壳聚糖抗肿瘤缓释药物的特征☆

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.08.026

摘要/Abstract

摘要：

背景：肿瘤严重危害人类的健康，应用有效的化学药物治疗具有重要的意义。
目的：分析壳聚糖载药缓释系统抗肿瘤的作用机制及治疗效果。
方法：分析壳聚糖抗肿瘤药物缓释材料释放药物机制以及抗肿瘤的作用机制，并分析壳聚糖及其衍生物负载多种抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等的特征及抗肿瘤作用效果。
结果与结论：壳聚糖抗肿瘤缓释药物材料具有良好的药物缓释性能以及抗肿瘤性能，能够负载各种常用的抗肿瘤药物，可以控制药物释放速率，延长药物作用时间，维持有效的药物浓度，降低药物的毒副作用，并且对肿瘤及组织器官具有靶向性作用，明显提高了化疗药物对肿瘤的治疗作用。

关键词: 生物材料, 生物材料学术探讨, 抗肿瘤, 缓释, 药物, 壳聚糖, 细胞, 纳米, 去甲斑蝥素, 阿霉素, 表阿霉素, 表柔比星, 5-氟尿嘧啶, 紫杉醇, 叶酸

Abstract:

BACKGROUND: Tumor is serious harmful to human health, and the application of effective chemical drug therapy has great significance.
OBJECTIVE: To analyze the mechanism and the therapeutic effect of drug-loaded chitosan sustained-release system on the treatment of tumor.
METHODS: The mechanism and the therapeutic effect of drug-loaded chitosan sustained-release system on the treatment of tumor was analyzed, as well as the characteristics and anti-tumor effect of chitosan and various chitosan-loaded anti-tumor drugs, such as doxorubicin, epirubicin, epirubicin, 5-fluorouracil and paclitaxel.
RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan anti-tumor-sustained release drug materials have good drug release properties and anti-tumor properties, it can load variety of commonly used antitumor drugs, control the drug release rate, extend the drug action time, maintain the effective drug concentration and decrease the toxicity and side effects of drugs, it also has targeting effect on tumor and tissues and organs, and it can increase the therapeutic effect of chemotherapeutic drugs on tumor significantly.

Key words: biomaterials, academic discussion of biomaterials, anti-tumor, sustained release, drugs, chitosan, cells, nanometer, norcantharidin, adriamycin, pharmorubicin, epirubicin, 5-fluorouracil, paclitaxel, folic acid

中图分类号:

R318

令亚琴. 壳聚糖抗肿瘤缓释药物的特征☆[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(8): 1489-1496.

Ling Ya-qin. Characteristics of chitosan antitumor sustained-release drugs[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(8): 1489-1496.

图/表（结果） 6

2.1 壳聚糖抗肿瘤缓释药物材料的抗肿瘤机制

2.1.1 壳聚糖抗肿瘤药物缓释材料释放药物机制壳聚糖纳米载药缓释材料的药物释放机制分为3种：①解吸释放。解吸释放就是通过吸附方式结合在纳米粒上的药物解吸附的过程，解吸释放过程与药物突释现象的产生相关。②通过纳米粒外壁的破裂释放。纳米粒外壁的破裂分为外壁降解和外壁崩解2种方式。纳米粒外壁的降解释放药物，即纳米粒表面的逐层降解导致药物释放的过程，其降解过程可分为生物降解、光降解、热降解以及氧化降解等形式。生物降解是通过形成纳米粒的聚合物主链断裂降解为小分子，或者聚合物通过水解反应、离子化反应等途径降解为水溶性化合物或高分子的过程。载体材料的降解过程可以调控药物的释放速率。外壁崩解是由于纳米粒自身稳定性差或者受到外界刺激而引起纳米粒的整体崩解，外壁崩解过程也可以引起药物突释现象。③扩散释放。即药物从纳米粒迁移至生物体的物理过程。扩散释放药物分为通过纳米粒外壳扩散渗透和通过纳米粒外壳的空洞扩散2种途径。

影响壳聚糖纳米载药缓释材料的药物释放因素：①纳米粒径。粒径越大，药物缓释效果越好。②壳聚糖的分子量。分子量高的壳聚糖纳米粒缓释效果较好。原因是高分子量的壳聚糖溶解度较低，与介质溶液接触的载药纳米微粒外围形成的凝胶层粘度较高，药物释放相对缓慢。③壳聚糖浓度以及壳聚糖与药物的质量比例。一般认为，壳聚糖浓度越高，壳聚糖与药物质量比例越大，药物载运率越小，药物从壳聚糖基质中扩散进入生物介质的速率越低。

2.1.2 壳聚糖抗肿瘤缓释药物材料的抗肿瘤作用机制 ①肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷，而壳聚糖是带正电荷的生物大分子，因此，壳聚糖所带的正电荷对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用，增加肿瘤部位的药物浓度以及作用时间，从而发挥抗肿瘤的作用。②壳聚糖还可以直接抑制肿瘤细胞的增殖，并通过活化免疫系统促进机体抗肿瘤作用，从而与抗肿瘤药物发挥协同作用。③肿瘤细胞对壳聚糖纳米粒具有选择性吞噬作用，增加药物对肿瘤细胞的抑制效果，降低药物的外周毒副作用。

2.2 壳聚糖抗肿瘤缓释药物材料的抗肿瘤性能

2.2.1 壳聚糖去甲斑蝥素复合物的抗肿瘤性能去甲斑蝥素是斑蝥属昆虫南方大斑蝥和黄黑小斑蝥的虫体所含斑蝥素的合成衍生物，是治疗肝癌的药物。王红昌^[8]、欧阳海燕^[9]、冯炜玮^[10]和王钦^[11]分别对壳聚糖去甲斑蝥素复合物的抗肿瘤性能进行了研究，发现壳聚糖去甲斑蝥素复合物药物缓释系统对肝癌细胞具有较强的杀伤作用，具体分析结果见表1。

2.2.2 壳聚糖载阿霉素和表阿霉素偶合物的抗肿瘤性能阿霉素和表阿霉素都是蒽环糖甙抗生素，具有广谱抗癌活性，对各种实体瘤均有良好的治疗作用，常用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌等，是临床常用的抗肿瘤药物之一^[25]。张静^[12]、陈红丽^[13]和谢永美^[14]分别对壳聚糖载阿霉素、表阿霉素药物缓释系统的抗肿瘤作用进行了研究分析，发现壳聚糖载阿霉素、表阿霉素药物缓释系统不仅具有良好的药物缓释作用，而且对肿瘤细胞具有靶向性抑制作用，是一种良好的抗肿瘤药物缓释系统，具体分析结果见表2。

2.2.3 壳聚糖载表柔比星偶合物的抗肿瘤性能表柔比星是阿霉素的同分异构体，是首选的抗肿瘤药物之一，对乳腺癌、恶性淋巴瘤等多种肿瘤均有明显的抑制作用。表柔比星通过抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成发挥抑制肿瘤细胞的作用，应用过程中会出现心脏毒性、骨髓抑制等不良反应，因此，常采用药物缓释材料负载表柔比星治疗肿瘤，既降低了药物的毒副作用，又使药物更好的发挥抗肿瘤作用。郭立文^[15]和杨静^[16]分别对表柔比星壳聚糖抗肿瘤药物缓释系统的特性及肿瘤抑制作用进行了研究分析，发现表柔比星壳聚糖药物缓释系统具有良好的药物缓释作用以及较强的肿瘤抑制作用，具体结果见表3。

2.2.4 壳聚糖载5-氟尿嘧啶偶合物的抗肿瘤性能 5-氟尿嘧啶是临床常用的抗肿瘤药物之一，通过抑制肿瘤细胞脱氧胸苷酸合成酶的活性，抑制DNA的合成，引起肿瘤细胞的生长停滞，从而发挥抗肿瘤的作用。5-氟尿嘧啶主要用于治疗直肠癌和结肠癌，应用过程中会产生胃肠道和骨髓的不良反应，还会对心脑血管系统产生影响，并且在体内的生物利用度较差^[26-28]，因此，常与药物缓释材料系统进行联合应用。王媛媛^[17]、张建莹^[18]和吴静等^[19]分别对壳聚糖载5-氟尿嘧啶偶合物的抗肿瘤性能进行了研究，发现壳聚糖载5-氟尿嘧啶偶合物不仅降低了药物的毒副作用，而且提高了对肿瘤细胞的抑制作用，具体结果见表4。

2.2.5 壳聚糖载紫杉醇偶合物的抗肿瘤性能紫杉醇是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的天然抗肿瘤药物，对很多肿瘤均有明显的治疗作用，应用过程中会出现严重过敏反应、中性粒细胞减少等毒副作用，因此常采用药物缓释系统负载紫杉醇，从而改善给药方式和作用效果^[29-31]。多西紫杉醇是由浆果紫杉针叶提取物经半合成所得的产物，对转移性乳腺癌和非小细胞肺癌具有有效的治疗作用，但是在应用过程中也会出现溶血反应等多种不良反应，因此应用时也常采用载体药物缓释系统，从而降低药物的毒副作用，提高肿瘤的治疗效果。刘占军等^[20]和庞廷媛等^[21]分别对壳聚糖药物缓释系统负载紫杉醇、多西紫杉醇的特性及抗肿瘤效果进行了研究分析，具体结果见表5。

2.2.6 叶酸偶联壳聚糖载药微粒的抗肿瘤性能叶酸是一种小分子量的维生素，化学性质简单，无免疫原性，与叶酸受体有高度亲和性，可通过叶酸受体介导的胞吞作用进入细胞内，正常细胞表面很少过表达叶酸受体，在肿瘤细胞表面则高表达叶酸受体，尤其是在体内叶酸缺乏时，因此，叶酸成为肿瘤治疗的靶向配体而被广泛应用^[32-37]。邢志华^[22]、柳时^[23]和龚金兰^[24]分别对叶酸壳聚糖载药缓释系统的抗肿瘤性能进行了研究分析，具体结果见表6。

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引言

肿瘤是威胁人类健康的疾病之一，近半个世纪以来，医学技术及药物研究快速发展，肿瘤的治疗有了一定的改善，但是肿瘤仍然是人类死亡的主要原因之一^[1]。据统计，目前世界人口为65亿，每年约新增癌症患者1 000万人，约600万人死于癌症，占死亡人数的12%，随着癌症发病率的不断上升，当世界人口达到80亿时，每年将有 2 000万新增癌症患者，将有1 200万人死于癌症，因此肿瘤的有效治疗对于人类的生存具有重要的意义。

化疗是目前癌症治疗的主要方法，即应用有效的抗肿瘤药物进行治疗。化疗可以治愈部分早期肿瘤、防止肿瘤的转移扩散、抑制肿瘤的生长繁殖，并且可以减轻肿瘤引起的临床症状从而减轻患者的痛苦。大部分化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤正常组织细胞，此外，应用传统化疗药物治疗肿瘤时，在肿瘤内部不能达到有效的药物浓度，使化疗药物的抗肿瘤作用不能完全发挥，从而限制了化疗药物的应用^[2]。抗肿瘤药物缓释系统对肿瘤的靶向性治疗成为肿瘤药物治疗研究的重点，它不仅能够控制药物的释放速率，维持有效的药物浓度，延长药物作用时间，还能够对肿瘤细胞或肿瘤组织产生靶向性作用，从而使化疗药物更好的发挥抗肿瘤作用，改善了肿瘤化疗药物治疗的效果^[3]。

壳聚糖是天然多糖甲壳素部分脱乙酰基的产物，是自然界惟一的碱性多糖，其分子链上有羟基和胺基2种活性反应基团以及各种丰富的功能基团，通过酯化、酰基华、羧基化、醚化、醛化以及水解等各种反应，引入亲水基团从而得到水溶性的壳聚糖衍生物，可在盐酸、醋酸等低pH水溶液以及酸性消化液中膨胀形成凝胶，从而阻止药物扩散和溶出，根据壳聚糖的以上特性制成壳聚糖载药缓释系统，对肝脏、脾脏、肺以及结肠等部位肿瘤发挥靶向缓释药物的作用^[4]。

壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性、可降解性以及组织黏附性，还具有抗菌活性、抗肿瘤活性、抗感染以及抗凝血等药理活性，已被广泛应用于抗肿瘤药物载体缓释材料系统^[5-6]，壳聚糖及其衍生物能够负载阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等多种抗肿瘤药物，明显改善肿瘤化疗药物治疗的效果。

文章分析壳聚糖抗肿瘤药物缓释材料的抗肿瘤作用机制，并分析了壳聚糖抗肿瘤药物缓释材料负载阿霉素、表阿霉素、表柔比星、紫杉醇等多种常用抗肿瘤药物后的抗肿瘤效果，为肿瘤的化学药物缓释治疗提供可参考的理论信息。

材料方法

讨论

壳聚糖是甲壳素脱乙酰基后的产物，其本身就具有抑制肿瘤的作用。血管内皮细胞存在一种与癌细胞相结合的细胞因子，癌细胞与该细胞因子结合后才能进入血管，与血液中的细胞因子相结合后随着血液的流动发生转移，到达其它部位的组织器官，与其它部位的细胞因子相结合，继而发生黏附、聚集，形成肿瘤转移病灶。壳聚糖能够与血管内皮表面细胞因子相结合，阻止癌细胞与血管内皮表面的细胞因子相结合，从而抑制癌细胞随着血液流动发生转移。

人体内有大量的淋巴细胞，能够分解体内正常的细胞和癌细胞，在pH值为7.4左右，淋巴细胞对癌细胞的杀伤作用最为活跃。但是癌细胞内及其周围环境中，因癌细胞中的磷酸果糖激酶等活性很高，会产生较多的酸性物质，使癌细胞内及其周围环境中的pH值偏向酸性，淋巴细胞在此酸性环境中的功能受限，免疫功能下降，杀伤癌细胞的作用受到抑制，壳聚糖与胆汁结合后使人体内的微环境偏向碱性，增加的淋巴细胞攻击杀伤癌细胞的作用。

巨噬细胞表面存在细菌多糖的受体，壳聚糖作为细菌多糖的类似物，能够刺激活化巨噬细胞，促进其对癌细胞的吞噬，增加抗原性能，并且同时增强巨噬细胞在免疫应答过程中的协同作用，从而实现对T细胞、NK细胞以及B细胞等各种细胞的调节作用，介导机体的细胞免疫应答和体液免疫应答，发挥抗癌作用。

壳聚糖药物缓释系统已被制备成颗粒剂、片剂、纳米粒、缓释膜、缓释胶囊以及缓释凝胶。壳聚糖抗肿瘤缓释颗粒剂，成产成本低，药物释放安全，在酸性介质中颗粒逐渐膨胀并漂浮，能够广泛应用于药物胃内漂浮型控制制剂的制备，并且可以用于防止药物对胃的刺激作用。

壳聚糖及其衍生物与淀粉或乳糖配合直接压片，均能够很快崩解，释放药物。壳聚糖易制备成药物缓释膜，具有较高的机械强度，对水、尿素等小分子物质有较好的渗透性，是一种较好的体外给药缓释系统。

药物传输系统中的纳米粒及相关技术主要用于促进药物溶解，改善药物吸收，提高药物靶向性以及有效性等作用。壳聚糖本身具有良好的生物相容性和生物黏附性，可以使药物在局部保持有效高浓度，增强药物对屏蔽的渗透作用。而壳聚糖作为缓释胶囊载体能够最大限度发挥药物的药效作用，使药物完全释放，载体则会被体内的溶菌酶分解并且完全被机体吸收。

壳聚糖缓释凝胶在水中溶胀、保持大量的水分但不溶解且保持壳聚糖三维结构，能够保护药物不被酶解或被胃酸等液体环境破坏，还可以改变结构延缓药物的释放。

壳聚糖具有多种生物活性，可以制备成多种类型的药物制剂，同时还能够负载多种不同类型的药物，具有良好的生物相容性，成为药物载体缓释系统中理想的药物载体材料。

壳聚糖作为抗肿瘤药物缓释载体材料引起人们的广泛关注和深入的研究，壳聚糖负载抗肿瘤药物缓释系统能够提高药物对肿瘤的靶向性，增加肿瘤的抑制效果，并且降低了药物的毒副作用。文章研究显示壳聚糖偶联去甲斑蝥素、阿霉素、表阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶以及紫杉醇等常见抗肿瘤药物后形成的抗肿瘤药物缓释系统具有良好的药物缓释性能，能够发挥靶向抗肿瘤的作用，同时明显提高了化疗药物的抗肿瘤效果，降低了药物的毒副作用，是一种较为理想的抗肿瘤缓释药物治疗方法。

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