间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1802

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (29): 4722-4727.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1802

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间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用

谢景春^1，2，姚观平³，余丽梅^1，2，4

遵义医科大学附属医院，¹贵州省细胞工程重点实验室，²贵州省生物治疗人才基地，³生殖中心，⁴遵义市干细胞与再生医学工程研究中心，贵州省遵义市 563003

修回日期:2019-05-14 出版日期:2019-10-18 发布日期:2019-10-18
通讯作者: 余丽梅，博士，教授，硕士生导师，遵义医科大学附属医院，贵州省细胞工程重点实验室，贵州省生物治疗人才基地，遵义市干细胞与再生医学工程研究中心，贵州省遵义市 563003
作者简介:谢景春，男，1991年生，江西省于都县人，汉族，2019年遵义医科大学毕业，硕士，主要从事干细胞治疗学研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81460136)，项目负责人：姚观平；贵州省科技重大专项[黔科合重大专项字(2011)6002]，项目负责人：余丽梅

Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis

Xie Jingchun^{1, 2}, Yao Guanping³, Yu Limei^{1, 2, 4}

¹Key Laboratory of Cell Engineering in Guizhou Province, ²Talent Base of Biological Treatment in Guizhou Province, ³Reproductive Center, ⁴Zunyi Stem Cell and Regenerative Medicine Engineering Research Center, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563003, Guizhou Province, China

Revised:2019-05-14 Online:2019-10-18 Published:2019-10-18
Contact: Yu Limei, MD, Professor, Master’s supervisor, 1Key Laboratory of Cell Engineering in Guizhou Province, 2Talent Base of Biological Treatment in Guizhou Province, 4Zunyi Stem Cell and Regenerative Medicine Engineering Research Center, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
About author:Xie Jingchun, Master, 1Key Laboratory of Cell Engineering in Guizhou Province, 2Talent Base of Biological Treatment in Guizhou Province, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563003, Guizhou Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81460136 (to YGP); Guizhou Province Science and Technology Major Project, No. Qian ke he zhong da zhuan xiang zi [2011] 6002 (to YLM)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
免疫耐受：是指在抗原刺激下，体内特异性应答的T细胞与B细胞不能被激活，机体不能产生正常的免疫应答现象。
间充质干细胞在类风湿性关节炎中免疫调节的意义：间充质干细胞本身具有成软骨、成骨、成脂肪等多向分化能力，并且间充质干细胞所分泌的各类细胞因子、富含miRNA的外泌体，在改善炎症及免疫微环境方面与强大的免疫调节作用密切相关，可以诱导类风湿性关节炎患者的免疫耐受形成。这些理论已在细胞、动物和部分临床试验中得到了证实，其可能极大地促进了干细胞治疗类风湿性关节炎或其他免疫损伤性疾病的脚步。

摘要
背景：间充质干细胞拥有强大的抗炎和免疫调节功能，有关其治疗类风湿性关节炎的实验研究已经深入开展，其可能成为临床治疗类风湿性关节炎的新方法，但具体的分子机制有待阐明。
目的：为更好地理解间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的分子机制，进一步补充间充质干细胞对炎症性关节炎保护作用方面的最新进展，探讨间充质干细胞移植治疗类风湿性关节炎效果的差异，期待这些成果能为开发精准化靶点治疗类风湿性关节炎的药物提供新思路。
方法：检索PubMed、Elsevier、CNKI和万方数据库，查阅2008至 2019年期间国内外有关类风湿性关节炎与间充质干细胞的文献。检索词分别为“类风湿性关节炎，间充质干细胞”和“mesenchymal stem cells，rheumatoid arthritis”。最后选择55篇文献纳入结果分析。
结果与结论：类风湿性关节炎发病机制涉及多种免疫细胞的增殖、分化及多种炎症因子的失衡。间充质干细胞具有免疫调节功能，且对类风湿性关节炎具有明显治疗效果，在抑制T细胞增殖、上调Treg细胞比例、抑制B细胞功能和减少B细胞数量、影响树突状细胞成熟、诱导M2型巨噬细胞产生、抑制M1型巨噬细胞活化方面有重要作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-8279-9869(谢景春)

关键词: 干细胞, 间充质干细胞, 类风湿性关节炎, 免疫调节, 炎症因子, 免疫细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Mesenchymal stem cells possess powerful anti-inflammatory and immunoregulatory functions. Intensive studies on mesenchymal stem cells for the treatment of rheumatoid arthritis have been conducted. Mesenchymal stem cells may become a new method for the treatment of clinical rheumatoid arthritis; however, the specific molecular mechanism remains to be elucidated.
OBJECTIVE: To explore the therapeutic efficacy of mesenchymal stem cell transplantation on rheumatoid arthritis in a bid to better understand its molecular mechanism and further clarify the recent advances in its protective role in inflammatory arthritis, providing new ideas for the development of targeted drugs for the treatment of rheumatoid arthritis.
METHODS: PubMed database, Elsevier, CNKI and WanFang databases were searched to review literatures on rheumatoid arthritis and mesenchymal stem cells published from 2008 to 2019. The search terms were “rheumatoid arthritis, mesenchymal stem cells” in English and Chinese. Finally, 55 articles were selected for inclusion in the results analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: The pathogenesis of rheumatoid arthritis involves the proliferation and differentiation of various immune cells and the imbalance of various inflammatory factors. Mesenchymal stem cells have immunoregulatory functions and exert considerable therapeutic effects on rheumatoid arthritis. These cells have important roles in inhibiting T cell proliferation, up-regulating Treg cell ratio, suppressing B cell function, reducing B cell number, affecting dendritic cell maturation, inducing M2 type macrophage production, and hindering M1 type macrophage activation.

Key words: stem cells, mesenchymal stem cells, rheumatoid arthritis, immunoregulation, inflammatory factors, immune cells, National Natural Science Foundation of China

中图分类号:

谢景春，姚观平，余丽梅. 间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(29): 4722-4727.

Xie Jingchun, Yao Guanping, Yu Limei. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(29): 4722-4727.

图/表（结果） 2

2.1 间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的效果 细胞共培养实验发现脂肪来源间充质干细胞能显著下调类风湿性关节炎患者外周血单个核细胞中的肿瘤坏死因子α、白细胞介素17A和白细胞介素21水平，并促进转化生长因子β1水平显著增加^[13]，且在间充质干细胞影响下Th17降低，CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺显著增加^[14]，说明脂肪间充质干细胞产生的分泌因子能下调Th17并增加类风湿性关节炎患者外周血单个核细胞中的Treg细胞数量。

动物实验发现骨髓和羊膜间充质干细胞也可以明显减少类风湿性关节炎动物血清和关节液中白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子水平，上调白细胞介素4、白细胞介素10等抗炎细胞因子水平，诱导Treg细胞的表达来阻止类风湿性关节炎的发展，上调局部组织转化生长因子β和骨保护素水平，下调基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶13等，减少滑膜炎性增生，减轻骨侵蚀、软骨破坏和骨赘形成^[2^，^15]；脐血间充质干细胞不仅可以抑制成熟树突状细胞的功能，也可通过调控Treg来下调Th1和Th17细胞，并通过转化生长因子β1抑制成纤维样滑膜细胞增生^[16]。

此外，在难治性类风湿性关节炎患者Ⅰb/Ⅱa期临床试验中也发现脂肪间充质干细胞静脉输注具有良好的耐受性，并观察到临床疗效的趋势在所研究的剂量范围和时间段没有剂量相关毒性的证据^[17]；同时伊朗9例接受骨髓间充质干细胞治疗的难治性类风湿性关节炎患者也在12个月的随访中发现白细胞介素17A的Th17百分比呈显著下降趋势，且1个月和12个月时基于血沉的类风湿关节炎患者疾病活动度评分(DAS28-ESR)显著下降，目测类比评分表现显著下降趋势^[18]；不仅如此，一项在甲氨喋呤治疗后仍有中度疾病活动的Ⅰa期临床试验表明，单次脐带间充质干细胞静脉输注对类风湿性关节炎患者是安全的，4周后平均类风湿关节炎患者疾病活动度评分(DAS28)降低^[19]；另一项1/2期试验也证实膝关节内移植骨髓间充质干细胞有助于改善类风湿性关节炎患者临床效应，但这种改善不能持续超过12个月，此外，间充质干细胞似乎有助于减少甲氨蝶呤和强的松龙的使用^[20]，见图1。

2.2 间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的作用机制

2.2.1 免疫调节 间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用突出表现在抑制T细胞增殖与功能，诱导Treg细胞产生, 抑制B细胞增殖、分化、免疫球蛋白的产生；同时间充质干细胞也可抑制树突状细胞成熟，促进巨噬细胞极化到抗炎表型和抑制NK细胞功能^[21]，进而减缓炎症和防止关节损伤。但间充质干细胞在类风湿性关节炎中对Treg细胞和炎症细胞因子网络的调控作用仍十分复杂，还可能涉及miRNA等表观遗传学机制^[22]。

(1)间充质干细胞调节T、B细胞：动物实验表明，骨髓、羊膜、脂肪来源间充质干细胞静脉或关节腔内移植，对弗氏佐剂诱发的类风湿性关节炎和胶原诱导的关节炎均具有减轻炎症损伤的良好疗效^[23]。然而有研究报道，静脉注射脂肪来源间充质干细胞后，在关节处未检测到注射的间充质干细胞，表明间充质干细胞预防关节损伤的作用主要是通过抑制机体免疫系统来实现^[24]。也有研究发现腹腔内注射骨髓间充质干细胞治疗胶原抗体诱导的关节炎小鼠，间充质干细胞可诱导基质细胞衍生因子1α的过表达促进间充质干细胞迁移到炎症损伤的足爪关节部位，也可通过直接诱导CD4⁺ T细胞分化成Treg细胞，而抑制免疫炎症反应^[25]。

Treg细胞在维持类风湿性关节炎机体的自身免疫耐受中发挥关键作用。有研究发现，Treg细胞产生的白细胞介素10通过抑制Th1细胞的活化而对胶原诱导的关节炎具有明显保护作用^[26]；最近发现脂肪间充质干细胞对类风湿性关节炎患者T细胞亚群的免疫调节作用还体现在能上调Th2和Treg细胞转录因子GATA结合蛋白3和叉头盒P3，并且下调Th1和Th17转录因子T-box 21和类视黄醇相关孤儿受体γt^[27]，这些结果表明，脂肪间充质干细胞可通过抑制促炎T细胞和诱导调节表型的Terg而产生免疫抑制环境。

此外，间充质干细胞与类风湿性关节炎患者外周血分离的T细胞、B细胞或Treg细胞共培养，发现间充质干细胞可明显改变T、B细胞和Treg细胞的比例及其所释放因子的产生，如Treg水平增加了2倍，CD3⁺T细胞介导的肿瘤坏死因子α分泌被抑制，白细胞介素10水平上调，由B细胞针对瓜氨酸化蛋白抗原产生的自身抗体也被明显抑制^[28]。不仅如此，研究还显示脐带间充质干细胞在体外和体内均能抑制脾脏中分离的Tfh细胞分化和数量，进而抑制B淋巴细胞增殖、分化^[29]，且研究也认为间充质干细胞对B细胞的抑制作用依赖于间充质干细胞和T细胞之间的相互作用^[30]。

(2)间充质干细胞调节DC、NK细胞：正常情况下体内未成熟的树突状细胞低表达MHCⅡ类分子，但在摄取抗原或炎性刺激下，未成熟树突状细胞开始分化成熟。研究发现间充质干细胞可通过释放肿瘤坏死因子刺激基因6来减少成熟树突状细胞上CD80和CD86刺激分子的表达，促使成熟树突状细胞趋向一种未成熟状态，从而抑制树突状细胞成熟和功能^[31]；其次，间充质干细胞也能够抑制白细胞介素2导致的NK细胞增殖发挥免疫抑制功能^[32]。此外，脐带间充质干细胞可通过抑制肿瘤坏死因子α介导的环氧合酶2和TSG-6的活化来诱导M2型巨噬细胞的产生，抑制M1型巨噬细胞的活化，并抑制NLRP3炎症小体介导的白细胞介素1β分泌，有效调节类风湿性关节炎患者循环中的巨噬细胞极化状态^[33]。

2.2.2 调节炎症因子分泌 炎症递质与关节损伤的严重程度和类风湿性关节炎进展息息相关，而间充质干细胞所分泌的大量抗炎因子、miRNA及外泌体等都可能直接参与了类风湿性关节炎相关的炎症因子调控^[22^，^34]，所以探索触发炎症因子级联效应的靶点，可更好地提高类风湿性关节炎的治疗效果。

最近有研究发现类风湿性关节炎患者骨髓间充质干细胞中的A20(肿瘤坏死因子α诱导蛋白3)含量减少，白细胞介素6分泌增加，Th17/Treg平衡被打破；同时也发现胶原诱导的关节炎小鼠间充质干细胞A20mRNA和蛋白水平下降，白细胞介素6表达升高，但经脐带间充质干细胞处理后，A20、白细胞介素6表达量得到明显改善^[35]。结果表明间充质干细胞中A20在促炎因子白细胞介素6生成过程中的调控作用可能是类风湿性关节炎治疗中的潜在靶点。不仅如此，早期研究就发现白细胞介素1β拮抗剂IL-1Ra敲除的BALB/c小鼠在13周龄时多可发展为关节炎^[36]，将骨髓间充质干细胞腹腔注射到白细胞介素1Ra敲除小鼠后，降低了白细胞介素1β等多种促炎因子水平以及Th17/Treg的比率^[37]。这些结果都表明，间充质干细胞抑制相关可能性炎症靶点是有效的。

不仅如此，间充质干细胞似乎通过激活转化生长因子β受体信号来降低胶原诱导的关节炎小鼠关节组织中NF-κB信号传导的活性，并降低miR-548e水平来减轻类风湿性关节炎小鼠的关节炎症与损伤症状，因为miR-548e可与IκB mRNA的3'-UTR结合，抑制NF-κB抑制剂IκB的蛋白质翻译，而与携带miR-548e的腺病毒共移植的间充质干细胞却消除了间充质干细胞对胶原诱导性关节炎的治疗作用^[22]。

前期研究发现中性粒细胞衍生的外泌体可传递到血清中，使诱导性关节炎小鼠在膝关节中表达抗炎特性，防止软骨退化，还可穿透无血管的软骨细胞外基质向软骨细胞递送生物活性分子而有利于软骨合成代谢^[38]。近期研究发现间充质干细胞释放的外泌体也可介导组织再生和免疫调节。如在胶原诱导性关节炎小鼠中发现间充质干细胞衍生的miR-150-5p外泌体能通过靶向基质金属蛋白酶14和血管内皮生长因子降低类风湿性关节炎中成纤维样滑膜细胞的迁移和侵袭，也能通过抑制滑膜细胞增生和血管生成来减少关节破坏，其作用可能与外泌体中所含的miRNA在细胞与细胞间直接转移作用有关^[39]。最新的研究又发现来自间充质干细胞的外泌体和微粒以剂量依赖性方式抑制T淋巴细胞增殖，并降低CD4⁺和CD8⁺ T细胞亚群的百分比，有效降低炎症反应；而且与间充质干细胞相似，外泌体也可增加Treg细胞比例，间充质干细胞、外泌体或微粒都可以降低浆母细胞分化，外泌体的有益作用与淋巴结中更少的浆母细胞和更多Breg样细胞相关^[40]。由此推测间充质干细胞介导的相关信号分子或阻断炎症因子级联放大效应的关键信号分子表达水平，都可能在类风湿性关节炎的炎症因子网络调控中发挥重要治疗作用。

2.2.3 抑制破骨细胞功能 在类风湿性关节炎病程中，关节腔内成纤维样滑膜细胞的异常活化、增殖及基质金属蛋白酶分泌引起的组织水肿增生进一步诱导了骨破坏；其次，破骨细胞的激活与活性增加又引起过度骨吸收。

由于关节内无营养血管存在，损伤关节组织的自身修复能力明显减弱，但间充质干细胞分泌的转化生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子和外泌体等可能直接或间接调节局部基质组分，进而促进损伤关节组织修复^[41]；而Zhang等^[26]为了跟踪脂肪间充质干细胞在稳态宿主中的生物分布，将荧光标记的间充质干细胞静脉注射到胶原诱导性关节炎小鼠中，24 h后可以在小鼠踝关节中检测到主要的荧光信号，说明了间充质干细胞可以归巢到炎症损伤部位发挥疗效；其次，间充质干细胞在抑制破骨细胞过度激活及其促炎因子的释放方面，也显著降低了骨吸收作用^[42]。有证据表明，间充质干细胞对破骨细胞生成的直接抑制作用可能是通过产生NF-κB受体活化因子配体诱导骨保护素而发挥作用的^[43]；也可通过CD200/CD200R依赖性地抑制破骨细胞前体的相互作用而实现^[44]。此外，向胶原诱导性关节炎小鼠注射脂肪来源间充质干细胞可预防局部和全身性骨丢失，其作用机制与减少骨髓中CD11b⁺cfms⁺破骨细胞前体细胞有关^[45]。近来发现类风湿性关节炎患者成纤维样滑膜细胞表达的促炎因子还包括白细胞介素34，它能促进单核细胞增殖和存活以及破骨细胞分化，其表达水平高低与炎症反应程度、白细胞数量和滑膜炎的严重程度密切相关，在肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β存在时，白细胞介素34水平明显上调；研究发现活化素受体样激酶1、活化素受体样激酶5下游的转化生长因子β1和骨形态发生蛋白2可分别通过剂量和时间依赖性方式降低成纤维样滑膜细胞或鼠源性间充质干细胞中白细胞介素34的表达来减轻类风湿性关节炎的关节损伤，间接促进损伤修复^[46]。

2.3 间充质干细胞治疗类风湿性关节炎效果的差异性 见表1。然而，一些研究却未能证明间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的效果，有些研究甚至还报告了更差的结果。首先这种相互矛盾的结果可能与间充质干细胞的来源、细胞存活率、治疗时间、注射细胞数、注射途径和治疗方案等有关。间充质干细胞经多代扩增、向终末功能细胞分化，会一定程度地增加MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达^[47]，进而在同种异体间充质干细胞移植时可能在体内引起体液或细胞免疫；且不同来源间充质干细胞具有的免疫调节特性也不完全一样，导致间充质干细胞所发挥的临床效力也有差异。与来自骨髓、骨膜和脂肪的间充质干细胞相比，人滑膜来源间充质干细胞在体外研究中显现出更强的软骨形成能力^[48]，而它们在体内骨形成能力方面不如骨膜来源间充质干细胞^[49]；与骨髓间充质干细胞相比，脂肪间充质干细胞对T细胞和单核细胞具有更强的免疫抑制能力^[50]；更有研究显示，与造血干细胞和甲氨蝶呤治疗相比，间充质干细胞在改善爪水肿、类风湿性关节炎评分、类风湿因子、抗氧化状态、NF-κB、基质金属蛋白酶3和软骨寡聚基质蛋白方面效果更佳^[51]。此外，移植后细胞存活率低归因于受伤部位的氧化和炎症应激。有研究发现间充质干细胞与具有抗氧化和抗炎活性橙皮苷联合使用可以降低类风湿性关节炎中的白细胞介素9水平，减轻氧化应激，增强干细胞的免疫调节作用^[52]。最近还有研究指出长时间多次重复静脉注射脐血间充质干细胞对改善胶原诱导性关节炎小鼠模型的类风湿性关节炎症状具有剂量依赖性作用^[53]。而在治疗方案上也证实低甲基化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的联合可以增强间充质干细胞对类风湿性关节炎患者Th17细胞的免疫抑制作用^[54]。

有些研究没有充分考虑到类风湿性关节炎所处的病理环境，已有文献报道脂肪间充质干细胞的存活和生物分布依赖于机体的免疫状态，而不受炎症程度轻重的影响^[24]。另外有研究观察到间充质干细胞的治疗效果差异可以用高血清干扰素γ水平来预测，因为在间充质干细胞移植治疗类风湿性关节炎改善患者血清干扰素γ(> 2 ng/L)水平短暂增加，并发现随后两三周出现白细胞介素10水平和Treg/Th17比率增加以及白细胞介素6水平降低^[55]，所以间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的差异好坏可能与当时类风湿性关节炎本身所处的免疫炎症状态时相关。

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引言

类风湿性关节炎是一种进行性的自身免疫疾病，其特征在于代表性临床病理变化的关节病变，并常累积全身多种组织器官。类风湿性关节炎的发病机制复杂，目前认为它受遗传、环境、感染及免疫等因素的影响，T细胞、B细胞、树突细胞、NK细胞和各种细胞因子及炎症递质的参与是类风湿性关节炎发展的重要免疫炎症机制，类风湿性关节炎患者中Th1/Th2比例失衡、Th17细胞活化、调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)数量减少和功能异常，以及细胞因子网络调控失衡均是较为明确的类风湿性关节炎发病机制^[1-2]。目前类风湿性关节炎治疗主要使用非类固醇类抗炎药、抗风湿病药物、免疫抑制剂、炎症因子抗体或拮抗剂、中药等生物制剂及糖皮质激素来抑制免疫炎症反应，缓解临床症状，延缓病情进展发挥疗效^[3]。然而，靶向治疗的广泛使用，仍未使多达50%的类风湿性关节炎患者产生应有的疗效，其治疗效果有限，并且长期安全性存在不确定性^[4-6]，可能带来长期不良反应，包括严重感染和恶性肿瘤^[7-8]，即使达到了临床缓解，软骨和骨损伤依然存在。

随着对干细胞认识的深化，体内外实验与部分临床研究均显示，多种间充质干细胞在诱导类风湿性关节炎患者的免疫耐受形成或产生免疫抑制作用、缓解临床症状、防治关节结构破坏、促进组织再生修复等方面都显示了良好的应用前景^[9]。间充质干细胞高表达CD73、CD90、CD44和CD105，不同程度地表达Oct4、Nanog、Sox2、STRO-1等干性标志蛋白，不表达造血干细胞及髓系细胞CD34、CD19、CD11b和HLA-DR等表型分子。目前的研究已经探索了来自骨髓、脐血、脂肪和羊膜来源间充质干细胞对心脏、肝脏、肾脏、脑、肺、骨髓、脊髓、卵巢、皮肤等组织和器官损伤的修复和治疗，并阐明了间充质干细胞能分泌富含多种细胞因子、miRNA的外泌体，改善微环境，通过调节Wnt、TGF、GDF-9和IGF-1等相关信号通路促进损伤修复等多种机制^[10-11]。在各种自身免疫性疾病和移植物抗宿主病治疗中，间充质干细胞良好的疗效与其强大的免疫调节作用密切相关^[12]。文章在介绍不同来源间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的作用和作用机制基础上，进一步讨论了间充质干细胞治疗类风湿性关节炎疗效的差异。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

间充质干细胞在类风湿性关节炎治疗中的免疫调节作用

Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis

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