血管外膜细胞生物学特性及对造血干/祖细胞的支持作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1796

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (29): 4728-4734.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1796

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血管外膜细胞生物学特性及对造血干/祖细胞的支持作用

杨小萍¹，郑波²

¹宁夏医科大学，宁夏回族自治区银川市 750004；²宁夏医科大学总医院血液内科，宁夏回族自治区银川市 750004

修回日期:2019-03-19 出版日期:2019-10-18 发布日期:2019-10-18
通讯作者: 郑波，主任医师，教授，硕士生导师，宁夏医科大学总医院血液内科，宁夏回族自治区银川市 750004
作者简介:杨小萍，1982年生，宁夏医科大学在读硕士，主要从事造血干细胞与造血微环境方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81560023)，项目负责人：郑波

Biological characteristics of perivascular cells and their supporting effects on hematopoietic stem/progenitor cells

Yang Xiaoping¹, Zheng Bo²

¹Graduate School of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China; ²Department of Hematology, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China

Revised:2019-03-19 Online:2019-10-18 Published:2019-10-18
Contact: Zheng Bo, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Department of Hematology, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China
About author:Yang Xiaoping, Master candidate, Graduate School of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, Ningxia Hui Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81560023 (to ZB)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
血管外膜细胞：是血管周围星状细胞，广泛分布于全身的毛细血管和微血管的管壁，是血管周围微环境的重要核心组成成分。它们可以为其他细胞的生长繁殖提供支持作用以及调节机体的免疫状态和免疫防御等。近年来越来越多的研究显示，血管外膜细胞是间充质干细胞的前体细胞，其表达间充质干细胞表面标记物，具有多向分化潜能，并可支持造血。
造血干细胞：造血干细胞被认为处于造血级联的顶端，具有长期自我更新能力及多向分化潜能，能分化为各种血细胞前体细胞，可以说它是一切血细胞的原始细胞，为机体源源不断提供各种成熟血细胞，同时也能维持自身数量与功能的稳定。

摘要
背景：血管外膜细胞广泛分布于全身的毛细血管和微血管的管壁，是血管周围微环境的重要核心组成成分。它们可以为其他细胞的生长繁殖提供支持作用以及调节机体的免疫状态和免疫防御等。近年来越来越多研究显示，血管外膜细胞是间充质干细胞的前体细胞，其通过细胞接触或旁分泌效应调节造血干细胞的行为并支持造血。
目的：就血管外膜细胞的分布、功能以及对造血干/祖细胞的支持作用作一综述。
方法：以“pericyte，perivascular cell，hematopoietic stem/progenitor cells”以及“血管外膜细胞，间充质干细胞，周细胞，造血干/祖细胞”为检索词，检索PubMed数据库、CNKI数据库及万方数据库2008至2018年间相关文献，并纳入64篇文献进行综述。
结果与结论：血管外膜细胞是间充质干细胞的前体细胞，具有与间充质干细胞相似的生物学特性，表达间充质干细胞的表面标记物，并具有向成骨、成脂及成软骨细胞等分化的潜能，且可调节造血干细胞行为并支持造血。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-6768-5273(郑波)

关键词: 血管外膜细胞, 造血干/祖细胞, 间充质干细胞, 周细胞, 内皮细胞, 造血, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Perivascular cells/pericytes are the important core component of the perivascular microenvironment that are widely distributed throughout the body’s capillary and microvessel wall. These cells can support the growth and reproduction of other cells, and regulate the body’s immune status and immune defenses. In recent years, increasing studies have shown that perivascular cells are the precursor cells of mesenchymal stem/stromal cells, which regulate the behavior of hematopoietic stem cells and support hematopoiesis through cell-to-cell contact or paracrine effects.
OBJECTIVE: To review the distribution and function of perivascular cell/pericytes and their supporting effect on hematopoietic stem/progenitor cells.
METHODS: The key words of “pericyte, perivascular cell, hematopoietic stem/progenitor cells, mesenchymal stem/stromal cells” in Chinese and English were used to retrieve PubMed and CNKI databases for related literature published from 2008 to 2018. Finally, 64 articles were selected to review.
RESULTS AND CONCLUSION: Perivascular cells are the precursor cells of mesenchymal stem cells, which have the similar biological characteristics of mesenchymal stem cells, and express the surface markers of mesenchymal stem cells. In addition, perivascular cells can differentiate into osteoblasts, adipocytes and chondrocytes, regulate hematopoietic stem cell behavior and support hematopoiesis.

Key words: perivascular cells, hematopoietic stem/progenitor cells, mesenchymal stem cells, pericytes, endothelial cells, hematopoiesis, National Natural Science Foundation of China

中图分类号:

杨小萍，郑波. 血管外膜细胞生物学特性及对造血干/祖细胞的支持作用[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(29): 4728-4734.

Yang Xiaoping, Zheng Bo. Biological characteristics of perivascular cells and their supporting effects on hematopoietic stem/progenitor cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(29): 4728-4734.

图/表（结果） 3

2.1 血管外膜细胞的分布 血管外膜细胞分布广泛，在所有脊椎动物的结缔组织、神经组织、肌肉、腺体、大脑等均有血管外膜细胞的存在^[9]，但不同组织中血管外膜细胞的胚胎起源存在差异^[2^，^10]。鸡鹌鹑嵌合体分析和遗传谱系追踪实验证明面部、大脑和胸腺中的血管外膜细胞来源于神经嵴^[10-13]。在大多数其他器官中，血管外膜细胞来源于中胚层^[14]。使用类似的遗传谱系追踪实验显示肠道、肺和肝脏中血管外膜细胞起源于间皮，即单层鳞状上皮^[10-11]。以上研究表明血管外膜细胞起源的异质性。

血管外膜细胞嵌入毛细血管壁与内皮细胞共有基底膜^[15]，见图2，并与内皮细胞共同构成了血管和组织间隙之间的屏障，如血脑屏障、视网膜血液屏障等。不同组织来源的血管外膜细胞具有调节内皮细胞功能的共同特性，但其分布密度随血管外膜细胞的解剖位点和功能差异而不同。中枢神经系统的血管外膜细胞与内皮细胞比例高于其他组织中的外周血管床^[15]，二者比例范围由1∶1(在视网膜和中枢神经系统中)到1∶100(骨骼肌中)，这种分布似乎与血管通透性屏障、内皮细胞转化和血压有关系^[16]。

在不同的器官组织中，血管外膜细胞与内皮细胞也有不同的接触关系，如紧密连接、缝隙连接、钉-槽复合体和黏附斑等^[3^，^16-17]，这些接触有助于细胞之间信号的传递^[18-19]。缝隙连接允许离子和小分子的交换；紧密连接点和黏附斑支持收缩力的传递，从而调节血管直径和血流^[3]；钉-槽复合体允许分子和离子在2种细胞的细胞质之间扩散^[20]。血管外膜细胞与内皮细胞之间通过上述连接对血管的形成、稳定以及渗透性方面起到了至关重要的作用。

2.2 血管外膜细胞标记物 目前有许多标记物已经被应用于血管外膜细胞的鉴定，然而迄今为止，没有一个标记物是血管外膜细胞特异性的，因为大部分血管外膜细胞标记物也存在于其他细胞类型中^[10]。目前常用于鉴定血管外膜细胞的典型特征性标记分子包括CD146黏附分子(M-CAM或MUC18)、神经胶质抗原2(neural glial antigen 2，NG2)、血小板源性生长因子β受体(platelet derived growth factor receptors，PDGFRβ)、α-平滑肌肌动蛋白、瘦素受体(leptinReceptor，LepR)、巢蛋白(nestin)^[1^，^4]，其他标志物如CD73、血小板源性生长因子α受体、结蛋白、G蛋白信号传导调节因子5(regulator of G protein signaling 5，RGS-5)和细胞表面神经节苷脂3G5也已被用于鉴定血管外膜细胞及其子集^[1]。但是，上述这些标记分子的特异性不高，如血小板源性生长因子β受体在成纤维细胞、平滑肌细胞及神经胶质细胞中表达^[14]；而神经胶质抗原2蛋白聚糖可在巨噬细胞、神经胶质细胞和各种肿瘤细胞上表达^[21]。而且，并非所有的血管外膜细胞都表达相同的标记，如神经胶质抗原2仅在动脉系统的血管外膜细胞中表达，而与毛细血管相关的血管外膜细胞缺乏α-平滑肌肌动蛋白^[22]。血管外膜细胞在不同物种、组织或发育阶段表达不同的标记。然而，所有血管外膜细胞均表达CD146。因此，需要联合标记才能正确表达血管外膜细胞特征。这种表型异质性表明，围绕不同血管类型的血管外膜细胞也可能发挥不同的功能^[23]。

2.3 血管外膜细胞的功能 血管外膜细胞广泛分布于全身组织的微血管壁中，是血管生成早期的主导细胞，可分泌碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子，从而促进内皮细胞的迁移、聚集、增殖和分化，促进血管的芽生、塑形和延长^[5^，^24]。

血管外膜细胞具有收缩性，通过调节毛细血管的管腔大小来控制血流量，防止血管过度扩张，保持血管完整性和渗透性^[21]，维持内环境的稳定和局部组织的代谢平衡^[25]。在中枢神经系统中，血管外膜细胞与内皮细胞、星形胶质细胞构成血脑屏障，限制血液中的神经毒性物质进入中枢神经系统，同时将中枢神经系统中的代谢产物和神经毒性物质排出，维持大脑微环境的稳态，保证神经系统功能的正常发挥^[26]。

血管外膜细胞也可通过调节淋巴细胞活化和吞噬活性来影响免疫功能，同时也是抗原递呈细胞，可诱导和调控T淋巴细胞^[24^，^27]。

血管外膜细胞具有间充质细胞及干细胞潜能，从不同组织中分离的血管外膜细胞经体外培养可分化为多种细胞类型^[3^，^5]，如成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、树突状细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞^[28]。在体内，血管外膜细胞也可参与各种组织和器官的修复和再生，并且可以进一步促进组织愈合。有研究者将血管外膜细胞注入急性心肌梗死大鼠心脏，血管外膜细胞的再生能力促进了心脏的修复^[29]，且血管外膜细胞通过调节心肌毛细血管的收缩性来控制心肌的有效血流灌注，参与心肌梗死后的重建过程^[6]。但是，血管外膜细胞也可引发过度的纤维化、脂肪增生和沉积，甚至最终形成肿瘤^[30]。

2.4 血管外膜细胞与间充质干细胞的关系 Friedenstein于1974年首先在骨髓中表述了间充质干细胞，这类细胞通常是指胚胎发育期在多种成体间叶组织中存留下来的未分化的原始细胞，其具有长期自我更新和多向分化的潜能，广泛分布于各种不同的组织中。间充质干细胞是在体外培养过程中获得的，其在体内的组织来源尚不明确^[31]，一直是人们研究的焦点。研究显示，不同组织来源的间充质干细胞主要位于其所在组织的血管壁周围^[32-33]，而血管外膜细胞分布于全身的毛细血管和微血管的管壁上，且血管外膜细胞亦具有多向分化潜能，部分学者推测，间充质干细胞和血管外膜细胞可能存在共同的起源^[34]。在一项通过流式细胞仪进行严格细胞纯化并结合培养和体内分化的实验方法中证明人CD146⁺血管外膜细胞代表了普遍存在的间充质干细胞的前体细胞^[35]。

在分离培养人体多个组织来源的间充质干细胞时发现，它们都表达血管外膜细胞表面标记物：神经胶质抗原2、CD146和血小板源性生长因子β受体，却均不表达任何已知的内皮细胞标记物CD144、vWF、CD31及造血细胞表面标记物CD34、CD45、CD14、CD19^[24^，^36]。Crisan等^[34]证实血管外膜细胞在培养前后依然保持间充质干细胞的表面标志物，如CD44、CD73、CD90和CD105，见表1。Corselli等^[37]发现血管外膜细胞中有一部分细胞虽然表达神经胶质抗原2、CD146和血小板源性生长因子β受体，但不表达α-平滑肌肌动蛋白，他们推测这些血管外膜细胞或许是更原始的前体细胞，可能是间充质干细胞的前体细胞。Feng等^[38]使用遗传谱系追踪技术，首次证实了在牙齿生长和损伤时血管外膜细胞能够分化为间充质干细胞-成牙本质细胞。这些研究提示在其他组织中血管外膜细胞也存在分化为间充质干细胞的可能性。

就发育潜能来讲，血管外膜细胞与间充质干细胞具有相似性，即在一定的诱导条件下可以分化成骨、软骨、脂肪细胞等中胚层谱系，在体内和器官培养实验中可以再生肌肉、骨、皮肤。一项研究显示，将牛视网膜血管外膜细胞植入裸鼠体内可分化成软骨细胞和脂肪细胞^[34]。血管外膜细胞也可促进成骨再生^[34^，^39]，在成骨培养基中培养的血管外膜细胞表达碱性磷酸酶并表现出矿物质沉积，且可造成血管、心脏瓣膜和骨骼肌的病理性钙化。血管外膜细胞在骨骼肌损伤的免疫缺陷小鼠模型中显示出再生能力。将流式细胞术纯化的人骨骼肌源性血管外膜细胞注射到被心脏毒素损伤的NOD/SCID小鼠后肢肌肉中，能再生肌纤维，这种再生能力比CD56⁺人骨骼肌成肌细胞更显著。来自脂肪组织、胰腺和胎盘的血管外膜细胞注射到mdx/SCID或心脏毒素处理的NOD/SCID小鼠肌肉中时，它们促进血管生成和人血影蛋白或肌营养不良蛋白阳性肌纤维的再生^[34^，^40-42]。将来自人体肌肉的血管外膜细胞移植到急性心肌梗死NOD/SCID小鼠心脏中，与未注射血管外膜细胞的对照组相比显著改善了心脏功能^[20^，^43]。然而，心脏源性的血管外膜细胞不能分化成骨骼肌纤维，但是它们可以分化成其他中胚层谱系-脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞，这表明不同器官血管外膜细胞之间存在异质性^[44]。

2.5 对造血干细胞的支持 机体的正常造血依赖造血干/祖细胞以及支持造血细胞生长发育的造血微环境-龛(Niche)，这一概念最早由Schofield提出^[45]，造血干细胞龛是造血组织中造血干/祖细胞定居和调节干细胞活动、静止、自我更新和分化并能产生大量造血祖细胞的特定场所^[46]。间充质干细胞作为机体的一种成体干细胞，最早在骨髓基质中发现，除可形成骨髓微环境外，还同基质细胞一样表达多种造血相关因子，促进造血干/祖细胞增殖、分化、成熟及进入血窦，并最终进入血液循环，在造血调控中发挥重要的作用。

在胚胎造血发生过程中，造血干/祖细胞从卵黄囊、主动脉-性腺-中肾区到胎盘、胚胎肝脏、脾脏，最后定位到骨髓，均在血管壁附近发生并发育，且这些组织中都会存在造血干细胞龛^[45]。有研究显示，在成年小鼠骨髓中，位于血管壁上的血管外膜细胞参与形成造血干/祖细胞龛，而支持造血的间充质干细胞本身部分来源于血管外膜细胞^[35]。研究显示血管外膜细胞是体内间充质干细胞的贮存池，因此越来越多的研究集中在血管外膜细胞在造血干/祖细胞调节中的作用。骨髓位于高度血管化的骨髓腔中，尤其富含由平滑肌细胞包绕且由薄壁神经支配的小动脉，以及分布均匀、管腔大且有孔的血窦，这些血窦允许骨髓和血流之间的细胞运输^[47]。目前研究者使用以下不同的标记，如CD146、CXCL12、Nestin和瘦素受体(leptin receptor，LepR)等将小动脉血管外膜细胞和血窦血管外膜细胞群体作为造血龛的一部分进行研究，见图3。

2.5.1 CD146⁺血管外膜细胞支持造血干细胞 在人骨髓中发现CD146在血窦附近的内皮下细胞表达，称为外膜网状细胞(adventitial reticular cells，ARCs)，CD146⁺可用于区分骨髓基质细胞与其他细胞。人CD146⁺细胞以及小鼠中表达血小板源性生长因子α受体、CD51、Nestin的血管外膜细胞被认为包含所有的骨髓基质干祖细胞^[48]。Paolo Bianco小组在2007年证明CD146⁺外膜网状细胞是造血干细胞龛的重要组成部分^[49]，CD146⁺细胞表达已知的间充质干细胞标记，例如CD105、CD73、碱性磷酸酶等，并且具有形成成纤维细胞-集落形成单位的能力。CD146⁺细胞表达其他血管外膜细胞标志物，如α-平滑肌肌动蛋白、神经胶质抗原2和血小板源性生长因子β受体，而不表达造血和内皮标志物CD45、CD34和CD31^[49]。此外，与未分选的骨髓来源间充质干细胞或脂肪组织来源CD146^-细胞相比，分选的脂肪组织CD146⁺血管外膜细胞在培养中均匀表达CD146和更高水平的Nestin、CXCL12、干细胞因子和Jagged-1^[23]，这些分子参与小鼠骨髓中的造血干细胞体外和体内维持^[50]。研究显示CD146⁺血管外膜细胞通过细胞间接触而不是通过可溶性因子的分泌维持造血细胞，因为Transwell培养实验表明当阻止CD146⁺细胞和CD34⁺造血干细胞之间的直接接触时，共培养1周后CD45⁺细胞的总数显著减少，2周后几乎检测不到造血细胞^[35]。此外，Notch信号传导是影响造血干/祖细胞生长和分化的关键途径之一^[51]。免疫细胞化学显示，所有培养的CD146⁺血管外膜细胞均表达高水平的Notch配体Jagged-1，Notch抑制导致CD45⁺细胞、CD34⁺Lin^-细胞和集落形成单位的总数显著减少^[35]。

Corselli等^[35]研究表明，不论是从脂肪还是从骨髓中分选出的CD146⁺血管外膜细胞，在不需要加造血因子情况下与造血干/祖细胞共培养2周，然后移植造血干/祖细胞到免疫缺陷小鼠体内，结果显示人脂肪组织来源CD146⁺血管外膜细胞在体外和体内对造血的扩增和支持都显著好于骨髓来源间充质干细胞和脂肪组织来源CD146^-血管外膜细胞。另外，CD146⁺血管外膜细胞体外培养支持人造血干/祖细胞的干性，而未分选的间充质干细胞或CD146^-细胞则诱导脐血CD34⁺细胞加速分化成CD14⁺髓系细胞和CD10⁺/CD19⁺淋巴细胞^[35]，并削弱造血干细胞的干性及移植能力。当骨髓CD146⁺细胞移植到小鼠皮下，可形成细胞结构与内源性骨髓相似的异位造血骨髓组织，而同样条件下移植入CD146^-细胞则形成骨^[23^，^52]，说明CD146⁺细胞在造血骨髓的形成中可能起重要作用。

2.5.2 表达CXCL12的血管外膜细胞对造血干细胞维持至关重要 CXCL12对干细胞的维持十分重要，包括干细胞在骨髓中的保留、静止及再生活性^[53]。高表达CXCL12的血管周围基质细胞毗邻血窦，又称为富含CXCL12的网状细胞，是Sugiyama等确定的第一个在骨髓中与造血干细胞共定位的血管外膜细胞群，能够调控造血干/祖细胞的自我更新，增殖以及迁移^[54-55]。CXCL12主要表达于血管周围基质细胞并调节造血干细胞及淋巴细胞祖细胞^[53]。从表达osterix的基质细胞中敲除CXCL12容易导致造血干细胞向血液循环中动员及淋巴细胞减少，但造血干细胞的功能正常^[16^，^53]。从成骨细胞中敲除CXCL12使某些早期淋巴祖细胞减少，并且不会动员这些细胞到血液循环中^[56]。当从内皮细胞中敲除CXCL12时则导致造血干细胞的长期再生活性减低^[53]。以上研究表明，表达CXCL12的基质细胞具有维持造血干细胞在骨髓中保留及支持淋巴细胞祖细胞的作用。

2.5.3 Nestin⁺血管外膜细胞支持造血干细胞并具有高度异质性 Mendez-Ferrer等^[57]在2010年首次确定了小鼠骨髓中血管周围的Nestin⁺细胞群。与小鼠类似，人胎儿和成人骨髓也含有相似的Nestin⁺细胞群。Nestin⁺细胞高表达维持造血干细胞的相关基因，如CXCL12、β3肾上腺素受体和血管生成素1；造血干细胞也可以自我更新并分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞^[57]。另外，造血干细胞表达β-肾上腺素能受体，并且在解剖学上与儿茶酚胺能神经纤维相关，这表明它们可以作为造血干细胞转运的调节因子^[16]。为了检测造血干细胞维持过程中Nestin⁺细胞的体内作用，Mendez-Ferrer等^[57]进一步将Nes-crem^ERT2小鼠与Cre诱导型白喉毒素受体(iDTR)小鼠系杂交，该模型能够在注入白喉毒素时选择性缺失Nes-cre^ERT2细胞，这些细胞的缺失导致骨髓造血干细胞数量的减少，主要是由于它们的归巢能力降低，这表明Nestin⁺细胞参与造血干细胞转运的调节。Kunisaki等^[58]在2013年进一步研究了Nestin表达与血管龛功能特性之间的关系，研究基于Nestin⁺血管外膜细胞中绿色荧光蛋白表达水平和细胞形态，三维成像和流式细胞术揭示了骨髓中2种不同类型的Nestin-GFP细胞，Nestin-GFP^bright细胞相对于Nestin-GFP^dim细胞较罕见，仅在胸骨和长骨骨髓小动脉中发现(称为Nestin^peri)；而数量丰富的Nestin-GFP^dim细胞呈网状且与血窦相关(称为Nestin^retic)，具有较高的增殖率，而且具有维持造血干细胞处于静止状态的能力。尽管2个Nestin⁺亚群均具有骨髓间充质祖细胞活性即形成成纤维细胞集落生成单位的能力，但大多数成纤维细胞集落生成单位由Nestin^peri细胞形成^[58]。另外，由于Nestin⁺细胞高表达干细胞因子，Kunisaki等^[58]使用三转基因(Lepr-cre/ loxptdTomato/Nes-GFP)小鼠，发现LepR⁺细胞与血窦相邻，与Nestin⁺细胞相似，Nestin^retic细胞与LepR⁺细胞大部分重叠(80%)，而在Nestin^peri和LepR⁺细胞之间未检测到重叠。综上所述，Nestin⁺血管外膜细胞不仅支持造血干细胞并且具有高度异质性。

2.5.4 表达LepR的血管外膜细胞分泌对造血干细胞维持至关重要的因子 LepR也称为CD295和OB-R，是Ⅰ型跨膜糖蛋白Ⅰ类细胞因子受体。研究证明Leptin/LepR信号与免疫稳态、造血、血管生成和血液系统恶性肿瘤及骨形成有关^[59-60]。LepR在小鼠骨髓血窦和人脂肪组织微血管周围的血管外膜细胞中表达^[61]。成体骨髓中成骨细胞和脂肪细胞主要来源于LepR⁺细胞^[62]，可以形成支持体内造血的小骨^[61]。在正常成年小鼠骨髓，表达高水平干细胞因子和CXCL12的细胞中，有90%为LepR⁺细胞^[63]。表达Lepr-Cre的血管外膜细胞通过分泌干细胞因子维持造血干细胞龛^[56]，从表达Lepr-cre的血管外膜细胞中条件性敲除干细胞因子导致骨髓中静止的造血干细胞数量减少，而从成骨细胞或造血细胞中条件性删除干细胞因子不会影响造血干细胞数量或功能^[56]。此外，LepR⁺细胞通过分泌血管生成素1调节造血龛的再生^[64]。研究显示从正常小鼠的LepR⁺细胞中敲除血管生成素1不影响造血功能、造血干细胞的维持或造血干细胞静止；但经照射后的小鼠，血管生成素1的缺失则加快造血恢复^[64]，表明LepR⁺细胞通过分泌血管生成素1负性调节照射后的造血恢复。综上所述，LepR⁺细胞对骨髓中造血干细胞龛的维持有重要作用。

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血管外膜细胞生物学特性及对造血干/祖细胞的支持作用

Biological characteristics of perivascular cells and their supporting effects on hematopoietic stem/progenitor cells

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