脂肪干细胞在炎性创面中的应用及前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1774

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (25): 4089-4093.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1774

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脂肪干细胞在炎性创面中的应用及前景

张立明，蔡洁云，潘福强，王静

广西医科大学第二附属医院，广西壮族自治区南宁市 530000

修回日期:2019-02-19 出版日期:2019-09-08 发布日期:2019-09-08
通讯作者: 张立明，硕士，主任医师，广西医科大学第二附属医院，广西壮族自治区南宁市 530000
作者简介:张立明，男，1967年生，广西壮族自治区平南县人，汉族，1992年广西医学院毕业，硕士，主任医师，主要从事创面修复和瘢痕的研究。
基金资助:
广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目“脂肪干细胞减轻烧伤创面炎症反应中的应用”(S201663)，项目负责人：张立明

Application and prospect of adipose-derived stem cells in wound inflammation

Zhang Liming, Cai Jieyun, Pan Fuqiang, Wang Jing

The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Revised:2019-02-19 Online:2019-09-08 Published:2019-09-08
Contact: Zhang Liming, Master, Chief physician, the Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Zhang Liming, Master, Chief physician, the Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Project for Development, Promotion and Application of Feasible Medical Health Technologies in Guangxi Province, No. S201663 (to ZLM)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
脂肪干细胞：是一种具有分化成不同细胞系潜能的干细胞，可以通过微创抽脂手术从皮下脂肪组织中分离获取，能在体外稳定的增殖，常用于软组织的重建或修复，在整形外科和组织工程中发挥重要作用。
创面炎症：创面修复过程中的炎症反应可以帮助清除受损或坏死组织和微生物，推动组织修复和再生，但过度或持续的炎症反应可能导致组织瘢痕增生或形成慢性创面。

摘要
背景：1998年人胚胎干细胞成功获得后，临床医师开始尝试应用干细胞治疗各种创伤，其中一个重要机制是其能够调节创面炎症。
目的：探讨脂肪干细胞在创面炎症中的应用及前景。
方法：由第一作者用计算机检索中国知网数据库和PubMed数据库1999至2018年10月的文献，检索词分别为“脂肪干细胞，创面，炎症”和“adipose-derived stem cells，wound，inflammation”，选择内容与脂肪干细胞、创面、炎症相关的文章，同一领域文献则选择近期发表或发表在权威杂志的文章。
结果与结论：创面修复是一个复杂有序的变化过程，创面炎症与创面修复的结果密切相关。随着再生医学的发展，干细胞的应用为创面修复带来了新的方法。脂肪干细胞因其自我增殖和多向分化能力强、易获取、储量丰富等特点在创面炎症中有着广阔的应用前景，仍是目前促进创面愈合的最热门研究课题之一。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-3937-8986(张立明)

关键词: 干细胞, 脂肪干细胞, 间充质干细胞, 创面, 炎症, 创面愈合, 创面修复, 综述

Abstract:

BACKGROUND: Since human embryonic stem cells were successfully obtained in 1998, clinicians have been trying to use stem cells in wound healing. Importantly, stem cells can regulate wound inflammation.
OBJECTIVE: To investigate the application and prospect of adipose-derived stem cells in wound inflammation.
METHODS: The first author searched CNKI and PubMed databases (from 1999 to October 2018) with the retrieval words of “adipose-derived stem cells, wound, inflammation” in Chinese and English, respectively. Literatures regarding adipose-derived stem cells, wound and inflammation were selected. The articles published lately or authoritatively in the same field were preferred.
RESULTS AND CONCLUSION: Wound healing is a complex and orderly process, and closely related to wound inflammation. With the development of regenerative medicine, the application of stem cells brings a new approach to wound healing. Adipose-derived stem cells have a promising prospect as characterized by the strong abilities of proliferation and multidirectional differentiation, easy to obtain, and abundant sources. To date, adipose-derived stem cells are still one of the most popular candidates for regulating wound inflammation and promoting wound healing.

Key words: stem cells, adipose-derived stem cells, mesenchymal stem cells, wounds, inflammation, wound healing, wound repair, review

中图分类号:

张立明，蔡洁云，潘福强，王静. 脂肪干细胞在炎性创面中的应用及前景[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(25): 4089-4093.

Zhang Liming, Cai Jieyun, Pan Fuqiang, Wang Jing. Application and prospect of adipose-derived stem cells in wound inflammation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(25): 4089-4093.

图/表（结果） 1

2.1 创面炎症的简介 创面修复大体可分为炎症反应阶段、细胞增殖阶段、组织重塑阶段等3个阶段^[1]，需要多种细胞协同参与，同时也需要细胞外基质成分和生长因子参与^[2]，见表1。

2.1.1 炎症反应阶段 炎症反应期是损伤愈合的第一个修复阶段，各种炎症细胞受化学趋化因子的作用，以不同的速度先后移行到创面，通过不同的作用机制影响创伤修复。局部炎症反应阶段有效顺利地进行与创面如期愈合有直接关联^[3]。受伤后即开始创面炎症反应阶段，通常持续3-5 d，以对抗异物侵袭、防止感染为目的，为组织再生与修复奠定基础。在这个阶段中，细胞因子向炎症细胞和局部细胞群发出趋化信号，中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞等先后移行至损伤部位，促进炎症反应，首先中性粒细胞清除细菌，产生促炎细胞因子，激活成纤维细胞和巨噬细胞^[4]，而单核细胞在刺激下分化成为巨噬细胞，进一步清除包括凋亡中性粒细胞在内的凋亡细胞及细胞碎片。一般来说，在创面修复的早期以促炎性M1表型巨噬细胞(产生大量的促炎细胞因子并清除微生物)为主，而在创面修复的后期以抗炎性M2表型巨噬细胞(抗炎症、调节炎症反应、清除细胞碎片、促血管生成、组织重塑和修复)更为普遍^[5-6]。

2.1.2 细胞增殖阶段 创面修复过程中一个重要的转折点是促炎单核细胞向M2表型巨噬细胞的转化，该表型具有下调炎症和形成纤维化的作用，M2表型巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞之间的相互作用是创面有效愈合的必要过程^[1]。当巨噬细胞向M2表型转变后，创面炎症反应开始消退，创面修复开始进入细胞增殖阶段，通常增殖阶段与炎症反应阶段有所重叠，血管生成、细胞迁移、再上皮化、肉芽组织形成、胶原形成和收缩是这一阶段的重要事件^[3]。成纤维细胞增殖并合成和分泌细胞外基质成分，巨噬细胞通过释放血管生成因子与细胞外基质成分以及其他细胞因子等共同作用增加新生毛细血管^[7]，促进再上皮化。

2.1.3 组织重塑阶段 在组织重塑阶段，包括炎症反应消退、成纤维细胞增殖、胶原蛋白重组、细胞外基质重塑、多余的胶原蛋白分解、过剩的新生毛细血管退化使组织中的血管密度正常化，在肌成纤维细胞介导下创面收缩闭合^[3]。适度的炎症反应有利于创面修复，一旦上述3个阶段中任何一个阶段出现失调，则可能导致修复失衡，创面愈合障碍。

2.1.4 创面炎症对创面修复的影响 已有大量的研究表明，创面炎症在创面修复过程中起着至关重要的作用，炎症推动了组织再生和修复的多个方面，但创面炎症可能导致创面的延迟愈合和瘢痕增生，慢性或难愈创面通常以持续性的局部炎症反应作为其特征^[1]，而增生性瘢痕也通常与慢性创面炎症有关^[8]。人们发现，减弱或抑制创面炎症反应，是促进创面修复和创面及时愈合的必不可少的先决条件。

2.2 脂肪干细胞在创面修复领域的研究现状 脂肪干细胞可以增强血管生成、上皮化，并在愈合过程中影响巨噬细胞和内皮祖细胞的迁移或增殖，被广泛研究用于创面修复^[4]。与其他干细胞一样，脂肪干细胞被证实具有分化成不同细胞系的能力，包括脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞或上皮细胞^[3，9-10]，在应用上具有其独特优势，相比应用最早、研究更为深入的骨髓干细胞，脂肪干细胞来源不仅较为丰富，它的提取和分离也相对更为容易^[1，11]，使用上也避免了伦理争议。近期研究还发现，脂肪干细胞在减轻创面炎症、增加创面肉芽组织生长和胶原沉积的作用比骨髓干细胞更强^[1]。体外和体内动物模型实验研究均显示出脂肪干细胞在创面修复中的积极作用^[12-13]。

2.3 脂肪干细胞调节创面炎症作用 内源性间充质干细胞是创面修复过程中的重要参与者，它们在初始炎症阶段迁移至创面部位，通过免疫调节发挥作用，随后在创面愈合阶段通过各种机制促进创面愈合，包括促再上皮化、促肉芽组织形成和促血管新生等^[14]。脂肪干细胞在创面修复过程中受到调控被募集至创面组织中^[15]，通过促进成纤维细胞的增殖、促进创面血管新生等方式在真皮组织的重建中发挥作用。

2.3.1 脂肪干细胞的旁分泌作用 脂肪干细胞表现出的调节炎症能力在很大程度上是依靠其旁分泌的作用。

一方面，脂肪干细胞可以分泌多种生长因子^[3，16]，包括转化生长因子β^[1]、血管内皮生长因子^[1-2]、成纤维细胞生长因子^[2]、角化细胞生长因子^[1]、肝细胞生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子等，这些生长因子可通过调控细胞的生长、分化来减轻炎症反应、促进血管新生、影响胶原合成，进而对创面炎症进行调节，为创面修复提供条件^{[9-10，12，17]}。Kuo等^[18]使用脂肪干细胞处理创面后，创面边缘中表皮生长因子、血管内皮生长因子、rPH、Ki67的表达显著升高，炎症细胞(CD45)浸润减少，表明脂肪干细胞通过增加表皮生长因子及血管内皮生长因子等的表达，诱导创面周围上皮化，促进新生血管形成，并能抑制创面早期炎症反应。

另一方面，脂肪干细胞可释放细胞外囊泡，其中的外泌体通过传递蛋白、脂质、mRNA和miRNA等，参与创面组织的修复和再生^[19]。Li等^[20]进行了相关体外、体内实验，发现过表达Nrf2的脂肪干细胞来源外泌体能够下调创面NOX1、NOX4和白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平，即能够抑制活性氧和炎性细胞因子的表达，减轻炎症反应，从而促进血管化来帮助创面进行修复。

2.3.2 脂肪干细胞对巨噬细胞的免疫调节作用 除了可能通过调控生长因子、细胞因子减轻创面炎症，脂肪干细胞还可能通过影响巨噬细胞对创面炎症进行调节。脂肪干细胞可以引发巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的释放，这些因素极大地增强了巨噬细胞的功能，而巨噬细胞是调节炎症发生、传播和消退的关键细胞^[1]。研究发现，经典激活巨噬细胞(M1)与促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等)相关^[21]，其产生的促炎细胞因子可以对组织造成广泛的损害，而交替激活巨噬细胞(M2)分泌白细胞介素10^[21]，已被证实可下调炎症反应。脂肪干细胞能够诱导巨噬细胞从与创面炎症相关的M1表型转变为与创面愈合相关的M2表型^[22]，此外，研究发现如果在单核细胞分化为M1巨噬细胞之前应用脂肪干细胞进行治疗，脂肪干细胞可能通过将未分化(M0)巨噬细胞向M2表型推进以进一步调节炎症环境，即使治疗延迟到单核细胞分化成M1巨噬细胞之后，脂肪干细胞仍可能抑制M1巨噬细胞的负面作用^[23]。

2.4 增强脂肪干细胞调节创面炎症作用的方法 脂肪干细胞能够调节创面炎症，促进创面修复，然而因移植干细胞存活率低，限制了脂肪干细胞的治疗效果。目前基于脂肪干细胞治疗创面炎症的方式，学者们做了许多研究，以寻找更高效的利用脂肪干细胞治疗的方法。例如脂肪干细胞支架培养、与其他细胞生物制品联合应用^[24]、缺氧诱导、基因转染等^[25]。

2.4.1 支架培养脂肪干细胞联合生物支架的应用(包括纤维、凝胶、生物敷料等)^[4，26-30]，为脂肪干细胞提供更适宜其存活的微环境。Su等^[28]研究发现，与传统微板相比，纤维支架能增强脂肪干细胞的旁分泌功能；Dong等^[31]将人脂肪干细胞与聚乙二醇明胶水凝胶体外共培养，聚乙二醇明胶水凝胶在体外能够增强脂肪干细胞活性和增殖能力；将二者应用于创面时，聚乙二醇明胶水凝胶可以有效保护脂肪干细胞免受慢性创伤环境的伤害，减少炎症细胞浸润，促进新生血管生成，最终加速创面愈合。Sun等^[27]证明脂肪干细胞与茅膏菜水凝胶联合使用在加速创面早期修复方面更有优势，能够协同促进创面修复和再生。

2.4.2 联合细胞生物制品或其他 朱琳等^[32]将脂肪干细胞与人血管基质片段联合用于治疗裸鼠皮肤创面，联合组较单纯治疗组及对照组显示出了更短的愈合时间和更小的炎症反应，两者联用时血管基质片段可矫正局部微环境不足，促进脂肪干细胞在创面局部的存活与增殖，同时也促进脂肪干细胞的旁分泌作用。王超等^[33]实验表明适当浓度的复合浓缩生长因子可以促进脂肪干细胞在体外增殖，二者联合构建的组织工程皮肤替代物有利于大鼠背部创面修复及减轻炎症反应。张琳等^[34]研究中将脂肪干细胞和富血小板血浆制成复合物对裸鼠放射性皮肤创面进行治疗，复合物治疗组创面中的炎性细胞数较单独治疗组和对照组明显减少，原因可能为富血小板血浆改善了局部微环境，促进了脂肪干细胞在创面的存活和增殖，进一步发挥自身促旁分泌作用。廖怀伟等^[35]研究结果显示富血小板血浆凝胶可促进脂肪干细胞修复创面。其他如维生素C被证实可促进高糖环境下人脂肪干细胞的增殖，且其机制为激活细胞增殖相关信号通路ERK/MAPK^[36]。

2.4.3 缺氧条件 缺氧预处理可以增加脂肪干细胞的存活率和旁分泌功能，从而提高其促进组织修复的潜力。Lee等^[12]实验显示低氧环境下培养的脂肪干细胞比正常氧环境中培养的脂肪干细胞具有更强的存活和增殖能力，并可使人真皮成纤维细胞迁移量增加约1.5倍，亦能加快大鼠创面愈合的速度。Xia等^[37]研究亦能证实这一点，他们发现低氧处理后的脂肪干细胞培养基培养胃黏膜上皮细胞具有更高的存活率和更强的迁移能力，在缺氧条件下脂肪干细胞分泌的血管内皮生长因子比正常氧条件下增加3.62倍^[37]。

2.5 脂肪干细胞治疗炎症创面的给药途径 文献中关于脂肪干细胞治疗创面炎症的给药途径总体上分为局部给药和全身给药。

局部给药常有表面给药^[38]、皮下注射等，以皮内注射最为多见，而全身给药以静脉注射为主。Foubert等^[39]报道了局部应用(注射、局部喷雾剂、加载胶原基质)和静脉注射脂肪干细胞可促进创面血管生成和上皮化^[40]。Aboulhoda等^[1]实验对比了静脉注射脂肪干细胞和皮内注射脂肪干细胞治疗对创面修复的影响，静脉注射组在大鼠创面建模完成后立即通过大鼠尾静脉进行一次静脉注射，而皮内注射组在创面边缘选取4个点进行皮下注射，对照组则不进行处理，治疗后观察大鼠创面愈合大体情况，结果显示：与静脉注射比较，皮内治疗的创面显著缩小，14 d时干细胞治疗组创面均完全愈合，而未处理的对照组仍未完全愈合。实验还发现改变脂肪干细胞给药途径并没有导致脂肪干细胞治疗组之间Ki67表达的统计学差异，脂肪干细胞在局部注射时诱导细胞增殖的效果与全身给药时基本相同。另外，皮内注射组和静脉注射组创面中的促炎细胞因子肿瘤坏死因子α表达均下降，而皮内注射组表达更低，反映出脂肪干细胞在下调创面促炎细胞因子水平方面的显著作用。实验还发现，皮内注射组和静脉注射组创面中的CD163⁺(M2表型巨噬细胞标记物)巨噬细胞表达均较对照组有升高，静脉注射组的CD146⁺巨噬细胞表达明显升高，这一发现说明了静脉注射脂肪干细胞有特异性迁移至炎症组织的能力，进一步证实了创面修复中脂肪干细胞与巨噬细胞间的串扰现象，也为脂肪干细胞在创面修复中的抗氧化和抗炎潜能提供了证据。

2.6 脂肪干细胞在创面中的临床前研究与临床应用 越来越多的临床前和临床数据表明脂肪干细胞能够调节创面修复过程中的许多病理生理过程。Foubert等^[39]设计了一个涉及全身体表面积20%的大型复杂烧伤猪模型，实验中采用标准的临床方法进行皮肤移植、伤口敷料应用和液体复苏以进行临床前研究，脂肪干细胞通过耳静脉注射给药，平均细胞剂量为0.5×10⁶/kg，每一只动物(40-60)×10⁶个脂肪干细胞，输液过程中使用47 mm过滤器，研究数据表明该方法安全可行，促进了供体部位的上皮化和改善了皮肤屏障功能。Sung等^[41]尝试将脂肪干细胞用于治疗患者因鼻部注射后导致的皮肤坏死，脂肪干细胞来自患者腹部脂肪组织，通过离心、酶消化等提取得到3 mL脂肪干细胞，2 mL注射至皮下，1 mL局部湿敷，治疗后得到了良好的成效，创面顺利愈合，并且瘢痕不明显。

许多基础实验已经证实了脂肪干细胞对治疗创面炎症有良好的效果，但若要将其应用于临床，目前仍有许多未知和难题待明确与解决，例如脂肪干细胞临床应用的安全性问题，脂肪干细胞的获取与储存问题，脂肪干细胞治疗的给药方式、给药时间和给药剂量也待更进一步的探索与研究。

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