可降解镁合金颅骨固定系统在动物实验中的安全性及有效性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0987

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (30): 4876-4881.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0987

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可降解镁合金颅骨固定系统在动物实验中的安全性及有效性

刘天甲¹，顾硕²，周璐³，钟家斐¹，袁广银⁴

¹上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心神经外科，上海市 200127；²海南省妇幼保健院小儿神经外科，海南省海口市 570206；³上海交通大学医学院附属第九人民医院超声科，上海市 200001；⁴上海交通大学材料科学与工程学院，上海市 200240

收稿日期:2018-05-20 出版日期:2018-10-28 发布日期:2018-10-28
通讯作者: 顾硕，主任医师，海南省妇幼保健院小儿神经外科，海南省海口市 570206
作者简介:刘天甲，男，1994年生，山东省曹县人，汉族，上海交通大学医学院在读硕士，医师，主要从事小儿神经外科学研究。
基金资助:
上海交大医工交叉基金(YG2013MS70)

Safety and effectiveness of a biodegradable magnesium alloy fixation system in animals

Liu Tian-jia¹, Gu Shuo², Zhou Lu³, Zhong Jia-fei¹, Yuan Guang-yin⁴

¹Department of Neurosurgery, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China; ²Department of Neurosurgery, the Maternal and Child Health Hospital of Hainan Province, Haikou 570206, Hainan Province, China; ³Department of Ultrasound, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200001, China; ⁴School of Materials Science and Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China

Received:2018-05-20 Online:2018-10-28 Published:2018-10-28
Contact: Gu Shuo, Chief physician, Department of Neurosurgery, the Maternal and Child Health Hospital of Hainan Province, Haikou 570206, Hainan Province, China
About author:Liu Tian-jia, Master candidate, Physician, Department of Neurosurgery, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China
Supported by:
the Medical Cross Fund of Shanghai Jiao Tong University, No. YG2013MS70

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

新型可吸收镁合金：研究所用材料为交通大学材料学院提供的Mg-Nd-Zn-Zr专利镁合金，与其余医用金属材料相比的优势：生物安全性高，其组成成分为人体所需各种元素，并在体内缓慢降解，生物毒性符合临床要求；最大优势为可在体内缓慢降解，避免二次手术取出；其弹性模量、密度和颅骨更加接近，可有效缓解应力屏蔽效应；原材料来源较丰富，成本较低。

颅骨固定系统：常用于神经外科手术的颅骨骨瓣的固定，其主要包括皮质骨螺钉和接骨板，其必须具备良好的力学性能和生物安全性能以植入人体。

背景：国内外研究已证实新型镁合金的生物安全性，但尚未有关于镁合金颅骨固定系统相关研究的报道。

目的：探讨新型生物可降解镁合金颅骨固定系统植入健康新西兰大白兔后的安全性和有效性。

方法：将30只新西兰大白兔随机分2组，每组15只，空白对照组不进行任何处理，实验组建立新型生物可降解镁合金颅骨固定系统植入模型。术后14，30，90，180 d，检测两组血常规、凝血功能、肝肾功能、血清镁等指标；术后180 d，通过B超、CT及直视下观察实验组固定系统吸收情况及周围产气情况，采集实验组颅骨固定系统周围及空白对照组相同部位肌肉、颅骨、硬脑膜、脑等组织标本，进行组织切片观察。

结果与结论：①实验组术后不同时间点的白细胞、血小板、血红蛋白、血尿素氮、谷丙转氨酶、血清镁浓度与空白对照组比较无差异，两组各指标均维持在较稳定的状态；②颅部B超提示新型生物可降解镁合金固定系统周围无明显气体，可看出固定系统在逐步吸收，术后180 d CT三维重建显示该系统已吸收近50%，人造颅缝愈合顺利；③组织学观察显示，新型生物可降解镁合金固定系统未引起局部肌肉、颅骨、硬脑膜、脑组织的炎症与异物反应；④结果表明，新型生物可降解镁合金固定系统具有良好的组织相容性，植入新西兰兔体内安全有效。

ORCID: 0000-0002-4085-9499(刘天甲)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 镁合金, 可降解, 生物安全性, 动物实验, 固定系统, 生物材料

Abstract:

BACKGROUND: Biosecurity of new biodegradable magnesium alloys has been confirmed, but there is no report

on the use of magnesium alloy fixation system fixation systems.

OBJECTIVE: To make a preliminary research on the safety and effectiveness of the new biodegradable magnesium alloy fixation system in healthy New Zealand white rabbits in vivo.

METHODS: Thirty healthy New Zealand rabbits were randomized into experimental group in which the biodegradable magnesium alloy fixation system implantation model was established in each animal and control group in which no intervention was performed. Blood routine, hepatic and renal functions, coagulation functions and serum magnesium level were detected at 14, 30, 90, and 180 days after operation. B-ultrasound, CT scanning and operative field exposure were carried out to observe the absorption of fixation system and the impact of gas production at 180 days after operation. Muscle tissues, cranial bones, duramater and brain tissues around the fixation system and the corresponding parts in control group were taken at the same time for pathological observation.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) There was no statistical difference between the two groups regarding the number of white blood cells and platelets, and levels of hemoglobin, blood urea nitrogen, alanine aminotransferase and serum magnesium at different time points after operation and all indicators maintained in a relatively stable state. (2) The results of cranial B-ultrasound showed the fixation system degraded gradually and no significant gas accumulated around it. CT scanning and operative field exposure revealed nearly 50% of the fixation system degraded at 180 days after operation, and the man-made cranial suture healed naturally. (3) Histological observation showed the JDBM fixation system did not cause the significant pathological changes and inflammatory reactions of surrounding tissues. These findings suggest that the histocompatibility of JDBM is ideal and the fixation system is safe and effective after implantation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Alloys, Skull, Histocompatibility, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

刘天甲，顾硕，周璐，钟家斐，袁广银. 可降解镁合金颅骨固定系统在动物实验中的安全性及有效性[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(30): 4876-4881.

Liu Tian-jia, Gu Shuo, Zhou Lu, Zhong Jia-fei, Yuan Guang-yin. Safety and effectiveness of a biodegradable magnesium alloy fixation system in animals[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(30): 4876-4881.

图/表（结果） 7

2.1 实验动物数量分析实验组出现1只兔因麻醉过量死亡，余未出现颅内感染、皮下积液、伤口不愈合等情况，存活至实验结束，予以补充1只兔数据；空白对照组兔全部存活。

2.2 血清学检测及结果分析血常规、凝血功能、肝肾功能及血清镁检测结果显示术后14，30，90，180 d，两组各项指标基本保持较为稳定的状态，见表1-3，两组各时间段数据比较无差异(P > 0.05)，提示生物可降解镁合金颅骨固定系统植入新西兰兔期间对其血常规、凝血功能、肝肾功能未造成明显影响；而实验组术后约90 d内血清镁离子稍高于空白对照组，且在术后30 d左右达峰值，考虑和镁合金的缓慢吸收有关，但两组仍无统计学差异。

2.3 固定系统周围组织学观察结果术后180 d，实验组将颅骨表面的固定系统及周围肌肉、骨膜、颅骨、硬膜及脑组织取出，直视下未见明显气体形成(图3)；空白对照组取相同部位，均用体积分数10%甲醛固定，石蜡包埋，制成厚度4 μm的组织切片，苏木精-伊红染色后光镜检查，与空白对照组相比，实验组各组织无明显病理性改变，未见明显的炎性细胞浸润及异物反应(图4)。

2.4 影像学检查结果颅部B超提示术后30，90，180 d，生物可降解镁合金颅骨固定系统周围无明显气体，同时可粗略看出固定系统在逐步吸收(图5)，CT-3D重建提示术后180 d该系统已吸收近50%，人造颅缝愈合顺利(图6)，表明材料的可吸收性控制较好，符合预期结果。

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引言

神经外科手术中常用颅骨固定系统进行颅骨骨瓣固定，其主要包括皮质骨螺钉和接骨板，是一种用于开颅(或颅骨骨折)手术后骨瓣固定的医疗器械，其植入人体内后将与内环境直接接触，因此必须具备良好的力学性能和生物安全性能。目前临床上颅骨固定系统材质已有钛合金、不锈钢、高分子材料等^[1]，但钛合金及不锈钢等材料因弹性模量高、不吸收、需二次手术等缺点不推荐使用，特别是对于处于生长阶段的需行开颅手术的患儿来说，可吸收材料对于颅骨修复、生长有着重要意义。但可吸收高分子材料目前完全依赖进口，价格非常昂贵，极大增加了患者家庭和社会医疗负担，并且抗压强度较低，有再次外伤后断裂的风险。因此，研发一种新型可吸收颅骨固定系统成为当务之急。早在20世纪上半叶就已有多位医学家做出了将镁合金应用于临床的尝试，但受制于当时冶炼、纯化、表面改性等技术的水平，效果并不理想，经过多年发展，镁合金研究在医学领域已取得较多进展：在心血管领域，镁合金支架已被应用于临床且不局限于冠状动脉^[1-4]；在骨科领域已有效果理想的镁合金螺钉应用于临床的报道^[5]；在普外科领域，药物镁合金可降解支架已成为食管支架研究的热点和前沿^[6]，并且已有学者进行了镁合金胆道支架的探索^[7]。此次研究所应用的可降解镁合金是由上海交大材料学院研制的，具有完全自主知识产权的新型医用可降解材料-新型可降解镁合金，其细胞毒性处于0至1级，满足临床植入材料对细胞毒性的要求，抗压强度为260-310 MPa，满足对骨(130-290 MPa)的固定需求，其降解所产生的局部高镁浓度，可能促进骨-材料界面的结合，不仅有利于骨固定，也可以促进骨愈合。该研究拟建立新西兰兔生物可降解镁合金颅骨固定系统植入模型，初步探索生物可降解镁合金颅骨固定系统在动物体内的生物安全性、有效性，为其在人体的临床应用提供初步安全性依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2017年1至9月在成上海交通大学医学院实验动物部完成。

1.3 材料

实验动物：清洁级健康新西兰大白兔30只，体质量2.0-2.5 kg，雌雄不拘，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，使用许可：SYXK(沪)2012-0002，生产许可：SCXK(沪)2012-0002，自由饮水，单笼饲养，通风良好，标准颗粒饲料喂养。该方案经上海交通大学医学院动物实验伦理委员会批准(批准号：A-2016-039)，实验动物均在戊巴比妥钠麻醉下进行所有手术，并尽一切努力最大限度地减少其疼痛、痛苦和死亡。

植入材料：可吸收镁合金由上海交通大学材料学院提供，并由材料学院加工为颅骨固定系统(图1)，规格：连接片：长11 mm，厚0.8 mm；螺钉：长4 mm，最宽直径1.2 mm。

1.4 实验方法将30只兔随机分为2组，空白对照组15只，不做任何处理；实验组15只，开颅手术后采用生物可降解镁合金颅骨固定系统固定颅骨骨瓣：术前禁食48 h，以3%戊巴比妥钠按1 mL/kg经耳缘静脉麻醉后，开放气道，头部固定，术野剪毛备皮，消毒铺巾，打开头皮，彻底止血，用开颅手术器械在颞顶部钻孔，用铣刀进行人造颅缝，用生物可降解镁合金颅骨固定系统固定骨瓣(图2)，术野彻底止血，逐层关闭手术切口。术后静脉输注5%葡萄糖氯化钠注射液50 mL/kg，以补充术中体液丢失，连续3 d耳缘静脉推注头孢呋辛50 mL/kg，预防手术部位感染。

1.5 主要观察指标

一般情况检查：术后当天及术后3，6，9，12 d观察兔精神、反应、食欲、尿便情况，以及伤口恢复情况并予伤口换药。

外周血液检查：实验组在术后14，30，90，180 d，自耳缘静脉采集抗凝血和血清，送实验室通过Sysmex五分类血液分析仪、Sysmex CA-1500全自动血凝仪、罗氏Cobas 6000生化免疫分析仪、博晖全血多元素分析仪等检测兔血常规、凝血功能、肝肾功能、血清钙磷镁等指标。空白对照组操作同上。

B超及CT观察：实验组术后30，90，180 d行颅部B超、CT+3D重建检查，观察固定系统吸收情况、颅缝生长情况，并观察生物可降解镁合金颅骨固定系统周围是否有气体产生。CT-3D重建为RadiAnt DICOM Viewer 4.0.3软件完成(清晰度更高)。

组织学观察：术后180 d时采集标本，两组各随机选取4只兔处死，将实验组动物生物可降解镁合金颅骨固定系统及周围肌肉(5 mm范围内)、骨膜(5 mm范围内)、颅骨(5 mm范围内)、硬膜及脑组织(生物可降解镁合金颅骨固定系统正下方10 mm)取出；空白对照组取同一部位相同类型组织，用体积分数10%甲醛固定，石蜡包埋，制成厚度4 μm的组织切片，苏木精-伊红染色后光镜检查，观察该系统周围组织病理变化情况。

1.6 统计学分析采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，实验数据以x(_)±s表示，组间比较采用单因素方差分析。 P ≤ 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

颅骨固定系统常用于神经外科手术的颅骨骨瓣固定，其必须具备良好的力学性能和生物安全性能以植入人体。目前临床上的钛合金及不锈钢等材料有弹性模量高、不吸收、需二次手术等缺点，而可吸收高分子材料完全依赖进口，价格昂贵并且抗压强度低，极大增加了患儿家庭和社会医疗负担。由此，研发一种新型可吸收颅骨固定系统成为当务之急。早在20世纪初，镁合金就被引入生物材料领域并用于临床实践，Lambotte首次应用纯镁板和镀金钢为一例下肢骨折的患者进行了内固定^[8]，但受制于当时冶炼和表面改性技术，镁板在8 d内就降解并产生了大量氢气，致使手术失败，而后尽管大量关于镁合金的研究随之展开，但因降解速度的不可控性和不锈钢的推广而被放弃^[9-11]。随后很多学者对镁在人体内的抗腐蚀能力进行了研究，通过合成不同种类的镁合金来解决这个问题，比如镁钙合金^[12]、镁铝合金、镁铝锰合金等。Troitskii等^[13]于1944年使用含有少量镉的镁合金制成的钉-板系统治疗34例多种骨折患者，9例由于感染及石膏下无法处理气腔而失败，但患者术后血清镁无异常，无明显排斥反应，骨折端可见明显硬骨痂生长，提示可能与镁刺激新骨生成有关。McBride^[14]报道使用镁铝锰合金治疗20例骨折和骨移植患者，未发现免疫反应。到了20世纪中期，镁合金在生物医学领域进行了较为广泛的研究，如镁合金螺钉不会引发周围组织的炎性反应，还有利于骨折的愈合^[15-17]。随着近几十年冶金技术的快速进步和对镁降解机制认识的成熟，通过提纯、合金化、热处理、表面改性等方法，镁合金的耐蚀性能、生物相容性得到大幅度提高。有研究表明，镁钙合金对仓鼠成纤维细胞的毒性为0级，符合临床应用标准^[18]，新型可降解镁合金的细胞毒性处于0至1级，满足临床植入材料对细胞毒性的要求。大量文献报道，局部的富镁环境具有刺激骨生成^[17]、提高成骨细胞黏附率^[16^，^19]、抑制破骨细胞活性^[20]、调节骨源性细胞信号传导的作用^[21]。因此，镁合金材料降解所产生的局部高镁浓度，可能促进骨-材料界面的结合，不仅有利于骨固定，也可以促进骨愈合，这些特点使可降解镁合金比其他可降解材料更具优势。

上述研究表明镁合金无毒并可刺激骨折愈合。目前的国际热点集中于表面改性技术(如钙磷盐涂层)及可植入的新型镁合金的研究，已有近十几种医用镁合金用于动物实验植入评价，在临床医学领域，研究热点主要集中在心血管、骨科、口腔科、美容整形科等，并显示出了优良的性能^[22]。在心血管领域，镁合金支架已取得较大进展，已应用于临床且不局限于冠状动脉^[1-4]。在骨科领域已有效果理想的镁合金螺钉应用于临床的报道^[5]，尚未见到其作为骨填充材料的临床报道。在普外科领域，消化道药物洗脱支架目前处于研制及动物实验阶段，药物镁合金可降解支架已成为食管支架研究的热点和前沿^[6]，并且已有学者进行了镁合金胆道支架的探索^[7]。在口腔颌面外科领域，镁合金可开发成为颌骨内固定系统、颌骨内填充支架、种植体材料、口腔修复材料等，但文献不多。

目前国内外暂无“将可吸收镁合金新型材料应用于颅骨固定系统中”的相关报道，此次研究中首次提出这一崭新理念，其立足点在于利用目前对镁合金在其他领域中的应用及已经获得的技术突破，并可能具有如下多项优势： ①新型镁合金可降解吸收，可以克服金属本体长期存留所造成的并发症，促进骨组织愈合；②对于需要开颅手术的儿童(如狭颅症患儿)来说，其处于生长发育重要阶段，可吸收特性对颅骨正常生长、修复有重要意义；③可以耐受CT和MRI检查，便于术后随访和监护；④强度更高，可解决高分子材料可能存在的断裂的风险，弹性模量和骨组织相近，显著降低应力屏蔽效应；⑤镁合金材料降解后的金属离子为人体所需的元素，基本不会对机体组织造成毒性，而高分子降解会导致局部酸性，不利于骨组织愈合；⑥可通过表面改性和成分改进技术将镁合金降解时间控制在9-12个月，以保证该固定系统在颅骨愈合所需时间内保持应有的强度和韧性^[23-24]；⑦材料来源广泛、价格便宜，可以有效减轻患儿家长的经济负担。

实验结果显示，生物可降解镁合金颅骨固定系统植入新西兰兔体内后180 d内血常规、凝血功能、肝肾功能及血清镁较为稳定，始终处于安全范围，与空白对照组比较无统计学差异(P > 0.05)，考虑有以下原因：生物可降解镁合金在体内降解速率较慢，不会释放大量镁离子；头皮血供丰富，可及时运走局部产生的镁离子。实验组附近肌肉、骨膜、脑、颅骨等组织中未见明显病理学变化，伤口按时愈合无相关并发症(如积液、感染、不愈合等)，说明局部组织相容性较好。固定系统在术后6个月降解消失近一半，解剖图片及CT三维重建显示人造颅缝的愈合顺利，期间未出现固定系统的断裂，考虑以下原因：生物可降解镁合金颅骨固定系统植入体内1个月后，血镁浓度达到安全范围内的相对高峰；已有文献证明富镁环境具有刺激骨生成、提高成骨细胞黏附率等作用；生物可降解镁合金抗压强度为260-310 MPa，满足对骨(130-290 MPa)的固定需求，且降解均匀、缓慢。术后始终未见明显氢气产生，考虑有以下原因：生物可降解镁合金自身降解速度较慢，使产生的气体可及时被周围组织及循环系统吸收^[25]；头皮周围血供丰富，进一步增加了氢气吸收速度；生物可降解镁合金颅骨固定系统体积较小，与周围组织接触面积不大。综合以上结果，初步验证了生物可降解镁合金颅骨固定系统在植入新西兰兔体内后的安全及有效性，未产生明显氢气，无明显不良反应，具有良好的组织相容性。

此次研究的局限性包括：随访最长时间为180 d，尚未观察到植入体内生物可降解镁合金颅骨固定系统完全降解所需时间及对机体的影响；实验深度未涉及细胞层面；动物解剖取材为固定系统周围组织，未取肝脏、心脏、脾脏、肺脏、肾脏等脏器；生物可降解镁合金已被证实促进成骨能力较强^[26]，但此次研究尚未涉及，仅通过复查CT及动物解剖粗略得出颅缝愈合顺利的结论。以上诸项将在后续研究中进一步完善。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Safety and effectiveness of a biodegradable magnesium alloy fixation system in animals

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