Wnt信号通路与神经发生、神经退行性变过程中的表述及作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0241

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (28): 4587-4592.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0241

• 组织构建综述 tissue construction review • 上一篇

Wnt信号通路与神经发生、神经退行性变过程中的表述及作用

王先斌1，汤红艳2，李兴统1，马微1，杨金伟1，3，代云飞1，张同3，郭建辉3，李力燕1

1昆明医科大学神经科学研究所，云南省昆明市 650500；2昆明医科大学第一附属医院神经外科，云南省昆明市 650032；3云南省第一人民医院普外二科，云南省昆明市 650032

收稿日期:2018-02-03
通讯作者: 郭建辉，教授，云南省第一人民医院普外二科，云南省昆明市 650032 并列通讯作者：李力燕，博士，教授，昆明医科大学神经科学研究所，云南省昆明市 650500
作者简介:王先斌，男，1991年生，四川省屏山县人，汉族，2015年滨州医学院毕业，主要从事神经系统发育、损伤及修复的研究。并列第一作者：汤红艳，女，1969年生，云南省宜良县人，汉族，2010年北京大学医学网络教育学院毕业，主管护师，主要从事护理专业的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(31560295)；云南省卫生科技计划项目(2014NS202)；昆医联合专项(2015FB098)

Expression and role of wnt signaling pathway in neurogenesis and neurodegeneration

Wang Xian-bin1, Tang Hong-yan2, Li Xing-tong1, Ma Wei1, Yang Jin-wei1, 3, Dai Yun-fei1, Zhang Tong3,
Guo Jian-hui3, Li Li-yan1

1Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China; 2Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China; 3Second Department of General Surgery, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Received:2018-02-03
Contact: Guo Jian-hui, Professor, Second Department of General Surgery, the First People’s Hospital of Yunnan Province, China Corresponding author: Li Li-yan, M.D., Professor, Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China
About author:Wang Xian-bin, Institute for Neuroscience, Kunming Medical University, Kunming 650500, Yunnan Province, China Tang Hong-yan, Nurse-in-charge, Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China Wang Xian-bin and Tang Hong-yan contributed equally to this work.
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31560295; the Health Science Technology Program of Yunnan Province, No. 2014NS202; the Combined Project of Kunming Medical University, No. 2015FB098

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
Wnt信号通路：其广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，将可能诱导癌症以及各种疾病的发生。
Wnt信号通路的作用：Wnt信号通路是人体重要的信号通路之一，其信号通路中各配体、受体及基因在神经发生及神经系统疾病发生发展中存在互作关系，但其中的机制尚不明确。近年来的研究证实，Wnt信号通路在阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病中发挥着重要的作用。因此，探讨Wnt信号通路与神经系统疾病的病理生理机制和治疗的关系有重要意义。

摘要
背景：Wnt信号通路作为一条多环节、多作用位点的开放通路，在神经系统中发挥着非常重要的作用，因此，了解其与神经系统疾病的病理生理机制和治疗的关系有重要意义。
目的：分析Wnt信号通路在神经系统疾病中的作用机制。
方法：应用计算机检索PubMed、SinoMed等数据库有关Wnt信号通路、神经系统疾病相关的文献，检索词为“Wnt signaling pathway， Nervous system disease，阿尔茨海默病，帕金森病；Wnt信号通路，神经系统疾病”，最终筛选出具有代表性的62篇作为研究对象。
结果与结论：无论是在阿尔茨海默病、帕金森病、还是在脑血管病等神经系统疾病中均有Wnt信号通路的参与。但Wnt信号通路在各神经系统疾病中发挥的作用并不相同，比如Wnt信号通路功能的缺失使得神经元形成能力下降，直接导致阿尔茨海默病病程加快。Wnt信号通路调控多巴胺能神经元新生、细胞存活、突触发生，从而影响帕金森病发生发展。因此，了解Wnt信号中各配体、受体及基因在神经系统疾病存在的互作关系，有利于Wnt信号通路在神经系统疾病的基础研究的开展，同时对于发现治疗神经系统疾病靶点有重要的临床意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9066-7156(王先斌)

关键词: Wnt信号通路, 神经系统疾病, 神经的发生发育, 脑血管病, 阿尔茨海默病, 帕金森病, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: Wnt signaling pathway plays an important role in the nervous system as a multi-link and multi-site open pathway. Therefore, it is important to understand its relationship with the pathophysiology and treatment of neurological diseases.
OBJECTIVE: To analyze the mechanism of Wnt signaling pathway in nervous system diseases.
METHODS: PubMed and SinoMed were searched for the relevant articles concerning Wnt signaling pathway and nervous system diseases. The key words were “Wnt signaling pathway, nervous system disease” in English and Chinese, respectively. Finally, 62 pertinent articles were included for result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Wnt signaling pathway is involved in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and cerebrovascular disease. However, its role is different in different neurological diseases. For example, the dysfunction of Wnt signaling pathway leads to the disability of neuronal formation, which accelerates the progression of Alzheimer’s disease. Besides, Wnt signaling pathway regulates the proliferation of dopaminergic neurons, cell survival and synaptogenesis, thus affecting the development of Parkinson’s disease. Therefore, understanding the interaction between ligands, receptors and genes in Wnt signaling pathway in nervous system diseases is conducive to the development of Wnt signaling in the basic research of neurological diseases, and is of great significance for searching for the treatment targets of nervous system diseases.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Wnt Proteins, Sigal Transdcution, Nervous System, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

王先斌，汤红艳，李兴统，马微，杨金伟，代云飞，张同，郭建辉，李力燕. Wnt信号通路与神经发生、神经退行性变过程中的表述及作用[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(28): 4587-4592.

Wang Xian-bin1, Tang Hong-yan2, Li Xing-tong1, Ma Wei1, Yang Jin-wei1, 3, Dai Yun-fei1, Zhang Tong3, . Expression and role of wnt signaling pathway in neurogenesis and neurodegeneration[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(28): 4587-4592.

图/表（结果） 1

2.1 Wnt信号通路概述 Wnt信号通路是广泛存在于多细胞真核生物中，并且在进化上高度保守的信号通路。1982年Nusse在研究中发现了Wnt基因^[3]，该基因被命名为Int1，其编码的蛋白在细胞间传递生长和发育信号。随后在果蝇中的研究发现，该基因可以影响果蝇的发育，导致果蝇表现为无翅，因此将wingless与Int1合称为Wnt1^[4]。Wnt蛋白由350-400个氨基酸组成，其羧基末端含有23或24个保守的半胱氨酸残基。Wnt蛋白作为Wnt信号通路中的配体蛋白，可与受体结合激活通路，调控下游靶基因cyclinD1、ngn-1、ngn-2、c-myc的转录和翻译^[5-6]，进而调控细胞的增殖和分化。

目前认为Wnt信号通路主要由以下几种蛋白构成：细胞外因子Wnt家族分泌蛋白、特异性跨膜受体卷曲蛋白、散乱蛋白、β-连环蛋白(β-catenin)、结肠腺瘤性息肉病基因蛋白、糖原合成酶激酶3β、Axin或Conductin(轴蛋白或传导蛋白)及TCF/LEF(T细胞因子/淋巴增强因子)等^[7]。Wnt信号通路的构成及调控见图1。

2.1.1 经典Wnt信号通路经典Wnt信号通路即Wnt/β-catenin信号通路，参与了细胞增殖、凋亡及细胞命运调控，是Wnt信号通路中研究的比较透彻的一条通路。在没有Wnt蛋白存在时，GSK-3β、β-catenin、APC蛋白、Axin及CK1组成的复合物在GSK-3β的作用下降解β-catenin，而不引起下游基因的表达。当存在分泌的Wnt蛋白时，Wnt蛋白通过与特异性跨膜受体卷曲蛋白受体Fzd、LRP5和LRP6结合，抑制β-catenin复合物的活性而使β-catenin免于被降解，胞浆内β-catenin累积并稳定后会转移至细胞核与Lef/Tcf家族的转录因子结合^[8]，并与细胞内的其他因子共同作用下激活T细胞因子/淋巴增强因子，特异性的启动、激活下游靶基因的转录^[9-11]。

2.1.2 非经典Wnt信号通路经典Wnt信号通路转导的关键是β-catenin在胞浆中积累的量，但研究发现Wnt蛋白家族的一些成员可不通过β-catenin来行使生物学功能，主要包括Wnt-Ca²⁺信号通路、平面极细胞通路及调节纺锤体的方向和非对称细胞分裂的胞内通路。

Wnt/Ca²⁺通路是通过Wnt5a和Wntl1激活一个激酶的级联反应。Wnt通过Fzd家族，在G蛋白的介导下促进细胞内Ca²⁺的释放，从而激活磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)，引起细胞内Ca²⁺浓度增加和Ca²⁺敏感信号成分的激活，以调控细胞的迁徙和细胞的黏附性，由于Ca²⁺在整个过程中起了关键作用，所以叫Wnt-Ca^2+[12]。该通路能够拮抗经典的Wnt通路，在细胞生长与胚胎发育中具有极其重要的作用，它可以影响细胞极性、引导细胞移形、诱导细胞凋亡以及参与胚胎发育等过程^[10^，^13]。

平面极细胞通路又称为Wnt-JNK通路，Wnt/polarity通路主要是通过Wnt蛋白激活Dsh蛋白的DEP结构域、Rac、小GTP酶、Rho和Cde42等，再由GTPase RhoA介导，激活JNK，JNK一旦被激活，胞质中的JNK进入到细胞核，活化的JNK与转录因子ATF2及c-jun的氨基末端区域结合，使转录因子ATF2及c-jun的活性区域磷酸化，从而调控基因表达^[13]。该通路主要与细胞极性的产生和细胞骨架重排，以及细胞骨架的不对称分布的调控和上皮细胞的协同极化密切相关^[14-15]。

2.1.3 Wnt信号通路与神经发生神经发生(neurogenesis)是包括从神经干细胞增殖并经历均衡和不均衡性分裂成为定向祖细胞，并逐渐向功能区域迁移、不断发生可塑性变化并与其他神经元建立突触联系从而产生神经功能的完整的过程。在神经系统中，Wnt信号通路能够调控神经细胞的分化、损伤以及凋亡^[16]。

在干细胞、神经前体细胞的分化及神经嵴、神经板的形成中，Wnt信号通路起着关键的作用^[17-18]。在胚胎干细胞的研究中，APC基因的突变可通过胞内β-catenin浓度的升高来抑制胚胎干细胞向三胚层组织分化而维持其增殖^[19]。Wnt-3a蛋白可通过上调β-catenin的表达来促进骨髓干细胞的增殖，阻断Wnt信号通路则导致干细胞增殖受阻^[20]。在中枢神经系统中，β-catenin能调控细胞增殖、分化的平衡，同时调控神经前体细胞的生长^[9]。有研究表明，在β-catenin基因被敲除后，将出现小鼠脑和脊髓神经发育缺陷，神经前体细胞增殖的数量减少；而过表达β-catenin，神经前体细胞增殖的数量则明显增加^[21]。在神经管的发生过程中，主要表达于神经管背侧中心线的Wnt1和Wnt3a浓度从背侧至腹侧逐渐降低，因此导致越靠近背侧的细胞增殖越快，靠近神经管腹侧的细胞则趋于分化，这与神经管发育过程中细胞增殖分化的趋势一致^[22]。研究发现，在正常情况下Wnt1、Wnt3a表达于神经管背侧区域，当它们过表达则使神经嵴细胞增多，抑制其表达将导致小鼠神经嵴衍生物不足及背外侧神经管中的神经前体细胞明显减少；GSK-3β的过表达则导致神经嵴标志物Krox-20，AP-2和slug的表达显著下调，由此引起的EMT会导致细胞恶性变^[23]。同样，干扰诱导神经嵴发生的Fzd3、LRP6及β-catenin的表达将影响神经嵴的正常发育及分化，神经嵴干细胞中不表达β-catenin则会导致色素细胞和背根神经节的缺失^[22-23]。在神经板和神经管头尾模式的建立中，Wnt信号通路同样起着关键作用。小脑颗粒细胞分泌的Wnt-7a突变导致小鼠突触素(synapsin)I等在神经纤维末梢特定区域的聚集及小脑小球发生成熟的延迟，表明Wnt-7a能促进突触的发生^[24-26]。

2.2 Wnt信号通路与神经系统疾病

2.2.1 阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD) 研究表明，β淀粉样蛋白大量沉积时，阻断了细胞信号向胞内转导，从而导致阿尔茨海默病的发生^[27-28]。对于阿尔茨海默症，Wnt信号通路中某些因子的表达水平发生变化，将直接影响神经元形成，从而加重阿尔茨海默病程度^[29]。

在Wnt/β-catenin信号通路中，β淀粉样蛋白能够激活GSK-3β，GSK-3β的表达水平增高，将促进Tau蛋白和β-catenin过度磷酸化，从而神经细胞增殖受到抑制，同时变性凋亡坏死^[30]。此外，Fzd也参与包括神经管闭合、轴突生长和神经元存活在内的神经系统发育^[31]，β淀粉样蛋白通过结合Fzd位于胞外的N端半胱氨酸富集区抑制Wnt信号通路参与阿尔茨海默病的发生^[32]。Fzd1通过Wnt-3a， Fzd5通过Wnt-5a介导阿尔茨海默病的发生，在体外培养细胞中，β淀粉样蛋白上调Wnt-3a、Wnt-5a、Fzd1和Fzd5的表达^[33-34]。LRP6作为Wnt信号通路的受体之一，其突变与迟发性阿尔茨海默病有一定的关系^[35]。Dsh为胞浆内支架蛋白，其与Tau蛋白的共表达可显著降低Tau蛋白的磷酸化水平和由Tau引起的轴突传递缺陷及运动功能障碍^[36]，这表明Dsh在阿尔茨海默病的发生中发挥着重要作用。GSK-3β的磷酸化和去磷酸化对调控Wnt信号通路至关重要，其活性的异常导致Tau蛋白磷酸化及记忆功能损害^[37]，同时促进APP蛋白的剪切，使β淀粉样蛋白在胞内积累^[38]；抑制GSK-3β则显著降低β淀粉样蛋白的水平^[39]，其磷酸化早老素-1(Presenilin-1，PS1)将导致家族性阿尔茨海默病^[40]。β-catenin作为在Wnt信号通路中起着核心作用的分子，上调该分子的表达可以抑制β淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡，反之敲除该基因则拮抗Tau蛋白的抗凋亡作用^[41]。Dkk1作为Wnt信号通路的抑制分子，在阿尔茨海默病患者及动物模型脑内显著上调^[41-42]。

以上证据表明阿尔茨海默病的发生同Wnt信号通路中多环节，多位点存在密切的关系。β淀粉样蛋白可以通过抑制Wnt信号通路的功能来影响靶基因的表达，从而产生神经毒性最终导致大量神经元的缺失。那么研究某种药物来激活Wnt信号通路从而抑制β淀粉样蛋白的神经毒性可成为治疗阿尔茨海默病的一种思路。同时Wnt信号通路的负调控因子GSK-3β可以通过对tau蛋白的过度磷酸化破坏神经元产生认知功能障碍，GSK-3β的抑制剂的研究可作为治疗阿尔茨海默病的再一突破口。突触损伤所导致的神经元的坏死凋亡，也将引起阿尔茨海默病发生^[43]，促进突触的发生可起到保护神经元的作用，从而减轻阿尔茨海默病的病情程度。此外，Wnt信号在神经干细

胞的分化中起着重要的作用，并且是调节神经干细胞的增殖和分化的一个重要细胞外因子。而Wnt信号通路激活神经干细胞的分化可保护海马神经元，这可能为阿尔茨海默病提供新颖的治疗方法^[44]。

2.2.2 帕金森症(Parkinson’s disease，PD)研究发现，帕金森病患者脑中普遍存在PARK8基因的突变，该基因突变能够诱导多巴胺能神经元死亡^[45-46]，该基因编码的LRRK2能与Dsh结合而保护多巴胺能神经元，而突变的LRRK2会使其和Dsh的结合减弱^[47]，造成轴突和突触功能的失调，引起多巴胺能神经元的死亡。

在利用MPTP诱导的帕金森病动物模型中发现，激活的Wnt信号通路可以改善黑质纹状体的损伤，体外实验也表明激活的Wnt信号通路能够改善MPTP诱导的多巴胺能神经元细胞毒性^[48]。此外，研究还发现GSK-3β的活性降低将减弱MPTP诱导的多巴胺能神经元毒性，线粒体和细胞质中GSK-3β的活性与MPTP诱导的线粒体功能异常和神经元死亡有关^[49]。

帕金森病的主要病理学改变源于多巴胺能神经元的丢失，而Wnt信号通路与多巴胺能神经元存活、突触发生密切相关，那么多巴胺能神经元的存活和修复多巴胺能神经元的功能对帕金森病的治疗起着决定性的作用。除抑制PARK8基因的突变，可作为治疗帕金森病的一种手段外，激活Wnt信号通路，降低GSK-3β的活性从而减弱MPTP诱导的多巴胺能神经元毒性，也可成为治疗帕金森病可能是一种新策略。此外，有研究表明有活性的Wnt3a蛋白或者神经干细胞转染Wnt3a后神经干细胞分化为成熟神经元，而Wnt信号通路能够促进骨髓间充质干细胞分化为多巴胺神经元以到达治疗帕金森病的目的^[50]。

2.2.3 脑血管病研究表明，局灶性脑缺血可刺激室管膜下区的神经干细胞增殖和迁移，然而朝缺血区迁移的神经前体细胞只有较少的能够分化为成熟神经元^[51-52]。缺血性脑损伤后海马齿状回颗粒下区Wnt7蛋白的表达上调，这表明海马齿状回颗粒下区的神经发生可能通过Wnt信号通路发挥调节作用^[53]。短暂性脑缺血后发现在纹状体、半暗带区和缺血中心Dkk1蛋白表达显著上调，β-catenin的表达降低，在沙鼠的全脑缺血模型中也证实Dkk1与缺血性脑损伤导致的神经元死亡有关^[54]。还有研究表明脑缺血大鼠纹状体和室管膜下区过表达Wnt3a增强了神经再生功能并改善神经功能障碍^[55]。在卒中型自发性高血压鼠模型中，经骨髓间充质干细胞移植治疗后，发现骨髓间充质干细胞在治疗卒中型自发性高血压方面有神经保护功能和抗氧化作用^[56]，同时，Wnt信号通路在缺血性脑卒中后神经干细胞的增殖、迁移及分化过程发挥一定作用，可能是促进缺血性脑卒中后神经发生的通路^[57]。因此通过Wnt信号通路促进骨髓间充质干细胞来治疗脑中风可作为一种思路。

于中枢系统中胚胎时期的脑室下区、海马齿状回颗粒区广泛存在一种哺乳类动物特有的多能细胞NSPCs^[58-59]，在缺血性脑卒中状态下，脑室下区也有Wnt/β-catenin信号通路表达，该通路相应的蛋白表达上调^[60-61]，因此，可通过调控Wnt/β-catenin信号通路中相应的蛋白表达来促进脑室下区中NSPCs向成熟神经元转化，从而作为治疗脑卒中的一种新策略，也可通过骨髓间充质干细胞移植治疗脑卒中。结合近年来针对神经和血管的整体保护，提出神经血管单元的新模型，发现Wnt信号通路在缺血性脑卒中神经血管单元保护中可能发挥重要作用^[62]。虽然其中的机制尚不清楚，但可通过调控Wnt信号通路中的因子的表达起到保护神经血管单元，可能是一种新的脑卒中治疗策略。

Wnt信号通路与神经系统疾病病理特征及临床症状见表1。

参考文献

[1] Salinas PC. Wnt signaling in the vertebrate central nervous system: from axon guidance to synaptic function. Cold Spring Harb Perspect Biol.2012;4(2). pii: a008003.

[2] Harrisonuy SJ, Pleasure SJ. Wnt signaling and forebrain development. Cold Spring Harb Perspect Biol.2012;4(7):a008094.

[3] Clevers H,Nusse R.Wnt/β-Catenin Signaling and Disease. Cell.2012; 149(6):1192-1205.

[4] Mohammed MK,Shao C, Wang J,et al. Wnt/β-catenin signaling playsan ever-expanding role in stem cell self-renewal, tumorigenesis and cancer chemoresistance. Genes Dis.2016;3(1):11-40.

[5] Rennoll S, Yochum G.Regulation of MYC gene expression by aberrant Wnt/beta-cateninsignaling in colorectal cancer.World J Biol Chem. 2015;6(4):290-300.

[6] Bertrand V. β-catenin-driven binary cell fate decisions in animal development. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2016;5(3):377-88.

[7] 曹旻.神经发生中的Wnt信号通路[J].中国组织工程研究, 2013,17(2): 358-362.

[8] Song X, Xin N, Wang W, et al. Wnt/beta-catenin, an oncogenic pathway targeted by H. pylori ingastric carcinogenesis. Oncotarget. 2015;6(34):35579-35588.

[9] 文静,王建,罗世兰,等.Wnt/β-catenin 信号通路参与脑缺血后神经血管单元调控及相关药物的研究进展[J].中国药理学通报,2016,32( 3) : 310-314.

[10] Prakash S,Swaminathan U.beta catenin in health: A review.J Oral Maxillofac Pathol.2015; 19(2):230-238.

[11] FuentesＲG,Arai MA,Ishibashi M. Natural compounds withWntsignal modulating activity.Nat Prod Rep. 2015;32(12): 1622-1628.

[12] Hohendanner F,Mcculloch AD,Blatter LA,et al.Calcium and IP3 dynamics in cardiacmyocytes: experimental and computational perspectives and approaches. Front Pharmacol.2014 ;5:35.

[13] Endo M,Nishita M,Fujii M,et al.Insight into the role of Wnt5a-induced signaling in normal and cancer cells. Int Rev Cell Mol Biol.2015;314: 117-148.

[14] Devenport D. Tissue morphodynamics: Translating planar polarity cues into polarized cell behaviors. Semin Cell Dev Biol. 2016;55: 99-110.

[15] Carvajal-Gonzalez JM, Mlodzik M. Mechanisms of planar cell polarity establishment in Drosophila. F1000Prime Rep.2014;6:98.

[16] Bielen H,Houart C.TheWntcries many:Wntregulation ofneurogenesis through tissue patterning, proliferation, and asymmetriccell division. Dev Neurobiol. 2014;74(8):772-780.

[17] Nouri N,Patel MJ,Joksimovic M,et al.Excessive Wnt/beta-catenin signaling promotes midbrain floor plate neurogenesis, but results in vacillating dopamine progenitors. Mol Cell Neurosci.2015;68:131-142.

[18] Undi RB,Gutti U,Sahu I,et al.WntSignaling: Role in Regulation of Haematopoiesis. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(2): 123-134.

[19] Kielman MF,Rindap M,Gaspar C,et al.Apc modulates embryonic stem-cell differentiation by controlling the dosage of beta-catenin signaling. Nature Genetics.2002;33(1):594-605.

[20] Du Y, Zhang S, Yu T, et al. Wnt3a is critical forendothelial progenitor cell-mediated neural stem cell proliferation and differentiation. Mol Med Rep.2016;14 (3): 2473-2482．

[21] Liu X, Yun F, Shi L, et al. Roles of Signaling Pathways in the Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer.Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(15):6201-6206.

[22] Wu J,Saintjeannet JP,Klein PS.Wnt-frizzled signaling in neural crest formation.Trends in Neurosciences.2003;26(26): 40-45.

[23] Mayor R,Theveneau E.The role of the non-canonical Wnt-planar cell polarity pathway in neural crest migration. Biochem J.2014;457(1): 19-26.

[24] Hall AC,Lucas FR,Salinas PC.Axonal remodeling and synaptic differentiation in the cerebellum is regulated by Wnt-7a signaling. Cell. 2000;100(5):525-535.

[25] 王建材,冯达云,李洋,等．DKK1 对慢性吗啡和纳洛酮处理的培养海马神经元树突棘的影响[J].神经解剖学杂志,2016,32(1):1-6．

[26] Bian WJ,Miao WY,He SJ,et al．A novel Wnt5a-Frizzled4 signaling pathway mediates activity-independent dendrite morphogenesis via the distal PDZ motif of Frizzled 4.Dev Neurobiol.2015;75(8):805-822．

[27] Martin L,Latypova X,Terro F.Post-translational modifications of tau protein: Implications for Alzheimer's disease. Neurochem Int. 2011; 58(4):458-471.

[28] 霍江涛,张小乔,严洁,等．wnt信号传导通路在阿尔茨海默病中的作用[J].中国临床研究,2015,28(6):709-716．

[29] Inestrosa NC,Varela-Nallar L.Wntsignaling in the nervous system and in Alzheimer's disease.J Mol Cell Biol.2014;6(1):64-74. 215-227.

[30] 姚宏波,廉洁,张善强,等．基于wnt信号通路研究骨髓基质干细胞对阿尔茨海默病的治疗作用[J]．世界最新医学信息文摘, 2016,16(48):62．

[31] Chacn MA,Varelanallar L,Inestrosa NC.Frizzled-1 is involved in the neuroprotective effect of Wnt3a against Abeta oligomers. J Cell Physiol. 2008;217(1):215-227.

[32] Magdesian MH,Carvalho MM,Mendes FA,et al.Amyloid-beta binds to the extracellular cysteine-rich domain of Frizzled and inhibits Wnt/beta-catenin signaling. J Biol Chem.2008;283(14):9359-9368.

[33] Inestrosa NC,Montecinosoliva C,Fuenzalida M. Wnt Signaling:Role in Alzheimer Disease and Schizophrenia. J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(4):788-807.

[34] Li B,Zhong L,Yang X,et al.Wnt5A Signaling Contributes to Abeta-Induced Neuroinflammation and Neurotoxicity.Plos One. 2011; 6(8):e22920.

[35] De Ferrari GV,Papassotiropoulos A,Biechele T,et al.Common genetic variation within the low-density lipoprotein receptor-related protein 6 and late-onset Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104(22):9434-9439.

[36] Folwell J,Cowan CM,Ubhi KK,et al.A beta exacerbates the neuronal dysfunction caused by human tau expression in a Drosophila model of Alzheimer's disease. Exp Neurol. 2010;223(2):401-409.

[37] Xu J,Zhang R,Zuo P,et al. Aggravation Effect of Isoflurane on Abeta- Induced Apoptosis and Tau Hyperphosphorylation in PC12 Cells. Cell Mol Neurobiol.2012;32(8):1343-1351.

[38] Hooper C,Killick R,Lovestone S.The GSK3 hypothesis of Alzheimer's disease. J Neurochem. 2008;104(6):1433-1439.

[39] Kramer T,Schmidt B,Lo MF.Small-Molecule Inhibitors of GSK-3: Structural Insights and Their Application to Alzheimer's Disease Models. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:381029.

[40] Maesako M,Uemura K,Kuzuya A,et al.Gain of function by phosphorylation in Presenilin 1-mediated regulation of insulin signaling. J Neurochem. 2012;121(6):964-973.

[41] Caricasole A,Copani A,Caraci F,et al.Induction of Dickkopf-1, a negative modulator of theWntpathway, is associated with neuronal degeneration in Alzheimer's brain. J Neurosci. 2004;24(26):6021-6027.

[42] Rosi MC, Luccarini I, Grossi C, et al.Increased Dickkopf-1 expression in transgenic mouse models of neurodegenerative disease. J Neurochem. 2010 ;112(6):1539-1551.

[43] Zhou Y,Lou Y,Dai J.Axonal and dendritic changes are associcated with diabetic encephalopathy in rats: an improtanr risk factor for Alzheimer’s disease.J Alzheimers Dis.2013;34(4): 937-947.

[44] 王薇,张海廷,王淑辉,等.阿尔茨海默病与Wnt信号通路及神经干细胞的关系[J].中国组织工程研究,2013,17(19):3566-3572.

[45] Kojovic M, Higgins A, Jahanshahi M. In Parkinson＇s disease Stn stimulation enhances responsiveness of movement initiation speed to high reward value.Neuropsychologia.2016;89: 273-280.

[46] Okada Y,Murata M,Toda T.Effects of levodopa on vowel articulation in patients with Parkinson＇s disease.Kobe J Med Sci.2016;61 (5): E144-154.

[47] Sancho RM,Law BK.Mutations in the LRRK2 Roc-COR tandem domain link Parkinson's disease toWntsignalling pathways. 2009; 18(20): 3955-3968.

[48] Wang W, Yang Y, Ying C, et al.Inhibition of glycogen synthase kinase-3beta protects dopaminergic neurons from MPTP toxicity. Neuropharmacology.2007;52(8): 1678-1684.

[49] Petitpaitel A,Brau F,Cazareth J,et al.Involvment of cytosolic and mitochondrial GSK-3beta in mitochondrial dysfunction and neuronal cell death of MPTP/MPP-treated neurons. Plos One.2009;4(5): e5491.

[50] 张凯辉,徐宝山,杨强.骨髓间充质干细胞在多种疾病治疗中的应用进展[J].中国组织工程研究,2017,21(21):3400-3406.

[51] Kernie SG, Parent JM. Forebrain neurogenesis after focal Ischemic and traumatic brain injury. Neurobiology of Disease. 2010; 37(37): 267-274.

[52] Kreuzberg M,Kanov E,Timofeev O,et al. Increased subventricular zone-derived cortical neurogenesis after ischemic lesion. Experimental Neurology. 2010;226(1): 90-99.

[53] 李慧,黄景阳,陈海丽,等. 脑缺血再灌注后大鼠海马Wnt7b的表达[J].山东大学学报:医学版,2013,51(2):7-11.

[54] Mastroiacovo F,Busceti CL,Biagioni F,et al.Induction of the Wntantagonist, Dickkopf-1, contributes to the development of neuronal death in models of brain focal ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(2):264-276.

[55] Shruster A, Ben-Zur T, Melamed E, et al.Wnt Signaling Enhances Neurogenesis and Improves Neurological Function after Focal Ischemic Injury. Plos One.2012;7(7): e40843.

[56] Calió ML,Marinho DS,Ko GM,et al.Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells decreases oxidative stress, apoptosis, and hippocampal damage in brain of a spontaneous stroke model. Free Radic Biol Med. 2014;70:141-154.

[57] 张慧玲,彭会珍,陈素艳,等. Wnt信号通路在缺血性脑卒中后神经发生中的作用研究进展[J]. 实用医学杂志, 2015,31(17):2922-2923.

[58] Aimone JB, Li Y, Lee SW, et al. Regulation and function of adult neurogenesis: from genes to cognition.Physiol Rev.2014；94(4):991-1026.

[59] De La Rosa-Prieto C, De Moya-Pinilla M, Saiz-Sanchez D, et al. Olfactory and cortical projections to bulbar and hippocampal adult-born neurons.Front Neuroanat.2015;9: 4.

[60] Kriska J,Honsa P,Dzamba D,et al.ManipulatingWntsignaling at dif-ferent subcellular levels affects the fate of neonatal neural stem/progeni-tor cells.Brain Res.2016;1651:73-87.

[61] Inestrosa NC, Varela-Nallar L.Wntsignalling in neuronal differentia-tion and development.Cell Tissue Res.2015;359(1): 215-223.

[62] 张东圆,李明,王正则,等.缺氧诱导因子-1α在缺血性脑卒中模型中介导神经干-祖细胞作用机制的研究进展[J]. 中国康复理论与实践, 2017, 23(3): 319-322.

引言

材料方法

讨论

3 讨论和展望 Discussion and prospects

神经系统是生物体中最为复杂的系统之一，具有反射、联系、整合和调节等复杂功能，其病变将影响生命活动的正常进行。Wnt信号通路作为一条多环节、多作用位点的开放通路，是调控细胞生长、增殖、分化的关键途径，近年来的研究证明了该通路在神经系统中具有非常重要的作用。无论是在正常的神经发生、还是神经系统疾病形成和发展过程中，均有Wnt信号通路的参与。但是神经系统疾病发展的不同阶段，Wnt蛋白表达的种类和水平不同，调控的下游靶基因也不尽相同，因此Wnt信号通路在神经系统疾病中发挥着复杂的作用。

文章综述了Wnt信号通路在神经发生和神经系统疾病中的作用机制。通过机制可以靶向性调控Wnt信号通路治疗各神经系统疾病，虽能促进神经功能修复和延缓病程的发展，但其有效性和安全性尚需研究证实。目前可知，Wnt信号通路能介导在脑室下区、海马齿状回颗粒区中神经干细胞的更新分化，在神经系统疾病发生的状态下，神经干细胞可分化为所需类型神经元，从而发挥作用，但其有效性和安全性尚待研究证实。目前治疗神经系统退行性疾病主要的手段依旧是延缓病程的发展，而不能可逆性的治疗。对于脑卒中，神经元因缺血缺氧大量凋亡，由大量的胶质细胞填充，目前的治疗方法，重在保护发病初期对受损的神经元，从而降低因神经系统受损导致严重后遗症的程度。因此，急需寻求新的方法来治疗神经系统疾病。

未来有可能将Wnt信号通路诱导神经干细胞的自我更新及分化，与神经干细胞分化为所需成熟神经元类型两种机制相互补充，应用于神经系统疾病。未来的研究应集中在寻找更有效、更安全的促进神经干细胞分化的方法，以及更加稳定的定向诱导的方式。此外，通过将神经干细胞移植入受损组织，并加以诱导，产生所需的神经类型，再加以Wnt信号通路的定向调控发挥对应的神经功能，也是值得研究的方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Wnt信号通路与神经发生、神经退行性变过程中的表述及作用

Expression and role of wnt signaling pathway in neurogenesis and neurodegeneration

PDF

可视化

摘要/Abstract

引用本文

使用本文

图/表（结果） 1

参考文献

相关文章 15

引言

材料方法

讨论

文章快阅

延伸阅读

编辑推荐

Metrics

本文评价

[1]	谢文佳, 夏天娇, 周卿云, 刘羽佳, 顾小萍. 小胶质细胞介导神经元损伤在神经退行性疾病中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1109-1115.
[2]	曹海信, 王小梅. 有氧运动可保护β-淀粉样蛋白1-42诱导老年痴呆模型大鼠的大脑[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(11): 1675-1681.
[3]	许国峰, 李学斌, 唐一钒, 赵寅, 周盛源, 陈雄生, 贾连顺. 人黄韧带细胞骨化发生过程中的自噬[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(8): 1174-1181.
[4]	周玉, 龙小安, 李宁, 王纯. 有限元法分析髌腱炎状态时的生物力学变化[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(8): 1280-1286.
[5]	黄成, 刘元兵, 戴永平, 王亮亮, 崔益华, 杨建东. 过表达胶质细胞神经营养因子基因转染骨髓间充质干细胞移植治疗脊髓损伤[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(7): 1037-1045.
[6]	韩波, 杨喆, 栗静, 张明昌. Wnt信号通路调控角膜缘干细胞治疗角膜缘干细胞缺乏症 [J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(7): 1057-1062.
[7]	高振橙, 刘欣. 间充质干细胞外泌体在神经系统疾病修复过程中的作用与应用[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(19): 3048-3054.
[8]	王金春, 刘慧影, 曹云鹏. tau蛋白与阿尔茨海默病[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(17): 2775-2781.
[9]	赵红, 王苏平, 蔺建文. 聚焦髓鞘和少突胶质细胞的变化：深刻认识阿尔茨海默病白质病变[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(13): 2120-2125.
[10]	宋旭东, 何云武, 李勇霖, 陈静, 胡君兰. 超声引导下椎旁神经阻滞治疗带状疱疹相关疼痛的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(11): 1797-1804.
[11]	张琳，刘金洁，赵艳，刘毅，蔺建文. 丁苯酞干预APP/PS1转基因小鼠(阿尔兹海默病模型)的认知功能[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(在线): 1-6.
[12]	庞巨涛，张新虎，孙建华，周连军，刘斌，李凤国，李文哲. 经皮球囊扩张椎体后凸成形后椎体再骨折的危险：回顾性多因素分析[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(8): 1182-1187.
[13]	曹曦，崔伟，陈跃平，冯洋，路通. 尼尔样1型生长因子促进修复骨再生和治疗骨质疏松的应用潜力[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(8): 1235-1240.
[14]	高坤，朱文秀，李亨，刘伟东，李全，余伟吉，王立新，曹亚飞 . 去卵巢大鼠血清来源外泌体促进原代成骨细胞的增殖[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(7): 958-989.
[15]	宋超，田鑫，刘琳，徐雅雯，孟圆，李晓丽，彭萌，李华东，王志涛，戈莎. 骨密度测试联合老年人运动功能量表-25评估筛查老年人基础运动障碍及跌倒风险：天津市6个社区1 458例调查[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(7): 990-995.