目前研究认为,病理性瘢痕是人类皮肤真皮损伤后过度愈合的结果,包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。组织学特点是成纤维细胞过度生成和凋亡抑制、细胞外基质合成和降解失衡及大量细胞因子聚集等。在损伤愈合和瘢痕形成过程中,不同的炎症细胞亚群发挥着不同的作 用
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MCP-1是新近明确的对单核/巨噬细胞有趋化、激活双重作用的趋化因子,属于C-C亚族成员。MCP-1与趋化因子受体2结合后,受体变构与G蛋白结合,通过激活细胞膜上G蛋白偶联的磷脂酸肌醇信号转导途径发挥作用。实验结果表明病理性瘢痕中MCP-1阳性表达明显高于非病理性瘢痕及正常皮肤组织,提示高表达的MCP-1可能是通过激活细胞外信号调节激酶1、2(ERK1/2)通路介导单核/巨噬细胞与血管内皮细胞的黏附,促进病理性瘢痕中微血管的不断生成;也可能是通过激活丝裂原活化蛋白激酶-P38通路(P38-MAPK)发挥趋化单核/巨噬细胞的作用[4],激活的单核/巨噬细胞能够产生多种生长因子,如血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子等[5],这些生长因子刺激成纤维细胞合成胞外基质和新生血管从周围组织长入损伤部位,从而促进病理性瘢痕的形成。同时,趋化激活的单核/巨噬细胞还能调节细胞因子和黏附分子的表达[6],在病理性瘢痕的形成过程中起重要作用。
BMP-7属于TGF-β超家族成员,主要由骨骼和肾脏分泌,其受体具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性和与TGF-β受体类似的传导机制。研究表明,BMP-7可在多种组织中表达,并在心脏、肺、胰腺等器官纤维化过程中起负性调节作用[7]。BMP-7能够拮抗TGF-β的促心肌纤维化作用,并可逆转由TGF-β介导的纤维化过程[8]。BMP-7通过诱导分化抑制因子2和3的表达,拮抗小鼠肺肌成纤维细胞株由TGF-β1诱导的成纤维活性[9]。在胰腺纤维化的程中,BMP-7的表达和TGF-β1以及Smad2/3的表达呈负相关[10]。本次实验结果显示BMP-7在病理性瘢痕中的阳性表达明显低于非病理性瘢痕与正常皮肤组织,推测可能由于BMP-7的低表达,激活细胞膜表面相应的I型及Ⅱ型受体,形成复合体激活细胞内Smad 蛋白通路,转入核内调节相关基因的表达,Smad6的表达下调,TGF-β/Smad信号途径的致纤维化作用明显增强[11],促进了病理性瘢痕的发生与发展;另外BMP-7通过维持上皮细胞表型,抑制其凋亡,促进细胞外基质降解,减少促炎症因子表达,最终影响TGF-β/Smad致纤维化信号传导途径从而拮抗病理性瘢痕的形成,而BMP-7的低表达使得上述作用减弱,促进了病理性瘢痕的形成。
单核/巨噬细胞在创伤愈合局部的聚集程度与随后相应部位的纤维化程度密切相关,是启动瘢痕病变的重要始动环节[12],而MCP-1是诱导单核/巨噬细胞向创伤修复区聚集的最重要趋化因子,其表达量与创伤修复过程中的炎症反应和纤维化程度密切相关。研究表明,BMP-7可以抑制多种促炎症因子的表达,减轻炎症反应造成的实质细胞损伤,抑制其凋亡,同时可诱导活化的基质金属蛋白酶表达,对去除促纤维化的细胞外基质起重要作用[13]。研究表明人肾小球细胞中BMP-7能抑制组成性IL-1β诱导的MCP-1的表达[14]。MCP-1能诱导肾小管上皮细胞的转分化,导致肾脏纤维化,而BMP-7能通过影响TGF-β1及其信号转导因子Smad3部分抑制MCP-1诱导的转分化,最终抑制肾脏纤维化的发生[15]。实验发现,在病理性瘢痕中MCP-1和BMP-7阳性表达率呈明显负相关,提示BMP-7能够抑制MCP-1诱导的单核/巨噬细胞趋化、激活作用,减少多种促炎症因子的表达,减轻创伤修复过程中的炎症反应和纤维化程度,从而拮抗MCP-1在病理性瘢痕的发生与发展过程中的作用。
病理性瘢痕的形成是一个极其复杂的过程。实验通过对MCP-1和BMP-7在病理性瘢痕中表达的研究,推测MCP-1和BMP-7在病理性瘢痕的发生与发展过程中起着重要作用,且二者之间可能具有相互拮抗作用。随着实验技术和方法的改进,对MCP-1和BMP-7具体作用机制及其与其他细胞因子间协同或拮抗作用研究的深入,将会进一步为防治病理性瘢痕的发生发展提供新的途径。