中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (29): 4726-4733.doi: 10.12307/2024.561
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生物活性玻璃：调整制备工艺和掺入元素来实现不同的应用形式和功能
高 桦，车 荟，胡 丹，郝跃峰
- 南京医科大学附属苏州医院，江苏省苏州市 215000
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收稿日期:2023-10-25接受日期:2023-11-29出版日期:2024-10-18发布日期:2024-03-23 -
通讯作者:郝跃峰，博士，教授，主任医师，博士生导师，南京医科大学附属苏州医院，骨科与运动医学中心，江苏省苏州市 215000 -
作者简介:高桦，男，1999年生，江苏省人，汉族，南京医科大学在读硕士，主要从事骨关节炎方向的临床及基础研究。 -
基金资助:江苏省科学技术厅自然科学基金面上项目(BK20211083)，项目负责人：郝跃峰；苏州市卫健委重点病种项目(LCZX202110)，项目负责人：胡丹；南京医科大学姑苏学院青年骨干科研培育专项(GSKY20220527)，项目负责人：车荟；研究生实践创新计划(SJCX23-0684)，项目负责人：高桦
Bioactive glass: different application forms and functions by adjusting preparation process and doping elements
Gao Hua, Che Hui, Hu Dan, Hao Yuefeng
- Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou 215000, Jiangsu Province, China
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Received:2023-10-25Accepted:2023-11-29Online:2024-10-18Published:2024-03-23 -
Contact:Hao Yuefeng, MD, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou 215000, Jiangsu Province, China -
About author:Gao Hua, Master candidate, Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University, Suzhou 215000, Jiangsu Province, China -
Supported by:Natural Science Foundation Project of Jiangsu Provincial Department of Science and Technology, No. BK20211083 (to HYF); Key Disease Project of Suzhou Municipal Health Commission, No. LCZX202110 (to HD); Young Backbone Research and Cultivation Project of Gusu College of Nanjing Medical University, No. GSKY20220527 (to CH); Graduate Practical Innovation Program, No. SJCX23-0684 (to GH)
摘要：
文题释义：
生物活性玻璃：由SiO2，Na2O，CaO和P2O5等基本成分构成，这种人工复合材料生物相容性好且机械稳定性强，其降解产物能够促进生长因子的生成、加速细胞的增殖、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长，是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料。缓释离子：是指从生物活性玻璃等材料中缓慢释放出的离子，这些离子具有促进骨组织生长、抗菌和抗炎等生物学效应。研究缓释离子的释放规律和生物学效应，有助于设计具有特定功能的生物材料。
背景：生物活性玻璃是一种多功能人工复合材料，可与组织亲和后缓释活性离子并表现一定的生物活性，其多样性源于制备工艺和组分的多变性，使其能够应用于不同的临床场景。
目的：综述目前生物活性玻璃的主要应用形式、应用领域以及掺杂不同元素对其功能的影响。方法：以“生物活性玻璃，缓释离子，骨组织工程，复合支架，组织再生修复，生物医学工程”为检索词在中国知网及万方医学网检索；以“Bioactive glass，Slow-release Ions，Bone Tissue Engineering，Composite Scaffold，Tissue Regeneration and Repair，Biomedical Engineering”为检索词在PubMed和Web of Science数据库检索自2000-2023年收录的相关文献，最终纳入88篇文献进行综述。
结果与结论：①在应用形式方面，生物活性玻璃可以根据不同临床场景的需要制作成包括涂层、颗粒、骨水泥及支架等形式，其中涂层能提高植入物生物活性，但易因降解导致植入物不稳定；颗粒适用于不规则骨缺损的修复，但传统方式制备的颗粒功能单一；骨水泥具备微创及可注射的优点，但不适用大尺寸骨缺损；支架具备优异的机械性能，常用于较大尺寸骨缺损，但韧性有限。②在应用领域方面，生物活性玻璃可用于包括口腔科、骨科、软组织工程以及癌症等多种组织再生修复和疾病治疗领域。③在元素掺杂方面，特定元素掺入生物活性玻璃后，不仅能提升其机械性能，还赋予了它特殊生物学功能，如生物活性、可降解性和抗菌性等。④生物活性玻璃作为一种多功能材料，可通过调整制备工艺和元素掺入来实现不同的应用形式和功能，满足不同的骨组织工程等临床需求，广泛应用于生物医学工程领域。
https://orcid.org/0009-0008-2782-1745(高桦)；https://orcid.org/0000-0001-9835-9561(郝跃峰)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
中图分类号:
引用本文
高 桦, 车 荟, 胡 丹, 郝跃峰. 生物活性玻璃：调整制备工艺和掺入元素来实现不同的应用形式和功能[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(29): 4726-4733.
Gao Hua, Che Hui, Hu Dan, Hao Yuefeng. Bioactive glass: different application forms and functions by adjusting preparation process and doping elements[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(29): 4726-4733.
2.1 生物活性玻璃的不同应用形式 生物活性玻璃自研发以来，经过持续的基础实验研究与临床试验，不断揭示出新的性能特点，包括骨导电性、骨诱导性、血管生成能力和抗菌作用等。由于这些优异的生物学性能，其应用领域从最初的硬组织再生逐渐扩大到软组织再生、药物递送，甚至癌症治疗。为满足不同的临床需求，研究者采用不同的制备工艺，创造了各种形式的生物活性玻璃产品，目前主要的形式包括涂层、颗粒、支架和骨水泥。
2.1.1 涂层 金属植入物以因卓越的机械性能，在过去几十年一直被视作承重植入材料的良好选择，然而，金属材料并不具备出色的生物活性和其他生物功能。为提高生物材料生物相容性和生物活性，传统的方式之一是应用表面涂层技术[8]。目前，生物活性玻璃已广泛用于制作金属植入物的表面涂层，常见涂层技术包括溶胶凝胶技术、搪瓷技术、电泳沉积技术、热喷涂技术和激光熔覆技术[9]。这些涂层可以在植入初期与宿主组织形成化学键，从而使植入物获得早期的稳定性。此外，生物活性玻璃涂层还能够保护植入物基质免受腐蚀，并防止有毒金属离子的释放[10]。生物活性玻璃涂层可以增强底物的矿化、表面(纳米级)粗糙度、细胞行为(如生长、增殖和分化等)，以改善骨整合、骨组织生成、血管生成、抗菌和抗炎活性。然而，由于生物活性玻璃涂层与基体之间存在热膨胀和弹性不匹配，因此界面结合强度相对较弱，这对其应用前景构成挑战。此外，目前生物活性玻璃涂层的快速降解可能导致植入物的不稳定，进而引发植入失败[11]，因此，目前通过对生物活性玻璃涂层合适组分的研究，从而实现适当的降解速率，并获得与植入物基体相匹配的热膨胀系数，将显著增加生物活性玻璃涂层的临床使用。
2.1.2 颗粒 生物活性玻璃可通过挤压方式制备成不同颗粒形态，以适用于填充不同类型的骨缺损。这些颗粒一旦植入，可以在局部快速刺激骨组织生长，促进骨再生。目前，通常采用熔融法制备生物活性玻璃颗粒，然而，这种方法制备的生物活性玻璃颗粒通常具有较大的粒径和致密的结构，不太适用于承载药物或离子等多功能应用。研究表明，采用溶胶-凝胶法制备的介孔生物活性玻璃颗粒具有出色的生物相容性，其高比表面积更有助于形成羟基磷灰石表层，而有序排列的介孔结构则便于药物负载。体外研究结果也证实了介孔生物活性玻璃颗粒在促进成骨和药物递送方面具备卓越性能[7]。并有研究人员利用介孔生物活性玻璃颗粒的此性能，制备了可生物降解的聚合物复合支架，从而进一步优化了支架性能[12]。
2.1.3 骨水泥 与金属植入物和颗粒不同，骨水泥具有微创、可注射、成形性良好等优势，这使得它更容易适应不规则的骨缺损，避免了植入物与骨之间形成间隙，从而缩短愈合时间并降低感染风险[13]。在临床上，商用骨水泥，如聚甲基丙烯酸甲酯水泥、硫酸钙水泥和磷酸钙水泥已得到广泛应用[14]。生物活性玻璃骨水泥是通过将生物活性玻璃粉末与液相混合制备，然后通过微创方法注射到骨缺损部位，它在固化后提供了早期的机械支撑，并释放功能离子，有效促进骨组织再生。此外，生物活性玻璃骨水泥仍具备载药功能。例如，CUI等[15]在生物活性玻璃粉末中掺入万古霉素粉末，制备出既具有抗菌作用、又具备生物相容性和良好降解性的可注射型生物活性玻璃骨水泥，将这种骨水泥植入到兔慢性骨髓炎模型后，观察到了令人满意的抗感染及骨修复效果。另有研究者将含有不同比例锶的生物活性玻璃颗粒与聚甲基丙烯酸酯粉末混合，制备出了不同配比的复合骨水泥，这些复合骨水泥与纯聚甲基丙烯酸酯相比，具有更低的放热温度、更短的凝固时间、更高的可注射性，同时锶的掺入增强了复合骨水泥的成骨特性[16]。因此，新型的生物活性玻璃复合骨水泥有望成为传统骨水泥的出色替代品。
2.1.4 支架 自体骨移植一直被视为治疗骨缺损的金标准。然而，当骨缺损达到一定尺寸时，自体骨移植可能面临挑战。使用生物活性玻璃颗粒填充或注射骨水泥同样不适用于这种情况。在这种背景下，骨组织工程提供了一种新的替代方法，即使用支架。由于生物活性玻璃具备多种特性，包括生物相容性、导骨性、骨诱导性、成骨性、可吸收或可降解性，同时具备与植入部位骨组织相似的力学性能，能够提供临时的机械支持，因此成为新一代备受欢迎的支架候选材料[17]。研究者将生物活性玻璃纤维制成多孔支架，用于修复兔胫骨缺损，并与颗粒型材料(例如PerioGlas?)进行了对比，组织学观察表明，在促进新骨形成和骨结构改造方面，生物活性玻璃支架更具优势[18]。然而生物活性玻璃的断裂韧性有限，因此无法满足力学要求较高、需要承受周期性应力的部位，例如股骨和胫骨。为此，研究人员将聚合物与生物活性玻璃结合，制备复合材料。有研究者进行了聚乳酸涂层的生物活性玻璃支架与无涂层生物活性玻璃支架的比较研究，发现尽管两者有相似的屈服强度，但涂层支架具有更大的伸长率和更佳的韧性[19]。然而，涉及生物活性玻璃与聚合物的降解能力的不同的问题仍需进一步研究，以解决支架的稳定性，同时还需要研究如何有效地将生物活性玻璃与聚合物稳定结合以提高支架性能。
生物活性玻璃常见应用形式示意图见图2，优缺点总结见表1。
2.2 生物活性玻璃在生物医学领域的应用 无论是天然的还是合成的生物材料，在组织修复再生、感染治疗等生物医学领域都有广泛的应用，可用于替代受损组织或恢复其生物功能。当一种生物材料具备以下特征时，即易获取、成本低廉、生物惰性、无毒性、可塑性、容易植入和不干扰医疗检查，那么可以被视为优秀的临床应用生物材料[20]。自从1969年生物活性玻璃诞生以来，通过不断的研究和发展，凭借其卓越的生物相容性和生物学活性，在生物医学领域得到了广泛的应用。得益于制备工艺的进步以及功能性离子的掺入，生物活性玻璃的应用范围已经从最初的中耳假体骨替代，扩展到了包括口腔科、骨组织工程、软组织工程甚至癌症治疗等领域，见图3。
2.2.1 口腔科 生物活性玻璃在口腔科领域具有多重应用。首先，生物活性玻璃在口腔护理产品中发挥关键作用，尤其在牙膏中的应用引起了广泛关注。最新获得美国食品药品监督管理局批准的一款牙膏含有生物活性玻璃和氟化物，它通过在刷牙后数小时内控制释放钙、磷酸盐和氟化物离子，从而改善牙齿表面和牙本质小管的状态[5]。其次，生物活性玻璃广泛用于治疗牙周病和种植牙领域。生物活性玻璃颗粒在治疗牙周缺陷中通过增加骨矿化来实现成骨，同时，生物活性玻璃的抗菌特性可在覆盖植入物时预防感染和炎症的发生，促进钛植入物与骨的结合，减少早期植入失败的风险[21]。再次，生物活性玻璃在正畸治疗中发挥作用。正畸托槽黏附治疗可能会为细菌提供有利的生存条件，导致牙齿脱矿和白斑病变的形成。研究表明，生物活性玻璃能够使白斑病变再矿化，含有生物活性玻璃和氟化物的正畸黏接剂可增强磷灰石结构的强度，有望在预防白斑病变的形成中发挥作用[22]。此外，生物活性玻璃还在根管治疗中被用作局部牙根消毒剂。生物活性玻璃通过表面反应形成碱性环境，减少细菌的生存，同时不影响牙本质的稳定性[23]。最后，生物活性玻璃在口腔颌面外科中还扮演重要角色。多种商用生物活性玻璃产品，如Bioglass 45S5、Biogran、70S30C生物活性玻璃、BonAlive和Strongbone等已被广泛应用于口腔颌面外科手术。其中，生物活性玻璃 45S5作为骨替代物用于唇腭裂患者的二次牙槽骨移植，避免了髂骨采集所带来的并发症，并简化了手术流程，术后骨连续性的恢复也得到了满意的效
果[24]。
2.2.2 骨科 生物活性玻璃在骨骼系统疾病应用中同样具有广泛的潜力。人体骨骼是一种高度动态和高度血管化的组织，能够通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性来维持骨代谢平衡，从而实现骨骼的不断重塑。许多骨骼系统疾病与骨代谢密切相关，而骨形成和骨吸收的过程受到多种系统和局部调控因素的调节，包括生长因子、激素和应激作用等[1]。研究表明，单独的无机离子元素如钙(Ca)、硅(Si)、磷(P)、锶(Sr)、锌(Zn)以及硼(B)、钒(V)、钴(Co)和镁(Mg)参与了骨代谢过程[25-33]，并在骨组织的血管生成、生长和矿化中发挥了重要的生理作用，而这些离子在生物活性玻璃降解过程中广泛存在。例如，Ca2+通过影响成骨细胞表面钙敏感受体，激活细胞内相关信号通路，在骨重塑中发挥重要作用，研究发现Ca2+能够促进谷氨酸释放，增加成骨细胞、破骨细胞和骨细胞对机械刺激的敏感性[25]；Si作为骨组织形成和钙化的基本元素，在骨形成中发挥重要作用，特别是正硅酸，它可通过促进Ⅰ型胶原的生成和成骨细胞的分化，从而加速骨组织形成[26]，此外，它也可通过诱导羟基磷灰石的沉淀促进骨骼钙化，因此，通过饮食摄入足量的Si可以增加骨密度，预防骨质疏松症；P通过刺激骨形成关键调节因子，如基质Gla蛋白来调节骨代谢[27]；Zn可通过增加ATP酶活性，调节Ⅰ型胶原，碱性磷酸酶，骨桥蛋白和骨钙蛋白及Runx2信号通路，促进成骨细胞分化和蛋白分泌，刺激骨形成。此外，Zn也可通过降低破骨细胞活性，抑制骨吸收，在骨代谢中发挥重要作用[29]。
功能性的复合生物活性玻璃材料，含有不同的金属元素，可在人体实现缓释效果，从而有助于促进成骨、血管生成、抗菌、抗肿瘤磁热治疗、冷光标记等作用，这些材料可以通过定向释放功能性微粒的方式，更有针对性地治疗骨科相关疾病[34]。目前，Bioglass?45S5(其组分为46.1SiO2-24.3Na2O-27.0CaO-2.6P2O5)在骨科应用广泛，主要用于修复非承重骨缺损、促进骨折愈合、进行脊柱融合术以及髋关节脱位和髋臼截骨术等[35]。研究者在脊柱侧弯融合术中使用生物活性玻璃替代自体髂骨移植，结果表明两者具有相同的临床效果，且生物活性玻璃有效减少了自体髂骨移植可能引起的附加损伤。尽管生物活性玻璃产品在骨修复中发挥了重要作用，但仍存在多个局限性需要克服：首先，这些产品多为颗粒型，力学强度低，限制了它们在承重骨缺损和大段骨缺损的修复应用；其次，产品颗粒组分普遍存在析晶趋势，这使得通过热烧结法制备具有三维网络结构的支架，以应对承重骨修复的需求变得复杂；另外，产品颗粒组分中SiO2含量较高，导致生物活性较低，体内降解过慢，与新骨生成速度不匹配；最后，这些产品缺乏其他功能成分，无法在骨修复的同时实现其他治疗效果。为了克服这些限制，需要在生物活性玻璃骨修复材料的研发过程中寻求解决方案[36]。
此外，生物活性玻璃在骨质疏松领域的临床应用也在不断扩展。一些研究者已经开始尝试将生物活性玻璃颗粒与抗骨质疏松药物结合，例如：通过声化学方法，将市售产品Biogran?(与Bioglass?45S5具有相似成分)和雷洛昔芬结合，可用于修复大鼠颅骨中的关键骨缺损，这证明了在生物活性玻璃复合支架中加载抗骨质疏松药物、离子、抗生素、促血管生成物质和促成骨疗法是促进骨再生的有效策略[37]。关于生物活性玻璃在骨质疏松中的作用机制，研究者使用生物活性玻璃纳米颗粒诱导骨髓间充质干细胞分泌异质细胞外囊泡，并测试了生物活性玻璃纳米颗粒刺激骨髓间充质干细胞产生异质细胞外囊泡与否，以及这些异质细胞外囊泡对抑制破骨细胞分化的影响。研究结果表明，生物活性玻璃能够诱导骨髓间充质干细胞分泌异质细胞外囊泡，并具有抑制破骨细胞分化的作用，这可能因为异质细胞外囊泡中的lncRNA NRON能够抑制破骨细胞NFATc1核易位，从而抑制破骨细胞分化[38]。
2.2.3 创面愈合 组织工程技术现已成为促进伤口修复的重要手段之一。近年来，生物活性玻璃在软组织修复，尤其是伤口愈合中的应用日益引起关注。在创面局部应用不同成分的生物活性材料可以抗炎、促进血管生成和加速伤口愈合。早在1981年，WILSON等[39]就发现了生物活性玻璃与软组织结合的特性。随后，研究者发现了生物活性玻璃与胶原蛋白的结合能力，胶原蛋白通过促进成纤维细胞的增殖来控制细胞迁移、增殖和分化的周期，在软组织修复过程中起到必不可少的作用[40]。然而，胶原蛋白具有高降解率和较低的力学强度，这在一定程度上限制了其应用。通过将胶原蛋白与生物活性玻璃结合，不仅可以增强其力学强度，还可以实现抗炎抗菌效果，从而更好地满足临床需求。研究表明，生物活性玻璃可以通过上调软组织修复相关基因的表达，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和血管细胞黏附分子等，促进上皮细胞增殖，减轻损伤部位的炎症，从而促进伤口愈合[41]。此外，生物活性玻璃还可与一些功能性离子结合，例如：Ag+具有优异的抗菌和抗炎效果，尤其对革兰阴性菌的作用优于革兰阳性菌[42]；Cu2+能够促进血管化，并具有一定的抗菌作用，已有研究证明其还能促进骨髓间充质干细胞的增殖[43]；Zn2+同样具有一定的抗菌和促进血管生成的特性[44]，从生物活性玻璃中释放的Zn2+通过产生活性氧并在细胞质或细菌外膜积累而具有抑菌作用[45]。值得一提的是，美国ETS伤口护理公司的硼酸盐生物活性玻璃敷料产品(MIRRAGEN)已于2016年获得美国食品药品监督管理局批准，用于一度和二度烧伤、创伤性伤口、手术切口以及糖尿病溃疡等疾病的治疗[46]。然而，伤口愈合是一个复杂而漫长的过程，涉及多种细胞因子和生长因子的分泌，以及不同类型的细胞相互作用[47-53],见表2。因此，生物活性玻璃在这个长期过程中的持效性和如何实现长期效应仍需进一步探究。
2.2.4 癌症 采用熔融凝胶法制备的介孔生物活性玻璃相较于传统生物活性玻璃通常表现出更优异的成骨性能和载药性能，这使其成为包括癌症诊断及治疗在内的生物医学应用中的理想材料[54]。功能化的介孔生物活性玻璃可以通过增强降钙素原的诊断信号来辅助癌症诊断，特别是针对表现为发热和C-反应蛋白水平升高为主的癌症病例[55]。同时，介孔生物活性玻璃通过其有序的结构，可以将亲水和疏水抗癌药物通过外表面吸附或(非)共价结合等方式有效封装在其中，充分利用其更大的表面积，提高药物的负载能力[56]。
此外，各种不同类型的刺激响应型介孔生物活性玻璃，如pH响应、磁响应性、光响应性等，可以实现药物的脉冲释放或时空控制，以满足药物按需释放的需求[57]，这使其在癌症治疗中，可制造成具有持续或可控药物释放特性的先进药物传递系统。介孔生物活性玻璃不仅能传递治疗离子和药物，还可以将一些具有抗癌和再生特性的离子整合到其框架中，以实现协同治疗效果[58]。然而，这些材料在实现可靠的癌症治疗方面仍存在一些未解决的生物学问题，包括治疗分子(如离子和药物)在介孔生物活性玻璃中的最佳剂量以及长期不良反应等，需要进一步的研究来解决。
2.3 各种生物活性玻璃缓释离子的生物学功能 人体必需元素在生命代谢中发挥着重要的作用，而人体非必需元素也已广泛用于药物治疗。将特定元素掺入生物活性玻璃，不仅能提升其机械性能，还赋予了它特殊生物学功能，如生物活性、可降解性和抗菌性[59]，使其适用于更丰富的临床场景。生物活性玻璃的“经典”元素成分包括硅(Si)、磷(P)、钙(Ca)、钠(Na)和钾(K)。此外，生物活性玻璃中还可添加其他具有生物活性的元素，如铜(Cu)、锌(Zn)、镁(Mg)、银(Ag)、锰(Mn)、锂(Li)、铕(Eu)、钬(Ho)、钆(Gd)、钇(Y)、镧(La)和锆(Zr)等。
2.3.1 常见元素
Si：是人体必需的微量元素之一。研究表明，Si2+能够刺激人体主动脉内皮细胞的增殖，特别是在浓度为0.6-2.0 μg/mL时可表现出明显的刺激效果[60]。增加Si2+浓度有助于提高局部Ca/P值，促进矿化过程，并刺激细胞新陈代谢。这可进一步激发促创伤愈合因子的自分泌反应，从而加速创伤修复。此过程中Si2+聚集于羟基磷灰石层表面，促进新生组织在创面迅速生长和覆盖[61]。此外，适量的SiO2在体外对破骨细胞有明显的抑制作用，并同时激活成骨细胞活性，其主要机制涉及对抗核转录因子κB的激活，从而加强了破骨细胞的吸收，和促进成骨细胞的形成[26]。
P：是构成人类骨骼无机磷灰石[Ca10(PO4，CO3)6OH2]的主要成分之一，无机磷酸盐在细胞外基质的矿化过程中发挥至关重要的作用。体外研究表明，无机磷酸盐还能够诱导Ca沉积。进一步研究还揭示了，无机磷酸盐和基质Gla蛋白在骨形成中是关键的调节因子，P通过ERK1/2-Fra-1信号通路调控成骨细胞内基质Gla蛋白的表达，从而影响骨代谢[62]。
Ca：同样作为人类骨骼无机相Ca10(PO4，CO3)6OH2的主要成分之一，在骨骼形成和吸收中起着重要的作用。研究表明，Ca2+在体外影响成骨细胞。低浓度钙(2-4 mmol)和中浓度钙(6-8 mmol)分别有利于成骨细胞增殖、分化和细胞外基质矿化。然而，较高浓度的钙(> 10 mmol)则具有细胞毒性[63]。此外，Ca2+还能促进胰岛素样生长因子1/2(IGF-1/2)表达，从而调节成骨细胞的增殖[64]。
Cu：是一种常见的金属元素，具有优异的生物学性能，广泛应用于生物医学领域。Cu掺杂的生物活性玻璃在生理环境中逐渐释放Cu2+，可发挥多种重要作用。首先，Cu2+可诱导成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性，刺激胶原蛋白生成和聚集，对于骨和软骨形成及愈合至关重要[65]。然后，Cu2+可增强成纤维细胞生长因子的能力，通过上调缺氧诱导因子、血管内皮生长因子和内皮型一氧化氮合酶表达，促进内皮细胞增殖和迁移，从而加速血管生成。Cu2+还可与巯基、咪唑、羧基和胺等成键，改变细胞膜结构，导致膜转运功能障碍，从而发挥一定的抗菌作用。Cu2+也可通过促进抗炎性白细胞介素10的表达，抑制促炎性白细胞介素1β实现抗炎作用。此外，Cu2+还在肿瘤酸性环境中参与类芬顿反应，从而导致氧化应激反应的产生。这会导致线粒体损伤和细胞膜通透性的改变，诱导癌细胞凋亡。因此，Cu掺杂生物活性玻璃也作为癌症治疗中的小分子及药物的递送和控释平台，减轻了高剂量药物治疗所带来的高成本和全身毒副作用。然而，Cu的添加会对生物活性玻璃的结晶度、溶解度、稳定性和形态等多个性质产生影响[66-67]，因此需要进一步研究以深入了解其在各种应用中的利与弊。
Zn：最新研究已经深刻认识到Zn在骨代谢中扮演的关键角色。Zn可以刺激骨细胞内相关蛋白质表达和增强相关酶的活性，从而诱导骨形成，并具有优异的抗菌和抗炎性能。HOPPE等[59]的研究表明，当Zn掺杂的生物活性玻璃溶解后，可通过提高ATP活性提升细胞活性，同时，碱性磷酸酶的活性显著上升，显著促进了成骨细胞的增殖。另一方面，Zn2+还可抑制破骨细胞形成，降低骨吸收。此外，实验还证明了Zn2+在促进新血管的生成方面表现出卓越的潜力，进一步增加了其在生物医学领域的吸引力[44，67]。
Mg：可与骨细胞相互作用，促进新骨的形成。当体内Mg含量不足时，可能导致骨生成减少，骨吸收增加，最终引发骨质疏松。研究者在对CaO-SiO2-P2O5-MgO网络研究时发现，将Mg添加到生物活性玻璃结构中，根据其在生物模拟体液中的浸泡数据，可以明显观察到生物活性的提高,其机制在于，Mg的加入改变了生物活性玻璃的网络结构，进而导致表面羟基磷灰石结晶降低[68]。至于Mg2+是否能够促进细胞增殖和分化，目前尚无明确结论。
Ag：是人体组织的微量元素之一，以其著名的抗菌特性而广为人知。有研究者采用纳米多孔膜的生物活性玻璃(n-BGs)并在其中掺入Ag，结果证实了含Ag的生物活性玻璃(Ag-BG)在止血和抗菌作用方面表现出了卓越的性能[42]。此外，研究者还发现Ag+能够通过下调转化生长因子β，进而促进成骨的发生[69]。
Mn：是人体骨骼和牙齿所必需的金属离子。研究表明，在生物活性玻璃中加入Mn能够显著提高其生物活性并加速骨矿化的过程。此外，Mn缺乏可能会导致蛋白聚糖水平下降和糖基化的质变，从而影响成骨和破骨细胞活性[70]。Mn还可以通过调节多糖聚合酶及半乳糖转移酶活性，催化二磷酸尿苷-N-乙酰-半乳糖胺与二磷酸尿核苷-葡萄糖醛酸结合，促进黏多糖形成，而黏多糖是软骨和骨的重要成分。因此，Mn的缺乏也会导致软骨组织功能异常及骨骼异常[71]。
2.3.2 非常见元素
Li：是人体必需微量元素之一。研究发现，口服Li可通过抑制Wnt信号通路的负性调节因子糖原合成激酶，从而激活Wnt信号通路，促进软骨下骨生成[72]。此外，在骨折愈合过程中，Li可以通过激活Wnt信号通路中的关键传导蛋白β-链蛋白调节的T细胞因子(TCF)的转录，促进间充质干细胞成骨分化。同时，Li通过激活自噬保护软骨细胞。有Li掺杂的磷酸盐生物涂层能够促进细胞黏附和增殖[73-74]。
Eu：是一种稀土元素，通常不会自然存在于人体内，它的Eu3+具有发光特性。因此，Eu掺杂的生物活性玻璃(Eu-BGs)在紫外线照射下可发出红光，且强度会随Eu3+浓度增加而增强[75]，这种性质使Eu-BG成为药物输送系统、细胞成像、光学设备以及骨骼和皮肤再生等领域的理想选择[76-80]。研究发现，在成分为60SiO2-(36-x)CaO-xEu2O3-4P2O5的介孔生物活性玻璃纳米球中，通过增加Eu浓度(x=0.5、1和2 mol%)，可以改变中孔二氧化硅的大小、形态和孔隙结构，实现了对抗癌药物阿霉素的可控释放[76]。此外，Eu掺杂的中孔二氧化硅纳米球已被证明可显著上调间充质干细胞成骨标志物(ALP、OPN、OCN、COL1和Runx2)的表达水平，并增强人脐静脉内皮细胞的血管生成因子(CD31、PDGFR-α/β、VEGFR-1/2)的表达水平。这表明Eu-MSNs具有促进成骨分化和血管生成的能力[79]。
Ho：同样作为稀土元素，Ho逐渐引起研究人员的兴趣。有研究表明，Ho可能对加速人体新陈代谢产生影响。在生物活性玻璃领域，其主要应用于硅酸盐基体系。例如，采用58SiO2-33CaO-9P2O5-xHo2O3(x=1.25、质量分数2.5%，5.0%)的溶胶凝胶制备的掺Ho的58 S生物活性玻璃(Ho-BGs)已被证实可促进MC3T3-E1细胞增殖。此外，由于生物活性玻璃网络中存在Si-O-Ho共价键，Ho的加入显著降低了玻璃的降解速度，但并没有减缓其生物活性[81]。目前相关研究还相对较少，针对Ho-BGs在组织工程应用中的潜力仍有待进一步开发和研究。
Gd：其在临床上广泛用作磁共振成像的造影剂。近年来，由于其在近距离放射治疗、发光成像及磁共振成像领域的卓越特性，Gd掺杂的生物活性玻璃(Gd-BGs)的研究和开发逐渐引起关注。有研究者证明壳聚糖支架中的Gd-BG介孔微球可以通过激活人间充质干细胞的 Akt/GSK3β通路，提高碱性磷酸酶活性和骨钙素的表达。类似地，Gd-BGs也可以通过激活Wnt/-catenin信号通路，增强鼠间充质干细胞的成骨潜 力[82-83]。这些发现都表明Gd-BGs在组织工程和骨科应用中的价值。
Y：其已在临床癌症治疗中得到应用[84]，而掺杂Y的生物活性玻璃(Y-BGs)也在放射治疗、口腔科和骨组织工程等不同领域中展现出了广泛的潜力。研究表明，Y-BGs在体内放射治疗中具有良好的化学耐久性和稳定性[67]。此外，研究者观察到含Y的58 S生物活性玻璃在模拟体液中6 h后可快速形成羟基磷灰石表层，这表明Y-BGs也具有优异的生物活性[85]。
La：作为一种稀土元素，La已用于改良硅酸盐和磷酸盐生物活性玻璃。相对于与未掺杂La的支架，La掺杂的含壳聚糖复合生物活性玻璃(La-BGs)支架可通过上调成骨标志物的表达水平，明显提高成骨细胞的增殖和成骨分化能力。此外，当La-BGs支架与人脐静脉内皮细胞接触时，能够显著诱导碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子的表达水平，从而起到促血管生成的作用[67]。
Zr：ZrO2因其出色的力学性能和细胞相容性而被广泛用于口腔和骨植入物领域[86]。Zr的添加可以增强硅酸盐、硼酸盐和磷酸盐生物活性玻璃的机械稳定性并促进羟基磷灰石层形成。研究表明，ZrO2纳米颗粒的含量增加时，如在56SiO2-34CaO-10P2O5 mol/%的生物活性玻璃支架中，会引发ZrSiO、ZrSiO4、Zr2O(PO4)和Ca(ZrO3)结晶相形成，从而提高支架的抗压强度。此外，研究者还发现Zr-BGs支架对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌都具有抗菌特性，尽管对枯草芽孢杆菌的抑制作用较弱[87-88]。
文章最后总结了生物活性玻璃中不同元素的生物学作用，见表3。
2.1.1 涂层 金属植入物以因卓越的机械性能，在过去几十年一直被视作承重植入材料的良好选择，然而，金属材料并不具备出色的生物活性和其他生物功能。为提高生物材料生物相容性和生物活性，传统的方式之一是应用表面涂层技术[8]。目前，生物活性玻璃已广泛用于制作金属植入物的表面涂层，常见涂层技术包括溶胶凝胶技术、搪瓷技术、电泳沉积技术、热喷涂技术和激光熔覆技术[9]。这些涂层可以在植入初期与宿主组织形成化学键，从而使植入物获得早期的稳定性。此外，生物活性玻璃涂层还能够保护植入物基质免受腐蚀，并防止有毒金属离子的释放[10]。生物活性玻璃涂层可以增强底物的矿化、表面(纳米级)粗糙度、细胞行为(如生长、增殖和分化等)，以改善骨整合、骨组织生成、血管生成、抗菌和抗炎活性。然而，由于生物活性玻璃涂层与基体之间存在热膨胀和弹性不匹配，因此界面结合强度相对较弱，这对其应用前景构成挑战。此外，目前生物活性玻璃涂层的快速降解可能导致植入物的不稳定，进而引发植入失败[11]，因此，目前通过对生物活性玻璃涂层合适组分的研究，从而实现适当的降解速率，并获得与植入物基体相匹配的热膨胀系数，将显著增加生物活性玻璃涂层的临床使用。
2.1.2 颗粒 生物活性玻璃可通过挤压方式制备成不同颗粒形态，以适用于填充不同类型的骨缺损。这些颗粒一旦植入，可以在局部快速刺激骨组织生长，促进骨再生。目前，通常采用熔融法制备生物活性玻璃颗粒，然而，这种方法制备的生物活性玻璃颗粒通常具有较大的粒径和致密的结构，不太适用于承载药物或离子等多功能应用。研究表明，采用溶胶-凝胶法制备的介孔生物活性玻璃颗粒具有出色的生物相容性，其高比表面积更有助于形成羟基磷灰石表层，而有序排列的介孔结构则便于药物负载。体外研究结果也证实了介孔生物活性玻璃颗粒在促进成骨和药物递送方面具备卓越性能[7]。并有研究人员利用介孔生物活性玻璃颗粒的此性能，制备了可生物降解的聚合物复合支架，从而进一步优化了支架性能[12]。
2.1.3 骨水泥 与金属植入物和颗粒不同，骨水泥具有微创、可注射、成形性良好等优势，这使得它更容易适应不规则的骨缺损，避免了植入物与骨之间形成间隙，从而缩短愈合时间并降低感染风险[13]。在临床上，商用骨水泥，如聚甲基丙烯酸甲酯水泥、硫酸钙水泥和磷酸钙水泥已得到广泛应用[14]。生物活性玻璃骨水泥是通过将生物活性玻璃粉末与液相混合制备，然后通过微创方法注射到骨缺损部位，它在固化后提供了早期的机械支撑，并释放功能离子，有效促进骨组织再生。此外，生物活性玻璃骨水泥仍具备载药功能。例如，CUI等[15]在生物活性玻璃粉末中掺入万古霉素粉末，制备出既具有抗菌作用、又具备生物相容性和良好降解性的可注射型生物活性玻璃骨水泥，将这种骨水泥植入到兔慢性骨髓炎模型后，观察到了令人满意的抗感染及骨修复效果。另有研究者将含有不同比例锶的生物活性玻璃颗粒与聚甲基丙烯酸酯粉末混合，制备出了不同配比的复合骨水泥，这些复合骨水泥与纯聚甲基丙烯酸酯相比，具有更低的放热温度、更短的凝固时间、更高的可注射性，同时锶的掺入增强了复合骨水泥的成骨特性[16]。因此，新型的生物活性玻璃复合骨水泥有望成为传统骨水泥的出色替代品。
2.1.4 支架 自体骨移植一直被视为治疗骨缺损的金标准。然而，当骨缺损达到一定尺寸时，自体骨移植可能面临挑战。使用生物活性玻璃颗粒填充或注射骨水泥同样不适用于这种情况。在这种背景下，骨组织工程提供了一种新的替代方法，即使用支架。由于生物活性玻璃具备多种特性，包括生物相容性、导骨性、骨诱导性、成骨性、可吸收或可降解性，同时具备与植入部位骨组织相似的力学性能，能够提供临时的机械支持，因此成为新一代备受欢迎的支架候选材料[17]。研究者将生物活性玻璃纤维制成多孔支架，用于修复兔胫骨缺损，并与颗粒型材料(例如PerioGlas?)进行了对比，组织学观察表明，在促进新骨形成和骨结构改造方面，生物活性玻璃支架更具优势[18]。然而生物活性玻璃的断裂韧性有限，因此无法满足力学要求较高、需要承受周期性应力的部位，例如股骨和胫骨。为此，研究人员将聚合物与生物活性玻璃结合，制备复合材料。有研究者进行了聚乳酸涂层的生物活性玻璃支架与无涂层生物活性玻璃支架的比较研究，发现尽管两者有相似的屈服强度，但涂层支架具有更大的伸长率和更佳的韧性[19]。然而，涉及生物活性玻璃与聚合物的降解能力的不同的问题仍需进一步研究，以解决支架的稳定性，同时还需要研究如何有效地将生物活性玻璃与聚合物稳定结合以提高支架性能。
生物活性玻璃常见应用形式示意图见图2，优缺点总结见表1。
2.2 生物活性玻璃在生物医学领域的应用 无论是天然的还是合成的生物材料，在组织修复再生、感染治疗等生物医学领域都有广泛的应用，可用于替代受损组织或恢复其生物功能。当一种生物材料具备以下特征时，即易获取、成本低廉、生物惰性、无毒性、可塑性、容易植入和不干扰医疗检查，那么可以被视为优秀的临床应用生物材料[20]。自从1969年生物活性玻璃诞生以来，通过不断的研究和发展，凭借其卓越的生物相容性和生物学活性，在生物医学领域得到了广泛的应用。得益于制备工艺的进步以及功能性离子的掺入，生物活性玻璃的应用范围已经从最初的中耳假体骨替代，扩展到了包括口腔科、骨组织工程、软组织工程甚至癌症治疗等领域，见图3。
2.2.1 口腔科 生物活性玻璃在口腔科领域具有多重应用。首先，生物活性玻璃在口腔护理产品中发挥关键作用，尤其在牙膏中的应用引起了广泛关注。最新获得美国食品药品监督管理局批准的一款牙膏含有生物活性玻璃和氟化物，它通过在刷牙后数小时内控制释放钙、磷酸盐和氟化物离子，从而改善牙齿表面和牙本质小管的状态[5]。其次，生物活性玻璃广泛用于治疗牙周病和种植牙领域。生物活性玻璃颗粒在治疗牙周缺陷中通过增加骨矿化来实现成骨，同时，生物活性玻璃的抗菌特性可在覆盖植入物时预防感染和炎症的发生，促进钛植入物与骨的结合，减少早期植入失败的风险[21]。再次，生物活性玻璃在正畸治疗中发挥作用。正畸托槽黏附治疗可能会为细菌提供有利的生存条件，导致牙齿脱矿和白斑病变的形成。研究表明，生物活性玻璃能够使白斑病变再矿化，含有生物活性玻璃和氟化物的正畸黏接剂可增强磷灰石结构的强度，有望在预防白斑病变的形成中发挥作用[22]。此外，生物活性玻璃还在根管治疗中被用作局部牙根消毒剂。生物活性玻璃通过表面反应形成碱性环境，减少细菌的生存，同时不影响牙本质的稳定性[23]。最后，生物活性玻璃在口腔颌面外科中还扮演重要角色。多种商用生物活性玻璃产品，如Bioglass 45S5、Biogran、70S30C生物活性玻璃、BonAlive和Strongbone等已被广泛应用于口腔颌面外科手术。其中，生物活性玻璃 45S5作为骨替代物用于唇腭裂患者的二次牙槽骨移植，避免了髂骨采集所带来的并发症，并简化了手术流程，术后骨连续性的恢复也得到了满意的效
果[24]。
2.2.2 骨科 生物活性玻璃在骨骼系统疾病应用中同样具有广泛的潜力。人体骨骼是一种高度动态和高度血管化的组织，能够通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性来维持骨代谢平衡，从而实现骨骼的不断重塑。许多骨骼系统疾病与骨代谢密切相关，而骨形成和骨吸收的过程受到多种系统和局部调控因素的调节，包括生长因子、激素和应激作用等[1]。研究表明，单独的无机离子元素如钙(Ca)、硅(Si)、磷(P)、锶(Sr)、锌(Zn)以及硼(B)、钒(V)、钴(Co)和镁(Mg)参与了骨代谢过程[25-33]，并在骨组织的血管生成、生长和矿化中发挥了重要的生理作用，而这些离子在生物活性玻璃降解过程中广泛存在。例如，Ca2+通过影响成骨细胞表面钙敏感受体，激活细胞内相关信号通路，在骨重塑中发挥重要作用，研究发现Ca2+能够促进谷氨酸释放，增加成骨细胞、破骨细胞和骨细胞对机械刺激的敏感性[25]；Si作为骨组织形成和钙化的基本元素，在骨形成中发挥重要作用，特别是正硅酸，它可通过促进Ⅰ型胶原的生成和成骨细胞的分化，从而加速骨组织形成[26]，此外，它也可通过诱导羟基磷灰石的沉淀促进骨骼钙化，因此，通过饮食摄入足量的Si可以增加骨密度，预防骨质疏松症；P通过刺激骨形成关键调节因子，如基质Gla蛋白来调节骨代谢[27]；Zn可通过增加ATP酶活性，调节Ⅰ型胶原，碱性磷酸酶，骨桥蛋白和骨钙蛋白及Runx2信号通路，促进成骨细胞分化和蛋白分泌，刺激骨形成。此外，Zn也可通过降低破骨细胞活性，抑制骨吸收，在骨代谢中发挥重要作用[29]。
功能性的复合生物活性玻璃材料，含有不同的金属元素，可在人体实现缓释效果，从而有助于促进成骨、血管生成、抗菌、抗肿瘤磁热治疗、冷光标记等作用，这些材料可以通过定向释放功能性微粒的方式，更有针对性地治疗骨科相关疾病[34]。目前，Bioglass?45S5(其组分为46.1SiO2-24.3Na2O-27.0CaO-2.6P2O5)在骨科应用广泛，主要用于修复非承重骨缺损、促进骨折愈合、进行脊柱融合术以及髋关节脱位和髋臼截骨术等[35]。研究者在脊柱侧弯融合术中使用生物活性玻璃替代自体髂骨移植，结果表明两者具有相同的临床效果，且生物活性玻璃有效减少了自体髂骨移植可能引起的附加损伤。尽管生物活性玻璃产品在骨修复中发挥了重要作用，但仍存在多个局限性需要克服：首先，这些产品多为颗粒型，力学强度低，限制了它们在承重骨缺损和大段骨缺损的修复应用；其次，产品颗粒组分普遍存在析晶趋势，这使得通过热烧结法制备具有三维网络结构的支架，以应对承重骨修复的需求变得复杂；另外，产品颗粒组分中SiO2含量较高，导致生物活性较低，体内降解过慢，与新骨生成速度不匹配；最后，这些产品缺乏其他功能成分，无法在骨修复的同时实现其他治疗效果。为了克服这些限制，需要在生物活性玻璃骨修复材料的研发过程中寻求解决方案[36]。
此外，生物活性玻璃在骨质疏松领域的临床应用也在不断扩展。一些研究者已经开始尝试将生物活性玻璃颗粒与抗骨质疏松药物结合，例如：通过声化学方法，将市售产品Biogran?(与Bioglass?45S5具有相似成分)和雷洛昔芬结合，可用于修复大鼠颅骨中的关键骨缺损，这证明了在生物活性玻璃复合支架中加载抗骨质疏松药物、离子、抗生素、促血管生成物质和促成骨疗法是促进骨再生的有效策略[37]。关于生物活性玻璃在骨质疏松中的作用机制，研究者使用生物活性玻璃纳米颗粒诱导骨髓间充质干细胞分泌异质细胞外囊泡，并测试了生物活性玻璃纳米颗粒刺激骨髓间充质干细胞产生异质细胞外囊泡与否，以及这些异质细胞外囊泡对抑制破骨细胞分化的影响。研究结果表明，生物活性玻璃能够诱导骨髓间充质干细胞分泌异质细胞外囊泡，并具有抑制破骨细胞分化的作用，这可能因为异质细胞外囊泡中的lncRNA NRON能够抑制破骨细胞NFATc1核易位，从而抑制破骨细胞分化[38]。
2.2.3 创面愈合 组织工程技术现已成为促进伤口修复的重要手段之一。近年来，生物活性玻璃在软组织修复，尤其是伤口愈合中的应用日益引起关注。在创面局部应用不同成分的生物活性材料可以抗炎、促进血管生成和加速伤口愈合。早在1981年，WILSON等[39]就发现了生物活性玻璃与软组织结合的特性。随后，研究者发现了生物活性玻璃与胶原蛋白的结合能力，胶原蛋白通过促进成纤维细胞的增殖来控制细胞迁移、增殖和分化的周期，在软组织修复过程中起到必不可少的作用[40]。然而，胶原蛋白具有高降解率和较低的力学强度，这在一定程度上限制了其应用。通过将胶原蛋白与生物活性玻璃结合，不仅可以增强其力学强度，还可以实现抗炎抗菌效果，从而更好地满足临床需求。研究表明，生物活性玻璃可以通过上调软组织修复相关基因的表达，如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和血管细胞黏附分子等，促进上皮细胞增殖，减轻损伤部位的炎症，从而促进伤口愈合[41]。此外，生物活性玻璃还可与一些功能性离子结合，例如：Ag+具有优异的抗菌和抗炎效果，尤其对革兰阴性菌的作用优于革兰阳性菌[42]；Cu2+能够促进血管化，并具有一定的抗菌作用，已有研究证明其还能促进骨髓间充质干细胞的增殖[43]；Zn2+同样具有一定的抗菌和促进血管生成的特性[44]，从生物活性玻璃中释放的Zn2+通过产生活性氧并在细胞质或细菌外膜积累而具有抑菌作用[45]。值得一提的是，美国ETS伤口护理公司的硼酸盐生物活性玻璃敷料产品(MIRRAGEN)已于2016年获得美国食品药品监督管理局批准，用于一度和二度烧伤、创伤性伤口、手术切口以及糖尿病溃疡等疾病的治疗[46]。然而，伤口愈合是一个复杂而漫长的过程，涉及多种细胞因子和生长因子的分泌，以及不同类型的细胞相互作用[47-53],见表2。因此，生物活性玻璃在这个长期过程中的持效性和如何实现长期效应仍需进一步探究。
2.2.4 癌症 采用熔融凝胶法制备的介孔生物活性玻璃相较于传统生物活性玻璃通常表现出更优异的成骨性能和载药性能，这使其成为包括癌症诊断及治疗在内的生物医学应用中的理想材料[54]。功能化的介孔生物活性玻璃可以通过增强降钙素原的诊断信号来辅助癌症诊断，特别是针对表现为发热和C-反应蛋白水平升高为主的癌症病例[55]。同时，介孔生物活性玻璃通过其有序的结构，可以将亲水和疏水抗癌药物通过外表面吸附或(非)共价结合等方式有效封装在其中，充分利用其更大的表面积，提高药物的负载能力[56]。
此外，各种不同类型的刺激响应型介孔生物活性玻璃，如pH响应、磁响应性、光响应性等，可以实现药物的脉冲释放或时空控制，以满足药物按需释放的需求[57]，这使其在癌症治疗中，可制造成具有持续或可控药物释放特性的先进药物传递系统。介孔生物活性玻璃不仅能传递治疗离子和药物，还可以将一些具有抗癌和再生特性的离子整合到其框架中，以实现协同治疗效果[58]。然而，这些材料在实现可靠的癌症治疗方面仍存在一些未解决的生物学问题，包括治疗分子(如离子和药物)在介孔生物活性玻璃中的最佳剂量以及长期不良反应等，需要进一步的研究来解决。
2.3 各种生物活性玻璃缓释离子的生物学功能 人体必需元素在生命代谢中发挥着重要的作用，而人体非必需元素也已广泛用于药物治疗。将特定元素掺入生物活性玻璃，不仅能提升其机械性能，还赋予了它特殊生物学功能，如生物活性、可降解性和抗菌性[59]，使其适用于更丰富的临床场景。生物活性玻璃的“经典”元素成分包括硅(Si)、磷(P)、钙(Ca)、钠(Na)和钾(K)。此外，生物活性玻璃中还可添加其他具有生物活性的元素，如铜(Cu)、锌(Zn)、镁(Mg)、银(Ag)、锰(Mn)、锂(Li)、铕(Eu)、钬(Ho)、钆(Gd)、钇(Y)、镧(La)和锆(Zr)等。
2.3.1 常见元素
Si：是人体必需的微量元素之一。研究表明，Si2+能够刺激人体主动脉内皮细胞的增殖，特别是在浓度为0.6-2.0 μg/mL时可表现出明显的刺激效果[60]。增加Si2+浓度有助于提高局部Ca/P值，促进矿化过程，并刺激细胞新陈代谢。这可进一步激发促创伤愈合因子的自分泌反应，从而加速创伤修复。此过程中Si2+聚集于羟基磷灰石层表面，促进新生组织在创面迅速生长和覆盖[61]。此外，适量的SiO2在体外对破骨细胞有明显的抑制作用，并同时激活成骨细胞活性，其主要机制涉及对抗核转录因子κB的激活，从而加强了破骨细胞的吸收，和促进成骨细胞的形成[26]。
P：是构成人类骨骼无机磷灰石[Ca10(PO4，CO3)6OH2]的主要成分之一，无机磷酸盐在细胞外基质的矿化过程中发挥至关重要的作用。体外研究表明，无机磷酸盐还能够诱导Ca沉积。进一步研究还揭示了，无机磷酸盐和基质Gla蛋白在骨形成中是关键的调节因子，P通过ERK1/2-Fra-1信号通路调控成骨细胞内基质Gla蛋白的表达，从而影响骨代谢[62]。
Ca：同样作为人类骨骼无机相Ca10(PO4，CO3)6OH2的主要成分之一，在骨骼形成和吸收中起着重要的作用。研究表明，Ca2+在体外影响成骨细胞。低浓度钙(2-4 mmol)和中浓度钙(6-8 mmol)分别有利于成骨细胞增殖、分化和细胞外基质矿化。然而，较高浓度的钙(> 10 mmol)则具有细胞毒性[63]。此外，Ca2+还能促进胰岛素样生长因子1/2(IGF-1/2)表达，从而调节成骨细胞的增殖[64]。
Cu：是一种常见的金属元素，具有优异的生物学性能，广泛应用于生物医学领域。Cu掺杂的生物活性玻璃在生理环境中逐渐释放Cu2+，可发挥多种重要作用。首先，Cu2+可诱导成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性，刺激胶原蛋白生成和聚集，对于骨和软骨形成及愈合至关重要[65]。然后，Cu2+可增强成纤维细胞生长因子的能力，通过上调缺氧诱导因子、血管内皮生长因子和内皮型一氧化氮合酶表达，促进内皮细胞增殖和迁移，从而加速血管生成。Cu2+还可与巯基、咪唑、羧基和胺等成键，改变细胞膜结构，导致膜转运功能障碍，从而发挥一定的抗菌作用。Cu2+也可通过促进抗炎性白细胞介素10的表达，抑制促炎性白细胞介素1β实现抗炎作用。此外，Cu2+还在肿瘤酸性环境中参与类芬顿反应，从而导致氧化应激反应的产生。这会导致线粒体损伤和细胞膜通透性的改变，诱导癌细胞凋亡。因此，Cu掺杂生物活性玻璃也作为癌症治疗中的小分子及药物的递送和控释平台，减轻了高剂量药物治疗所带来的高成本和全身毒副作用。然而，Cu的添加会对生物活性玻璃的结晶度、溶解度、稳定性和形态等多个性质产生影响[66-67]，因此需要进一步研究以深入了解其在各种应用中的利与弊。
Zn：最新研究已经深刻认识到Zn在骨代谢中扮演的关键角色。Zn可以刺激骨细胞内相关蛋白质表达和增强相关酶的活性，从而诱导骨形成，并具有优异的抗菌和抗炎性能。HOPPE等[59]的研究表明，当Zn掺杂的生物活性玻璃溶解后，可通过提高ATP活性提升细胞活性，同时，碱性磷酸酶的活性显著上升，显著促进了成骨细胞的增殖。另一方面，Zn2+还可抑制破骨细胞形成，降低骨吸收。此外，实验还证明了Zn2+在促进新血管的生成方面表现出卓越的潜力，进一步增加了其在生物医学领域的吸引力[44，67]。
Mg：可与骨细胞相互作用，促进新骨的形成。当体内Mg含量不足时，可能导致骨生成减少，骨吸收增加，最终引发骨质疏松。研究者在对CaO-SiO2-P2O5-MgO网络研究时发现，将Mg添加到生物活性玻璃结构中，根据其在生物模拟体液中的浸泡数据，可以明显观察到生物活性的提高,其机制在于，Mg的加入改变了生物活性玻璃的网络结构，进而导致表面羟基磷灰石结晶降低[68]。至于Mg2+是否能够促进细胞增殖和分化，目前尚无明确结论。
Ag：是人体组织的微量元素之一，以其著名的抗菌特性而广为人知。有研究者采用纳米多孔膜的生物活性玻璃(n-BGs)并在其中掺入Ag，结果证实了含Ag的生物活性玻璃(Ag-BG)在止血和抗菌作用方面表现出了卓越的性能[42]。此外，研究者还发现Ag+能够通过下调转化生长因子β，进而促进成骨的发生[69]。
Mn：是人体骨骼和牙齿所必需的金属离子。研究表明，在生物活性玻璃中加入Mn能够显著提高其生物活性并加速骨矿化的过程。此外，Mn缺乏可能会导致蛋白聚糖水平下降和糖基化的质变，从而影响成骨和破骨细胞活性[70]。Mn还可以通过调节多糖聚合酶及半乳糖转移酶活性，催化二磷酸尿苷-N-乙酰-半乳糖胺与二磷酸尿核苷-葡萄糖醛酸结合，促进黏多糖形成，而黏多糖是软骨和骨的重要成分。因此，Mn的缺乏也会导致软骨组织功能异常及骨骼异常[71]。
2.3.2 非常见元素
Li：是人体必需微量元素之一。研究发现，口服Li可通过抑制Wnt信号通路的负性调节因子糖原合成激酶，从而激活Wnt信号通路，促进软骨下骨生成[72]。此外，在骨折愈合过程中，Li可以通过激活Wnt信号通路中的关键传导蛋白β-链蛋白调节的T细胞因子(TCF)的转录，促进间充质干细胞成骨分化。同时，Li通过激活自噬保护软骨细胞。有Li掺杂的磷酸盐生物涂层能够促进细胞黏附和增殖[73-74]。
Eu：是一种稀土元素，通常不会自然存在于人体内，它的Eu3+具有发光特性。因此，Eu掺杂的生物活性玻璃(Eu-BGs)在紫外线照射下可发出红光，且强度会随Eu3+浓度增加而增强[75]，这种性质使Eu-BG成为药物输送系统、细胞成像、光学设备以及骨骼和皮肤再生等领域的理想选择[76-80]。研究发现，在成分为60SiO2-(36-x)CaO-xEu2O3-4P2O5的介孔生物活性玻璃纳米球中，通过增加Eu浓度(x=0.5、1和2 mol%)，可以改变中孔二氧化硅的大小、形态和孔隙结构，实现了对抗癌药物阿霉素的可控释放[76]。此外，Eu掺杂的中孔二氧化硅纳米球已被证明可显著上调间充质干细胞成骨标志物(ALP、OPN、OCN、COL1和Runx2)的表达水平，并增强人脐静脉内皮细胞的血管生成因子(CD31、PDGFR-α/β、VEGFR-1/2)的表达水平。这表明Eu-MSNs具有促进成骨分化和血管生成的能力[79]。
Ho：同样作为稀土元素，Ho逐渐引起研究人员的兴趣。有研究表明，Ho可能对加速人体新陈代谢产生影响。在生物活性玻璃领域，其主要应用于硅酸盐基体系。例如，采用58SiO2-33CaO-9P2O5-xHo2O3(x=1.25、质量分数2.5%，5.0%)的溶胶凝胶制备的掺Ho的58 S生物活性玻璃(Ho-BGs)已被证实可促进MC3T3-E1细胞增殖。此外，由于生物活性玻璃网络中存在Si-O-Ho共价键，Ho的加入显著降低了玻璃的降解速度，但并没有减缓其生物活性[81]。目前相关研究还相对较少，针对Ho-BGs在组织工程应用中的潜力仍有待进一步开发和研究。
Gd：其在临床上广泛用作磁共振成像的造影剂。近年来，由于其在近距离放射治疗、发光成像及磁共振成像领域的卓越特性，Gd掺杂的生物活性玻璃(Gd-BGs)的研究和开发逐渐引起关注。有研究者证明壳聚糖支架中的Gd-BG介孔微球可以通过激活人间充质干细胞的 Akt/GSK3β通路，提高碱性磷酸酶活性和骨钙素的表达。类似地，Gd-BGs也可以通过激活Wnt/-catenin信号通路，增强鼠间充质干细胞的成骨潜 力[82-83]。这些发现都表明Gd-BGs在组织工程和骨科应用中的价值。
Y：其已在临床癌症治疗中得到应用[84]，而掺杂Y的生物活性玻璃(Y-BGs)也在放射治疗、口腔科和骨组织工程等不同领域中展现出了广泛的潜力。研究表明，Y-BGs在体内放射治疗中具有良好的化学耐久性和稳定性[67]。此外，研究者观察到含Y的58 S生物活性玻璃在模拟体液中6 h后可快速形成羟基磷灰石表层，这表明Y-BGs也具有优异的生物活性[85]。
La：作为一种稀土元素，La已用于改良硅酸盐和磷酸盐生物活性玻璃。相对于与未掺杂La的支架，La掺杂的含壳聚糖复合生物活性玻璃(La-BGs)支架可通过上调成骨标志物的表达水平，明显提高成骨细胞的增殖和成骨分化能力。此外，当La-BGs支架与人脐静脉内皮细胞接触时，能够显著诱导碱性成纤维生长因子、血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子的表达水平，从而起到促血管生成的作用[67]。
Zr：ZrO2因其出色的力学性能和细胞相容性而被广泛用于口腔和骨植入物领域[86]。Zr的添加可以增强硅酸盐、硼酸盐和磷酸盐生物活性玻璃的机械稳定性并促进羟基磷灰石层形成。研究表明，ZrO2纳米颗粒的含量增加时，如在56SiO2-34CaO-10P2O5 mol/%的生物活性玻璃支架中，会引发ZrSiO、ZrSiO4、Zr2O(PO4)和Ca(ZrO3)结晶相形成，从而提高支架的抗压强度。此外，研究者还发现Zr-BGs支架对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌都具有抗菌特性，尽管对枯草芽孢杆菌的抑制作用较弱[87-88]。
文章最后总结了生物活性玻璃中不同元素的生物学作用，见表3。
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生物活性玻璃是一种生物相容性好且机械稳定性强的人工复合材料，其组成主要包括硅网络结构、氧化物和修饰成分。早在20世纪70年代初，Hench教授基于SiO2(45%)-Na2O(24.5%)-CaO(24.5%)-P2O5(6%)系统，成功开发出了硅酸盐基45S5 生物活性玻璃。建立在45S5 生物活性玻璃的基础上，通过添加或去除特定的离子，可衍生出多种不同类型的生物活性玻璃，例如：抗菌生物活性玻璃 (S53P4)和硼酸盐基生物活性玻璃 (13-93B3 生物活性玻璃)等[1]。目前，生物活性玻璃的主要组分可分为3类：成网氧化物，包括SiO2、B2O3和P2O5等；网络外体氧化物，包括Na2O、CaO和MgO等；以及两性氧化物，包括Al2O3、ZnO和TiO2等。根据成网氧化物的不同，生物活性玻璃可以进一步分为硅酸盐基、硼硅酸盐/硼酸盐基和磷酸盐基等多个亚类，而网络外体氧化物的作用在于增强生物材料的表面生物活性[2]。
各种形式的生物活性玻璃在植入体内与体液接触后，会迅速发生表面反应，过程包括可溶性离子的快速释放以及羟基磷灰石层的形成。羟基磷灰石层的结构类似于骨组织中的无机相，有助于成骨细胞在材料表面附着、增殖、分化并促进骨矿化；同时，释放的阳离子产物会对周围组织产生影响，激活细胞自分泌反应，包括释放骨诱导因子，如转化生长因子、类胰岛素生长因子、血小板衍生因子及成纤维细胞生长因子等，从而实现骨诱导功能[3]。此外，可溶性离子的释放还会导致体液中的pH值升高、渗透压改变以及硅离子浓度升高，从而产生抗菌效应。功能性离子，如银(Ag)、铜(Cu)、锌(Zn)等的释放，可刺激上皮细胞迁移、成纤维细胞增殖等细胞功能，促进血管生成，同时还具有止血和抑菌的活性。
近年来，人们对生物活性玻璃进行了深入研究和广泛实验，不断拓展了其在生物医学领域的应用。从1977年开始，生物活性玻璃被用作治疗传导性听力损失的中耳假体[4]。然而，如今的应用范围已远不止于此。例如，2022年含有45S5 生物活性玻璃的牙膏配方可作为一种脱敏剂，用于减少牙本质过敏[5]。此外，近年来生物活性玻璃还被广泛应用于护肤产品，作为抗氧化和抗衰老成分之一[6]。随着介孔生物活性玻璃这种纳米级别结构的生物活性玻璃的问世，激发了人们对其作为药物、蛋白质以及植物化学物质等治疗分子的载体能力进行更深入研究[7]。目前，通过改变制备方法，人们能够获得多种不同形式的生物活性玻璃产品，包括涂层、颗粒、骨水泥及支架等，通过掺入功能性离子，生物活性玻璃产品可具备不同的功能，如促进伤口愈合或作为抗癌药物的有效载体等。生物活性玻璃在生物医学领域的应用潜力无法估量。
以往的研究文章多聚焦于传统生物活性玻璃的制备方式，包括熔融法、熔融凝胶法等，同时常将其作为生物材料的组成成分讨论其应用，较少涉及涂层、颗粒等应用形式。近年来不同元素掺杂也使生物活性玻璃的功能更加多元化，但鲜有文章对此进行归纳总结。因此文章介绍了生物活性玻璃目前常见应用形式及优缺点，结合当前生物活性玻璃的主要应用领域，着重讨论了不同元素掺杂对其功能带来的影响，以此为出发点，对近几年生物活性玻璃的研究现状进行归纳总结，为个性化功能化生物活性玻璃制备及其在组织工程中的进一步应用提供参考依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
各种形式的生物活性玻璃在植入体内与体液接触后，会迅速发生表面反应，过程包括可溶性离子的快速释放以及羟基磷灰石层的形成。羟基磷灰石层的结构类似于骨组织中的无机相，有助于成骨细胞在材料表面附着、增殖、分化并促进骨矿化；同时，释放的阳离子产物会对周围组织产生影响，激活细胞自分泌反应，包括释放骨诱导因子，如转化生长因子、类胰岛素生长因子、血小板衍生因子及成纤维细胞生长因子等，从而实现骨诱导功能[3]。此外，可溶性离子的释放还会导致体液中的pH值升高、渗透压改变以及硅离子浓度升高，从而产生抗菌效应。功能性离子，如银(Ag)、铜(Cu)、锌(Zn)等的释放，可刺激上皮细胞迁移、成纤维细胞增殖等细胞功能，促进血管生成，同时还具有止血和抑菌的活性。
近年来，人们对生物活性玻璃进行了深入研究和广泛实验，不断拓展了其在生物医学领域的应用。从1977年开始，生物活性玻璃被用作治疗传导性听力损失的中耳假体[4]。然而，如今的应用范围已远不止于此。例如，2022年含有45S5 生物活性玻璃的牙膏配方可作为一种脱敏剂，用于减少牙本质过敏[5]。此外，近年来生物活性玻璃还被广泛应用于护肤产品，作为抗氧化和抗衰老成分之一[6]。随着介孔生物活性玻璃这种纳米级别结构的生物活性玻璃的问世，激发了人们对其作为药物、蛋白质以及植物化学物质等治疗分子的载体能力进行更深入研究[7]。目前，通过改变制备方法，人们能够获得多种不同形式的生物活性玻璃产品，包括涂层、颗粒、骨水泥及支架等，通过掺入功能性离子，生物活性玻璃产品可具备不同的功能，如促进伤口愈合或作为抗癌药物的有效载体等。生物活性玻璃在生物医学领域的应用潜力无法估量。
以往的研究文章多聚焦于传统生物活性玻璃的制备方式，包括熔融法、熔融凝胶法等，同时常将其作为生物材料的组成成分讨论其应用，较少涉及涂层、颗粒等应用形式。近年来不同元素掺杂也使生物活性玻璃的功能更加多元化，但鲜有文章对此进行归纳总结。因此文章介绍了生物活性玻璃目前常见应用形式及优缺点，结合当前生物活性玻璃的主要应用领域，着重讨论了不同元素掺杂对其功能带来的影响，以此为出发点，对近几年生物活性玻璃的研究现状进行归纳总结，为个性化功能化生物活性玻璃制备及其在组织工程中的进一步应用提供参考依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2023年6-9月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 检索2000-2023年期间收录的生物活性玻璃研究及应用情况相关文献，同时纳入少数远期特别相关文献。
1.1.3 检索数据库 万方医学网、中国知网、PubMed和Web of Science数据库。
1.1.4 检索词 中文检索词为“生物活性玻璃，缓释离子，骨组织工程，复合支架，组织再生修复，生物医学工程”，英文检索词为“Bioactive glass，Slow-release Ions，Bone Tissue Engineering，Composite Scaffold，Tissue Regeneration and Repair，Biomedical Engineering”。
1.1.5 检索文献类型 综述、基础研究及临床研究。
1.1.6 手工检索情况 对文献中与此综述相关的参考文献进行检索，阅读摘要或全文，对年限符合要求、内容丰富的文献加以引用。
1.1.7 检索策略 以PubMed数据库检索策略为例：“(Bioactive glass AND Slow-release Ions) AND (Bone Tissue Engineering OR Composite Scaffold OR Tissue Regeneration and Repair OR Biomedical Engineering)”。
1.1.8 检索文献量 初检得到705篇文献(中文32篇，英文673篇)，其中 Web of Science 数据库 141 篇，PubMed 数据库 532 篇。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 有关生物活性玻璃在生物医学领域中的研究和应用的文献。
1.2.2 排除标准 ①研究内容重复且研究目的无相关性的文献；②观点陈旧、可信度低及逻辑严谨性差的文献。
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2023年6-9月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 检索2000-2023年期间收录的生物活性玻璃研究及应用情况相关文献，同时纳入少数远期特别相关文献。
1.1.3 检索数据库 万方医学网、中国知网、PubMed和Web of Science数据库。
1.1.4 检索词 中文检索词为“生物活性玻璃，缓释离子，骨组织工程，复合支架，组织再生修复，生物医学工程”，英文检索词为“Bioactive glass，Slow-release Ions，Bone Tissue Engineering，Composite Scaffold，Tissue Regeneration and Repair，Biomedical Engineering”。
1.1.5 检索文献类型 综述、基础研究及临床研究。
1.1.6 手工检索情况 对文献中与此综述相关的参考文献进行检索，阅读摘要或全文，对年限符合要求、内容丰富的文献加以引用。
1.1.7 检索策略 以PubMed数据库检索策略为例：“(Bioactive glass AND Slow-release Ions) AND (Bone Tissue Engineering OR Composite Scaffold OR Tissue Regeneration and Repair OR Biomedical Engineering)”。
1.1.8 检索文献量 初检得到705篇文献(中文32篇，英文673篇)，其中 Web of Science 数据库 141 篇，PubMed 数据库 532 篇。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 有关生物活性玻璃在生物医学领域中的研究和应用的文献。
1.2.2 排除标准 ①研究内容重复且研究目的无相关性的文献；②观点陈旧、可信度低及逻辑严谨性差的文献。
1.3 文献质量评估及数据的提取 共检索到705篇文献，通过阅读文题和摘要进行初步筛选，排除与文章主题不相关的文献，根据纳入标准和排除标准最后纳入88篇文献进行综述分析。文献[1-19]介绍了生物活性玻璃的不同应用形式，文献[20-58]介绍了生物活性玻璃在不同生物医学领域的应用，文献[59-88]介绍各种生物活性玻璃缓释离子的生物学功能。文献筛选流程，见图1。
3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 生物活性玻璃作为一类具有广泛应用前景的生物材料，已在多个生物医学领域展现了潜力，包括骨组织工程、药物传递、抗菌抗炎、生物成像和放射治疗等。对于生物活性玻璃的研究推动了“生物活性材料”这一重要研究方向的形成及发展。然而生物活性玻璃的应用仍然存在一些问题，例如：以颗粒为主的应用形式导致其缺乏与骨组织相匹配的力学强度；较高含量的SiO2使其在体内降解缓慢，与新骨的生成速度不匹配；传统生物活性玻璃功能单一等，为满足临床需求的多样性，研究者们仍不断探索，通过改变制备工艺及掺入特定元素等手段，极大地拓展了生物活性玻璃的应用潜力。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 现有的研究在生物活性玻璃的应用形式、应用领域及掺杂不同元素对其功能的影响等方面取得了突破性的进展，文章从以上3方面对当前生物活性玻璃在生物医学领域的研究和应用进行综述。生物活性玻璃涂层能使金属植入物具备更加出色的生物活性，可以改善骨整合、骨组织生成、血管生成、抗菌和抗炎活性。生物活性玻璃颗粒可以用于填充不同类型的骨缺损，熔融凝胶法制备的介孔生物活性玻璃颗粒还可以用作药物载体。生物活性玻璃骨水泥在保持可注射性的同时还能发挥载药功能，也可以通过掺入不同的元素发挥抗菌、促进成骨等功效。生物活性玻璃支架在促进新骨形成和骨结构改造方面，相比与传统支架更具优势。凭借着多样的应用形式，现阶段生物活性玻璃已广泛应用于口腔科、骨科、创面愈合及癌症等多个生物医学领域。
同时，研究者仍在不断探索将不同元素掺杂进生物活性玻璃后，对于其功能的影响，包括常见的Cu，Zn，Mg，Ag以及不常见的Eu，Ho，Gd和Y等，这些元素的掺入不仅在一定程度上提升了生物活性玻璃的机械性能，还赋予了其特殊的生物学性能，例如掺入Cu能促进抗炎介质表达、促进癌细胞凋亡；掺入Zn能促血管生成；掺入Eu能赋予其发光特性；掺入Ho能促进细胞增殖等。
3.3 综述的局限性 首先，由于纳排标准差异，可能存在一些偏倚，导致对某些方面的研究描述的不够深入；其次，在掺杂不同元素以赋予生物活性玻璃新的生物学功能的研究中，文中的多数成果还停留于体外实验，仍需进一步完善动物实验，并通过动物实验探究这些材料可能带来的短期及长期毒性；最后，当前大部分掺杂新元素的生物活性玻璃产品仍停留在实验室阶段，其临床转化是值得思考与解决的问题。
3.4 综述的重要意义 该综述全面评述了当前生物活性玻璃的常见应用形式及应用领域，重点介绍了功能性离子掺入对于生物活性玻璃生物学特性的影响，凸显了生物活性玻璃在生物医学领域的应用前景。然而，生物活性玻璃的生物活性、降解性、和机械性能等属性相互关联，任何形态或组分的变化都有可能影响其他性能，进而导致生物活性玻璃总体特性的变化。因此，在追求高孔隙率的同时保持高机械强度，或在增加功能性离子含量的同时有效控制毒副反应等挑战是未来研究的核心议题。随着研究不断深入，新型功能离子不断涌现，极大地拓展了生物活性玻璃的应用潜力。因此，研究这些新型功能性离子的作用机制，并寻找合理掺入生物活性玻璃的方法，将成为当前和未来临床试验的重要焦点，并有助于不断扩大生物活性玻璃的应用领域，进一步推动生物工程和医学的创新。
3.5 课题组专家对未来的建议 随着组织工程研究的不断深入发展，多功能的生物活性玻璃逐渐进入人们视野。虽然将不同形式生物活性玻璃广泛投入临床使用仍存在许多阻碍，尚需深入了解不同应用形式生物活性玻璃、掺杂不同元素生物活性玻璃的临床特性，以完成高生物活性与高生物相容性的有机统一，但能够预见到上述障碍被逐步克服，并最终广泛投入临床应用，在组织工程研究中大放异彩。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 现有的研究在生物活性玻璃的应用形式、应用领域及掺杂不同元素对其功能的影响等方面取得了突破性的进展，文章从以上3方面对当前生物活性玻璃在生物医学领域的研究和应用进行综述。生物活性玻璃涂层能使金属植入物具备更加出色的生物活性，可以改善骨整合、骨组织生成、血管生成、抗菌和抗炎活性。生物活性玻璃颗粒可以用于填充不同类型的骨缺损，熔融凝胶法制备的介孔生物活性玻璃颗粒还可以用作药物载体。生物活性玻璃骨水泥在保持可注射性的同时还能发挥载药功能，也可以通过掺入不同的元素发挥抗菌、促进成骨等功效。生物活性玻璃支架在促进新骨形成和骨结构改造方面，相比与传统支架更具优势。凭借着多样的应用形式，现阶段生物活性玻璃已广泛应用于口腔科、骨科、创面愈合及癌症等多个生物医学领域。
同时，研究者仍在不断探索将不同元素掺杂进生物活性玻璃后，对于其功能的影响，包括常见的Cu，Zn，Mg，Ag以及不常见的Eu，Ho，Gd和Y等，这些元素的掺入不仅在一定程度上提升了生物活性玻璃的机械性能，还赋予了其特殊的生物学性能，例如掺入Cu能促进抗炎介质表达、促进癌细胞凋亡；掺入Zn能促血管生成；掺入Eu能赋予其发光特性；掺入Ho能促进细胞增殖等。
3.3 综述的局限性 首先，由于纳排标准差异，可能存在一些偏倚，导致对某些方面的研究描述的不够深入；其次，在掺杂不同元素以赋予生物活性玻璃新的生物学功能的研究中，文中的多数成果还停留于体外实验，仍需进一步完善动物实验，并通过动物实验探究这些材料可能带来的短期及长期毒性；最后，当前大部分掺杂新元素的生物活性玻璃产品仍停留在实验室阶段，其临床转化是值得思考与解决的问题。
3.4 综述的重要意义 该综述全面评述了当前生物活性玻璃的常见应用形式及应用领域，重点介绍了功能性离子掺入对于生物活性玻璃生物学特性的影响，凸显了生物活性玻璃在生物医学领域的应用前景。然而，生物活性玻璃的生物活性、降解性、和机械性能等属性相互关联，任何形态或组分的变化都有可能影响其他性能，进而导致生物活性玻璃总体特性的变化。因此，在追求高孔隙率的同时保持高机械强度，或在增加功能性离子含量的同时有效控制毒副反应等挑战是未来研究的核心议题。随着研究不断深入，新型功能离子不断涌现，极大地拓展了生物活性玻璃的应用潜力。因此，研究这些新型功能性离子的作用机制，并寻找合理掺入生物活性玻璃的方法，将成为当前和未来临床试验的重要焦点，并有助于不断扩大生物活性玻璃的应用领域，进一步推动生物工程和医学的创新。
3.5 课题组专家对未来的建议 随着组织工程研究的不断深入发展，多功能的生物活性玻璃逐渐进入人们视野。虽然将不同形式生物活性玻璃广泛投入临床使用仍存在许多阻碍，尚需深入了解不同应用形式生物活性玻璃、掺杂不同元素生物活性玻璃的临床特性，以完成高生物活性与高生物相容性的有机统一，但能够预见到上述障碍被逐步克服，并最终广泛投入临床应用，在组织工程研究中大放异彩。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
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文题释义：
生物活性玻璃：由SiO2，Na2O，CaO和P2O5等基本成分构成，这种人工复合材料生物相容性好且机械稳定性强，其降解产物能够促进生长因子的生成、加速细胞的增殖、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长，是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料。缓释离子：是指从生物活性玻璃等材料中缓慢释放出的离子，这些离子具有促进骨组织生长、抗菌和抗炎等生物学效应。研究缓释离子的释放规律和生物学效应，有助于设计具有特定功能的生物材料。
生物活性玻璃(Bioactive glass，BG)是一种多功能人工复合材料，可与组织亲和后缓释活性离子并表现一定的生物活性。其多样性源于其制备工艺和组分的多变性，使其能够应用于不同的临床场景。掺杂不同元素的BG可以获得特定的生物学功能，包括常见的硅(Si)、磷(P)、钙(Ca)、铜(Cu)、锌(Zn)、镁(Mg)等，以及不常见的锂(Li)、铕(Eu)、钬(Ho)和钆(Gd)等。
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