2.1   非交联透明质酸分子质量降解机制   透明质酸作为一种在哺乳动物结缔组织、上皮组织和神经组织中广泛存在的线性天然多糖[2-4]，自19世纪后期被研究者发现后一直被学界重点关注并广泛研究[13-17]，具体研究时间脉络见表1。非交联透明质酸因其具有优异的生物相容性和生物降解性而在化妆品、生物医药和组织工程等领域发挥至关重要的作用。但是，可降解性也意味着非交联透明质酸在进入机体后会很快地被透明质酸酶等降解代谢掉，难以持续有效地发挥作用，阻碍了其在临床的广泛应用。因此，深入了解非交联透明质酸在机体内的降解机制对于完善、改进其在临床中的应用是十分有必要的。



非交联透明质酸在机体内的降解机制如图3所示[18]，与糖苷键的断裂形成有关，主要通过特异性的酶解作用和非特异性的自由基降解作用这两种不同的机制实现体内降解。非交联透明质酸在机体内的酶解作用主要通过透明质酸酶家族完成。透明质酸酶是指能够将透明质酸及部分糖胺聚糖降解成二糖或小分子寡糖的一类糖苷酶[19]，目前透明质酸酶家族中已被确认的成员包括透明质酸酶1、透明质酸酶2、透明质酸酶3、透明质酸酶4、透明质酸酶P1和人类膜结合型透明质酸酶6种，其中透明质酸酶1和透明质酸酶2是降解透明质酸的酶中最重要的成员，在酸性pH值条件下具有最佳活性。在非交联透明质酸的降解过程中，位于细胞膜上的透明质酸酶2主要分布于机体的心脏、骨骼肌、脾脏、肾脏、肺部、结肠和胎盘中[20]，可将超过1 000 kD的高分子质量透明质酸裂解为20 kD的中分子质量透明质酸，然后这些中分子质量透明质酸被主要分布于肝脏(这也是透明质酸降解的主要部位)的透明质酸酶1在溶酶体中裂解为四糖[20]，随后这些四糖会在β-N-乙酰葡萄糖胺酶、β-葡萄糖醛酸酶等其他酶的作用下转化为单糖。除此之外，研究者近年来发现存在于细胞膜上的跨膜蛋白2也在细胞外基质中发挥透明质酸酶的作用，可在溶酶体内化和降解前将高分子质量透明质酸和中分子质量透明质酸降解为低分子质量透明质酸[21]。因此，非交联透明质酸在机体内的酶解作用可以说是由透明质酸酶1、透明质酸酶2和跨膜蛋白2协同作用完成的。此外，透明质酸也可被组织炎症、组织损伤和癌症产生的自由基切断糖苷键发生氧化降解作用，由高分子质量透明质酸降解为低分子质量透明质酸，在进一步降解代谢后被机体消除。







2.2   分子质量降解对非交联透明质酸结构和流变性质的影响   分子质量降解会改变非交联透明质酸的三维结构，降低其零切变黏度、黏弹性、假塑性等流变性质，进而影响临床应用。透明质酸的一级结构如图4所示[12]，是由包含β-D-葡糖醛酸和N-乙酰β-D-葡糖胺的重复二糖单元形成的线性链，由于两种单糖都处于β构型，结构能量稳定，具有刚性构象的特点[2-3]。由此可见，透明质酸的一级结构并不受分子质量的影响[22]。透明质酸及其盐具有高度亲水性，在水分子的作用下可形成分子间氢键，进而形成表现出具有反平行左向链特点的每圈有2个二糖残基的双螺旋结构，即透明质酸的二级结构[23]。在疏水作用和分子间氢键的影响下，透明质酸的双螺旋结构形成聚合物双链，即β-片状三级结构，并且随着透明质酸分子质量和浓度的增加，聚合物链缠绕并形成三维网络结构[24-25]。



非交联透明质酸分子质量的大小关系到其三维网络结构的建立，进而造成性能上的差异。比如随着非交联透明质酸分子质量的增加，其单个透明质酸分子形成的氢键个数增多，聚合物链的缠绕逐渐变大，从而易于形成并强化聚合物三维网络结构[22]，具体表现为即使在1 μg/mL质量浓度的极低浓度下高分子质量透明质酸也会以三维网络结构形式存在[24，26]，而低分子质量透明质酸则是以团簇形式存在，并不会形成三维网络结构[27]，同时，由于水分子可与其中的氢键结合牢牢固定在这种三维网络结构中减少流失[28]，高分子质量透明质酸常表现出高度的保湿性，而低分子质量透明质酸则具有良好的吸湿性能，体现出不同分子质量的非交联透明质酸结构不同对性能的影响。
此外，不同分子质量的非交联透明质酸因结构不同还会影响到其流变性质(包括零切变黏度、黏弹性及假塑性等)。流变性质作为非交联透明质酸的特殊理化性质，对于其在关节疾病、美容医学等领域的应用有至关重要的作用。比如在生产过程中，良好的流变性质可以减少产品灌注、分装的时间，保证产品装量的准确性；在进行面部填充和治疗关节疾病时，良好的流变性质能够保证内容物通过针头推入组织的顺利性以及注射剂量的准确性；作为凝胶等外用制剂使用时适宜的流变性质使其易于涂布等。因此明确非交联透明质酸分子质量与流变性质之间的关系对于非交联透明质酸的实际生产、应用具有重要意义。非交联透明质酸的流变性质与其分子质量大小成正比，即分子质量越高，其流变性质越强[22]，这是因为随着分子质量的增加，其聚合物链的缠绕程度逐渐变大，展现出黏性行为所需的时间变长，因此其黏弹性增加，流变性质增强。比如在相同浓度下，分子质量大于1×106 Da的高分子质量透明质酸溶液的与分子质量在5×103和5×105 Da之间的低分子质量透明质酸溶液相比，其黏度要高出几个数量级[27]。此外，FALCONE等[29]通过对3种不同分子质量(350 kDa、680 kDa和1 800 kDa)非交联透明质酸的流变性质研究也证实了随着非交联透明质酸分子质量的增加，聚合物三维网络结构得到强化，其黏性及黏弹性等流变性质得到加强。
总之，非交联透明质酸分子质量与其结构和流变性质息息相关，分子质量的降解会使得其结构发生改变，三维网络结构解开，进而导致黏性、黏弹性等流变性质降低，力学性质改变，机械性能下降，最终影响非交联透明质酸产品的实际应用效果。例如在关节治疗时注射的非交联透明质酸需要具有良好的黏弹性以保护骨关节避免磨损，因此应注射具有高黏弹性的高分子质量透明质酸[10]，同时高分子质量透明质酸还可通过降低神经冲动与敏感性来减轻疼痛发挥软骨保护作用[11]。但若是非交联透明质酸产品在放置过程中已发生分子质量降解，患者被注射黏弹性不足的低分子质量透明质酸，或者关节腔内的高分子质量透明质酸注射液发生降解，低分子质量透明质酸的机械性能不足以隔绝关节间的摩擦，难以起到减震和润滑关节减少关节磨损的作用，无法达到治疗效果，并且由于不同分子质量透明质酸的生物活性差异，低分子质量透明质酸的促炎性还会促进炎性因子的释放，引发组织炎症，加重患者关节的疼痛。然而，目前关于非交联透明质酸分子质量降解与其结构、流变性质的关联的研究较为浅表，对于分子质量降解改变其结构、流变性质后对人体生物功能造成的影响，以及在如组织工程等的应用中所引发的后续反应等尚不明确，有待研究者进一步探索研究。



2.3   分子质量降解对非交联透明质酸生物活性的影响   非交联透明质酸作为细胞外基质的主要组成成分，具有优异的生物相容性、抗炎活性与低免疫原性，可通过与不同的细胞表面蛋白受体结合参与到细胞增殖分化、血管生成、炎症反应及伤口愈合等多个生物学过程中[3，5-8]。换而言之，非交联透明质酸的生物活性与其和不同受体的结合有关。而现有研究表明，非交联透明质酸分子质量的不同会影响到细胞对其摄取能力的强弱以及受体亲和力的大小，进而影响非交联透明质酸的生物活性[30]。图5表述了不同分子质量透明质酸与受体结合后的表现出的生物功能[11]。从图5中可以看出，透明质酸的生物活性很大程度上取决于其分子质量的大小，比如分子质量为0.4-4.0 kDa的透明质酸具有非凋亡特性，可作为热休克蛋白的诱导剂；分子质量为6-20 kDa范围内的透明质酸具有免疫刺激、促血管生成和抑菌作用；分子质量为20-200 kDa的透明质酸则可参与胚胎发育、伤口愈合等生物学过程[12，30-33]。与此同时，不同分子质量的透明质酸其生物活性甚至可能是相反的，表2对比了高分子质量透明质酸和低分子质量透明质酸在血管生成、免疫刺激及炎症反应等方面生物功能的差异。







目前关于透明质酸分子质量影响其生物活性的机制尚未完全清楚，已有研究证明高分子质量透明质酸是通过使细胞停滞在有丝分裂G1期来抑制血管平滑肌细胞的增殖起到抗血管生成作用，而低分子质量透明质酸则是作用于G1期促进细胞增殖以促进新生血管生成[34]。对于炎症反应，研究认为低分子质量透明质酸可以激活Toll样受体2，4[30]，诱导Toll样受体介导的炎症反应，而高分子质量透明质酸虽然也可通过Toll样受体进行信号传导，但并不能起到促炎作用[20]。但同时也有研究者认为，早期发现的低分子质量透明质酸对炎症反应的诱导作用可能是由于Toll样受体配体被内毒素(特别是脂多糖)污染导致的，而并非是低分子质量透明质酸引起的[20]。
综上所述，非交联透明质酸的生物活性与其分子质量大小密切相关，不同分子质量透明质酸的生物活性不同，甚至高分子质量透明质酸和低分子质量透明质酸与同一受体结合会表达出完全相反的生物效应。因此，在临床应用中非交联透明质酸分子质量的降解会改变其生物活性，导致非交联透明质酸产品功效降低，无法达到预期的治疗效果而延误病情，甚至因降解后的生物活性相反而诱发炎症反应、超敏反应等不良反应加重患者病情。例如非交联高分子质量透明质酸凝胶在临床中常被用于烧伤、整形、植皮以及深度创面的外科疗法等以抑制瘢痕增生[35-36]，一旦在临床中使用了分子质量降解程度过大的非交联透明质酸凝胶，含量过多的低分子质量透明质酸会促进炎性因子释放与瘢痕形成，不仅无法达到抑制瘢痕的治疗效果，甚至可能加重瘢痕形成，引发急性炎症、肉芽肿等不良反应，为患者的康复与日常生活带来困扰。由此可知，深入阐明透明质酸生物活性与分子质量之间的关联以保障非交联透明质酸在临床应用的安全性是至关重要的。在非交联透明质酸原料或产品的放置过程应密切关注其分子质量的降解程度，以免因高分子质量透明质酸与低分子质量透明质酸生物活性的差异影响产品作用效果的发挥，特别是在美容医学和药物递送等领域，更要避免分子质量降解导致透明质酸生物活性发生截然相反的变化而加重病情的情况。



2.4   分子质量降解对非交联透明质酸应用的影响   不同分子质量的非交联透明质酸在结构、性质与生物活性方面的显著差异决定了其在临床中的用途不同。例如，高分子质量透明质酸与低分子质量透明质酸相比其三维网络结构得到强化，水分子与其中的氢键结合后可被牢牢固定在结构中，水合作用得到增强[28]。因此非交联透明质酸在用于化妆品时，高分子质量透明质酸主要起到保湿作用，加速聚合物在皮肤上成膜，减少水分流失，而低分子质量透明质酸则因其具有良好的吸湿性能，可以调节皮肤水分平衡与代谢，用于抗衰老及美白产品。此外，非交联透明质酸在用于软组织修复时，小于250 kDa的低分子质量透明质酸可以促进细胞的黏附、增殖以及新生血管的形成，因此可作为创面敷料以促进创面的修复愈合，而当1 000 kDa以上的高分子质量透明质酸用作敷料时，由于其具有抗炎活性，可以抑制炎症反应的发生且具有良好的黏弹性，常用于术后创面以起到防粘连、抑制瘢痕形成和抗炎作用。与此同时，高分子质量透明质酸良好的流变性质使其能够在延长药液滞留时间的同时起到一定的润滑与保护作用，因此在临床上尤其是眼部疾病和炎症反应(如膀胱炎、阴道炎和骨关节炎等)的治疗中被广泛应用。比如在治疗干眼症的滴眼液中常加入1 000-1 500 kDa的高分子质量透明质酸以增加滴眼液在眼部的滞留时间，延长药物的作用时间，缓解患者眼部不适；3 000 kDa以上的高分子质量透明质酸在眼科手术中可作为黏弹性保护剂撑起前房，保护眼内组织以及降低术后炎症发生的可能；
5 000 kDa以上的高分子质量透明质酸因其高黏弹性可作为骨关节注射液注射入关节腔内，促进软骨修复的同时起到机械保护作用，减少关节磨损与患者疼痛。
但与此同时，与交联透明质酸相比，非交联透明质酸的半衰期短、稳定性差，产品在放置及应用过程中易受到外界因素(如温度、储存条件、pH值、超声波以及紫外光和过氧化氢等因素)的影响发生降解，导致分子质量降低的同时其结构、性质和生物活性亦随之改变，透明质酸的有效含量降低，产品应用时的有效性下降。不仅如此，在高分子质量透明质酸降解为低分子质量透明质酸后，低分子质量透明质酸具有的促炎活性、免疫刺激活性以及透明质酸降解产生的降解产物对机体细胞、组织和生物功能的作用可能会引发机体的炎症反应或加速肿瘤进展，引起局部疼痛、急性炎症、超敏反应、形成肉芽肿等不良反应的发生[37-41]，增加患者应用产品时的安全风险。ALTMAN等[42]通过对大量的关节内注射透明质酸以治疗膝骨关节炎的随机试验进行统计分析发现，与低分子质量透明质酸产品相比，高分子质量透明质酸产品在治疗膝骨关节炎方面具有更高的安全性与有效性，这也进一步证实了非交联透明质酸分子质量降解会为临床应用带来安全性风险。
随着非交联透明质酸降解的发生，其分子质量分布系数会随着高分子质量透明质酸降解为低分子质量透明质酸而逐渐变大，加速透明质酸降解速率的同时降低透明质酸的机械性能，进而影响产品的使用寿命与应用性能。比如在组织工程中，非交联透明质酸可作为组织工程支架材料植入体内用于骨组织修复，而支架材料的应用性能与非交联透明质酸的分子质量大小以及其在基质材料中的分布息息相关，理想的透明质酸降解速率应与组织再生同步，但实际应用中随着支架材料使用时间的增长，透明质酸分子质量降解，分子质量分布系数变大，非交联透明质酸分子质量的降解速率常过快，使得植入的支架材料机械性能迅速下降，植入材料破裂并引发炎症等并发症，不利于患者骨组织修复的治疗。综上所述，分子质量降解会降低非交联透明质酸原料及产品的安全性、有效性，影响产品的使用寿命与应用性能，最终影响临床应用效果。
非交联透明质酸用于药物载体时可采用无菌分装的方法避免分子质量降解。有研究采用的旋转水浴灭菌法与传统湿热灭菌法相比，能够使透明质酸凝胶在灭菌过程中的降解程度大幅降低[43]。在产品的运输过程中，应要求冷链运输并及时登记入库，防止透明质酸分子质量受环境温度变化影响发生降解，降低产品有效性。在临床应用中，对于需要临用新配的非交联透明质酸样品应在低温、4 < pH值< 11的条件下进行，避免暴露于超声波与活性氧中，如果是长期储存应放置于冰箱中4 ℃冷藏条件下保存，同时要积极关注产品的货架寿命，注意产品在效期内的稳定性，避免因分子质量降解影响产品的有效性与安全性。
文章总结了非交联透明质酸在温度、储存方式、pH值以及超声波等影响因素条件下的降解实验情况[10，44-47]，见表3。非交联透明质酸易受到温度、储存条件、pH值和超声波等多重因素的影响发生降解，在低温、4 < pH值< 11且未受到超声波影响的条件下分子质量最为稳定，降解程度最低。因此，为尽可能避免在临床应用中非交联透明质酸分子质量降解带来的有效性与安全性风险，延长产品的使用寿命，保障产品的应用性能，在非交联透明质酸原料与产品的贮存、生产、运输及使用过程中应按照规定要求操作，严格控制产品分子质量。比如在制备非交联透明质酸产品的前期应严格把控原料质量，在4 ℃冷藏条件下贮存，以防受温度影响非交联透明质酸分子质量降解造成主成分含量下降影响成品的有效性。在生产过程中，要严格把控车间环境温度，进行工艺优化，设置适宜的加工温度及pH值，避免或减少产品暴露于超声波与活性氧中的时间，尽可能地减少非交联透明质酸在生产过程中的降解。在灭菌阶段，常用的紫外灭菌、辐照灭菌和湿热灭菌等灭菌方法会显著降低非交联透明质酸分子质量，不利于产品的有效性，可采用过滤除菌、环氧乙烷灭菌等方法，并在灭菌后再次测定透明质酸分子质量以评估降解情况。

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[12]	刘 闯, 单 烁, 于腾波, 周 欢, 杨 磊. 骨科止血材料临床应用的优势、不适与面临的挑战[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(5): 795-803.
[13]	张 明, 王 斌, 贾 凡, 陈 杰, 唐 玮. 基于脑电图的脑机接口技术在脑卒中患者上肢运动功能康复中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 581-586.
[14]	何远杰, 陈宇恒, 赵永超, 王正龙. 表观遗传调控血管平滑肌细胞重塑在主动脉瘤发生发展中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(4): 602-608.
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非交联透明质酸是一种由β-D-葡糖醛酸和N-乙酰β-D-葡糖胺单元交替通过β-1，4和β-1，3糖苷键连接在一起的非硫酸化的线性阴离子多糖，自1880年被法国科学家PORTES发现以来就一直被广泛关注研究[1-4]。非交联透明质酸作为细胞外基质的主要成分，因其优异的生物相容性、可降解性、抗炎活性与低免疫原性，以及可参与细胞分化、血管生成、炎症反应及伤口愈合等多个生物学过程的特点而在生物医学、药物递送、组织工程及食品和化妆品等领域有极大的应用前景[3，5-8]。例如在美容医学中，非交联透明质酸因其能够减轻色素沉着、促进真皮增厚与瘢痕重塑且不良反应小而常被用于填充面部或眼部凹陷[9]；在生物医药方面，非交联透明质酸的抗炎活性可用于膀胱炎、阴道炎及干眼症等疾病的治疗，尤其是用于治疗关节炎的“黏弹性补充疗法”在临床应用上具有显著疗效[10]。同时，非交联透明质酸的分子质量范围较广，通常相对分子质量低于10 000的透明质酸称为透明质酸寡糖，相对分子质量在10 000-250 000的透明质酸称为低分子质量透明质酸，相对分子质量在250 000-1 000 000的透明质酸称为中分子质量透明质酸，相对分子质量大于1 000 000的透明质酸称为高分子质量透明质酸[11-12]。目前的研究已经表明，非交联透明质酸具有分子质量依赖性，分子质量不同会影响其结构、流变性质(零切变黏度、黏弹性和假塑性等)与生物活性等性能，进而造成在临床实际应用中的差异。
然而，非交联透明质酸的半衰期短、稳定性差，产品在长期放置或者应用过程中易受到pH值、温度及氧化等因素影响发生降解，分子质量降低，使得产品的性质与生物功能发生改变，为非交联透明质酸的临床应用带来风险。但目前针对非交联透明质酸分子质量降解的相关研究较少，且多数是集中于改进低分子质量透明质酸的制备方法，或者是研究交联透明质酸产品的降解途径用于优化生产工艺，缺乏关于非交联透明质酸分子质量降解对产品功能性质、应用性能以及临床应用影响的深入研究，对于如何有效避免或降低在临床应用时非交联透明质酸分子质量降解带来的潜在风险尚不明确。与此同时，关于非交联透明质酸原料及产品分子质量降解程度的质控标准缺乏统一要求，现阶段的行业标准亦未对此作出规定。
因此，为更好地理解非交联透明质酸分子质量降解与其性质作用之间的关系，为相关行业标准、应用规范的制定提供科学、合理的依据，该文综述了非交联透明质酸分子质量降解的机制以及分子质量降解对非交联透明质酸结构、流变性质、生物活性和应用的影响，文章总结了非交联透明质酸分子质量降解的影响因素，提出了非交联透明质酸在生产、运输及应用中避免分子质量降解的措施，希望对有关行业标准的建立与发展有所帮助。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2022年12月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   检索时间为2017年1月至2022年12月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、中国知网和Web of Science数据库。若在以上数据库中无法获得所需文献信息，则通过Google学术、Sci-Hub网站和Scidown网站进一步检索下载。最后，对所获取文献中的参考文献进行进一步筛查，以避免遗漏有参考价值而未被搜集到的优质文献。
1.1.4   检索词   中文检索词为“透明质酸，非交联透明质酸，分子量，降解，结构，流变性质，生物活性”，英文检索词为“hyaluronic acid，non-cross-linked hyaluronic acid，molecular weight，degradation，structure，rheological properties，biological activity”。
1.1.5   检索文献类型   研究性论文、综述、专利、病例报告和专著。
1.1.6   手工检索情况   无。

1.1.7   检索策略   以PubMed和中国知网数据库检索策略为例，见图1。

1.1.8   检索文献量   按检索词共检索到文献3 138篇，包括中国知网数据库902篇，PubMed数据库1 084篇，Web of Science数据库1 152篇，其中中文文献902篇，英文文献2 236篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①透明质酸分子质量降解的相关文献；②透明质酸结构、性质与生物活性的相关文献；③非交联透明质酸应用且相关性高的相关文献。
1.2.2   排除标准   ①内容重复、相关性不高、陈旧性的文献；②参考价值不高、可信度差的文献。

1.3   文献质量评估与数据提取   在初步检索到的3 138篇文献中，排除与研究目的相关性差、内容陈旧以及重复的文献3 091篇，最终纳入47篇符合标准的文献进行综述，包括中国知网数据库12篇，PubMed数据库32篇，Web of Science数据库3篇，其中中文作者文献(包含中英文文献)15篇，英文作者文献32篇，检索流程见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   非交联透明质酸作为生物材料具有优异的生物相容性，在医药、食品、化妆品等领域备受青睐，但其易于降解的特性阻碍了其在临床的广泛应用。目前已知非交联透明质酸主要通过透明质酸酶1、透明质酸酶2和跨膜蛋白2协同完成的特异性酶促作用和非特异性的自由基氧化降解作用两种途径实现体内降解[18]。与之相对应的是，现有研究表明非交联透明质酸的分子质量降解会引起聚合物网络结构变化，改变流变性质与生物活性，从而影响其临床应用效果[22，30]。首先，非交联透明质酸分子质量降解会使其结构中聚合物链的缠绕程度降低，三维网络结构解开，造成黏弹性等流变性质下降，机械性能下降。其次，非交联透明质酸的生物活性通过与不同受体的结合表达，而不同分子质量的非交联透明质酸与受体的亲和力不同，甚至不同分子质量透明质酸与同一受体结合会表达出相反的生物效应，因此非交联透明质酸降解后分子质量的不同会直接改变其生物活性。最后，不同分子质量的非交联透明质酸在结构、性质与生物活性方面的显著差异决定了其在临床的用途不同，也意味着若是在临床应用中发生分子质量降解，不仅会降低产品的使用寿命与应用性能，无法达到预期的治疗效果，还会增加患者应用产品时的安全风险。因此，如何实现非交联透明质酸分子质量降解速率的可控性是生物医药领域亟待解决的问题。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   目前针对透明质酸分子质量降解的相关研究较少，且多数是集中于改进低分子质量透明质酸的制备方法，或者是研究交联透明质酸产品的降解途径用于优化生产工艺，缺乏关于非交联透明质酸分子质量降解对产品功能性质、应用性能以及临床应用影响的深入研究，对于如何有效避免或降低在临床应用时非交联透明质酸分子质量降解带来的潜在风险尚不明确。与此同时，关于非交联透明质酸原料及产品分子质量降解程度的质控标准缺乏统一要求，现阶段的行业标准亦未对此作出相关规定。文章介绍了非交联透明质酸分子质量降解的机制，详细阐述了分子质量降解对非交联透明质酸结构、流变性质、生物活性和应用的影响，同时总结了非交联透明质酸分子质量降解的影响因素，引出了针对非交联透明质酸在生产、运输及应用中避免分子质量降解的建议举措，为非交联透明质酸行业标准的建立与发展提供科学依据，这是区别于其他综述之处。
3.3   综述的局限性   然而，目前有关非交联透明质酸分子质量降解的相关研究仍然存在许多不足。比如对于非交联透明质酸分子质量的降解机制尚未完全清楚，对于透明质酸酶的来源、酶解作用的条件、降解产物及影响因素有待进一步探索。同时，虽然现在已知非交联透明质酸分子质量降解会改变结构，且其结构与功能有关，但对于非交联透明质酸结构与功能之间的联系尚不明确。此外，目前关于非交联透明质酸分子质量降解对其生物活性的改变仍知之甚少，需要研究者进一步探索研究。
3.4   综述的重要意义   非交联透明质酸作为具有优异的可降解性的生物材料，在伤口愈合、组织工程、美容医学等领域具有极高的应用潜力，同时，深入研究与理解非交联透明质酸分子质量降解特性与生物活性之间的关联是更好地开发伤口敷料、药物递送系统与组织工程支架等领域应用的前提。因此，对于非交联透明质酸在应用过程中分子质量降解引发的一系列潜在风险，包括对于其结构、性质及生物活性的影响以及由此对机体造成的改变是今后需密切关注的方向之一。
3.5   课题专家组对未来的建议   研究者有必要进一步阐明非交联透明质酸分子质量降解机制，明确分子质量降解影响生物活性的作用机制，例如不同分子质量非交联透明质酸如何调节机体内的信号传导，结构变化对应的生物功能改变等研究内容，为后续研究提供方向与指导，拓宽非交联透明质酸在生物医药、化妆品及食品等领域的应用。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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文题释义：

透明质酸：是一种由β-D-葡糖醛酸和N-乙酰β-D-葡糖胺单元交替通过β-1，4和β-1，3糖苷键连接在一起的非硫酸化线性阴离子多糖，也是细胞外基质的主要成分，具有优良好的生物相容性、可降解性、抗炎活性与低免疫原性，在生物医学、药物递送及化妆品等领域有广泛应用。
流变性质：是指物质在外力作用下的变形与流动性质，主要指加工过程中应力、形变、形变速率和黏度之间的联系。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

透明质酸是一种线性阴离子多糖，在细胞分化、血管生成、炎症反应、伤口愈合等多个生物学过程中起到重要作用。非交联透明质酸在生物医学、药物递送、化妆品等领域有广泛应用，但其稳定性较差，在长期放置过程中易发生降解。透明质酸具有分子质量依赖性，不同分子质量的透明质酸其结构、理化性质(如流变性质)与生物活性有较大差异，当非交联透明质酸降解程度过大，由高分子质量透明质酸降解为低分子质量透明质酸时，产品的性质与生物功能也会随之改变，从而对产品使用造成影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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