中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (5): 789-794.doi: 10.12307/2024.245
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可注射海藻酸钠水凝胶的制备及应用
陈小芳1，2，郑国爽2，李茂源1，2，于炜婷1，2
- 1大连大学中山临床学院，辽宁省大连市 116001；2大连大学附属中山医院骨科，辽宁省大连市 116001
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收稿日期:2022-12-08接受日期:2023-03-04出版日期:2024-02-18发布日期:2023-08-17 -
通讯作者:于炜婷，博士，研究员，硕士生导师，大连大学中山临床学院，辽宁省大连市 116001；大连大学附属中山医院骨科，辽宁省大连市116001 -
作者简介:陈小芳，女，1994年生，湖北省黄冈市人，汉族，大连大学在读硕士，主要从事可注射海藻酸盐基水凝胶的基础研究。 -
基金资助:辽宁省重点研发计划项目(2020JH2/10300093)，项目负责人：于炜婷；辽宁省高等学校创新人才支持计划项目(辽教函[2018]478号)，项目负责人：于炜婷；辽宁省“百千万人才工程”资助项目(辽人社[2019]45号)，项目负责人：于炜婷
Preparation and application of injectable sodium alginate hydrogels
Chen Xiaofang1, 2, Zheng Guoshuang2, Li Maoyuan1, 2, Yu Weiting1, 2
- 1Zhongshan Clinical College of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China; 2Department of Orthopedics, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China
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Received:2022-12-08Accepted:2023-03-04Online:2024-02-18Published:2023-08-17 -
Contact:Yu Weiting, PhD, Researcher, Master’s supervisor, Zhongshan Clinical College of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China; Department of Orthopedics, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China -
About author:Chen Xiaofang, Master candidate, Zhongshan Clinical College of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China; Department of Orthopedics, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China -
Supported by:Key Research and Development Program of Liaoning Province, No. 2020JH2/10300093 (to YWT); Innovative Talents Support Program for Universities of Liaoning Province, No. Liaoning Jiaohan [2018]478 (to YWT); “Millions of Talents Project” of Liaoning Province, No. Liaoning People’s Press [2019]45 (to YWT)
摘要：
文题释义：
海藻酸钠：是一种线性的共聚产物，其结构包括β-1，4-糖苷键连接的α-L-古洛糖醛酸(G单元)和β-D-甘露糖醛酸(M单元)。水凝胶：是亲水性高分子化合物结合成三维网状结构的复合物，主要通过物理或化学方式结合，其物理化学性能与人体组织非常相近，具有水分含量高、生物相容性好、可降解性好等优点。
背景：天然来源的多糖海藻酸钠具有含量高、成本低、生物相容性好、生物可降解性好等特点，在可注射型水凝胶的生产中得到了广泛应用，成为制备可注射水凝胶的理想原料之一。
目的：就海藻酸钠的性质、可注射海藻酸钠水凝胶的制备及其在组织工程中的应用进展进行综述。方法：利用计算机检索Web of Science、PubMed、中国知网等数据库，中文检索词为“海藻酸钠；水凝胶；可注射”，英文检索词为“alginate；hydrogel；inject*”，检索文献时间范围为2017年6月至2022年6月。
结果与结论：由于海藻酸钠来源广泛，分子链结构上存在着许多可改性基团，可用各种共价交联或非共价交联的方法合成多种性能优良的可注射型水凝胶；将其他具有生物功能的分子引入海藻酸钠水凝胶中，可以调节其功能、拓宽其应用范围。另外，由于生物相容性和生物可降解性等优良的物理化学特性，可注射型海藻酸钠水凝胶在生物医学方面有着广泛的发展潜力，海藻酸钠水凝胶在体外与各种药物、细胞、因子或其他生物作用分子均匀调配，在人体内可形成凝胶，在基因载体、细胞支架和创口修复中起着举足轻重的作用。
https://orcid.org/0000-0002-6992-7221(陈小芳)；https://orcid.org/0000-0002-7403-1382(于炜婷)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
中图分类号:
引用本文
陈小芳, 郑国爽, 李茂源, 于炜婷. 可注射海藻酸钠水凝胶的制备及应用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(5): 789-794.
Chen Xiaofang, Zheng Guoshuang, Li Maoyuan, Yu Weiting. Preparation and application of injectable sodium alginate hydrogels[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(5): 789-794.
2.1 海藻酸钠作为生物材料的优势 海藻酸钠是一种常见于马尾藻、巨藻等褐藻中的线性负离子聚多糖。如图3所示，海藻酸钠是一种线状共聚体[6-7]，其分子式为(C6H7O6Na)n，其结构为：α-L-古洛糖醛酸(G单元)和β-D-甘露糖醛酸(M单元)[8]。海藻酸钠成膜性良好，将水分干燥后得到的膜具有较高的力学性能和稳定性。除了受分子质量、G/M比等因素影响外，海藻酸钠的基本性质还容易被外界环境所影响，例如，海藻酸钠在高温条件下容易分解而在低温条件下较为稳定，在紫外线、氧化剂等条件下容易发生降解等[9]。
2.2 海藻酸钠的理化性质
2.2.1 生物相容性 海藻酸钠具有良好的抗肿瘤、抗氧化、抗菌等生物活性，因此，海藻酸钠良好的生物相容性对其作为人体可注射材料在组织工程上应用具有重要意义。
2.2.2 生物降解性 海藻酸钠的物理化学性质与其成分及配比的关系密切，海藻酸类物质在一定程度上会发生降解，其主要特点是黏度下降、分子质量发生改变，主要有2种：①氧化分解：在强酸、碱、高温、高压、物理射线等环境下，或在有氧化剂的情况下，海藻酸盐分子的糖苷键断裂、海藻酸盐大分子分解，从而导致海藻酸盐分子质量下降；②酶降解：海藻酸盐水解酶可特异性识别 GG、GM、MM片段，使其降解为含有特定 M、G单元的降解产物，为生产具有特殊结构和物理性能的海藻酸盐，以满足医药行业的性能需求提供原材料。
2.2.3 易加工修饰性 由于海藻酸钠能迅速与二价阳离子Ba2+、Ca2+在常温常压下形成凝胶，该工艺操作简单、容易成型，并且整个反应过程可在生理条件下进行，使得海藻酸盐材料在组织工程领域尤其在可注射水凝胶制备方面显示出独特的优势。LIU等[10]利用近红外光可以对肿瘤进行治疗，对海藻酸钠进行改性使其具有光敏性，从而实现了在治疗肿瘤的同时能达到原位成胶的效果。DANG等[11]通过在海藻酸钠上接枝温敏性基团，体内注射后在人体温度下缓慢原位成胶。
海藻酸盐是一种聚阴离子天然高分子材料，细胞难以黏附在海藻酸盐水凝胶上。研究者将生物活性物质修饰到海藻酸盐的羧基或羟基基团上，从而改善海藻酸盐基水凝胶的生物学性能，对支架上的细胞黏附、增殖及成骨相关基因的表达具有重要意义。将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸活性肽修饰到海藻酸盐水凝胶上，显著提升了细胞的黏附作用及增殖能力。利用RGD活性肽修饰海藻酸盐的研究报道颇多，ZHANG等[12]研究发现活性肽修饰的海藻酸盐水凝胶对人牙髓干细胞的黏附能力显著增强，并在一定程度上增加了成骨标志物基因的表达。
2.3 可注射的海藻酸钠水凝胶的制备方法 可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法主要有2种：化学和物理交联，见表1。最常用的是物理离子交联法，其大部分交联剂无毒无害，有利于在人体内使用，而且基本不受自然环境限制，可以节约运输成本，同时离子交联法操作简单、方便快捷。但海藻酸钠水凝胶的性能相对单一，共价交联的海藻酸钠水凝胶增加了可注射水凝胶的可塑性，并可通过对其进行化学修饰改性来调控凝胶化时间、凝胶化方式赋予海藻酸钠凝胶更多功能。
2.3.1 物理交联的可注射海藻酸钠水凝胶
(1)离子交联法：是制备海藻酸钠凝胶的最常用方法。结果表明，海藻酸钠的G单元容易与二价离子发生结合反应，而不同的二价金属离子对海藻酸钠的亲和性也有一定的差异，并按其键合力大小依次为：Pb2+ > Cu2+ > Cd2+ > Ba2+ > Sr2+ > Ca2+> Zn2+ > Mn2+[22]。另外，海藻酸还能与部分三价金属离子(如Fe3+[23-25])形成络合物，但因其上的氧原子会与三价金属离子相互吸引而使这种结构不稳[26]。而 Mn2+和Cu2+等离子对人体有一定的毒性[10-28]，因此在生物医药领域应用时，常常选用 Ca2+ 作为交联剂[22]。
通过离子交联获得藻酸盐水凝胶可分为2种：内部凝胶化和外部凝胶化，如图4所示。外部凝胶化一般是向含有Ca2+的溶液中加入海藻酸钠溶液，多数可注射海藻酸钠水凝胶是与注射部位自身来源的钙离子交联而成的[13，29-34]。另外，最常用的外部钙离子来源的交联剂是氯化钙(CaCl2)溶液[12，35-48]，由于CaCl2交联的海藻酸钠成胶速度很快，所以通常先制作成可通过注射器针孔大小的海藻酸钙微球[12，35，40，42，49]，或将CaCl2溶液加入海藻酸钠溶液[36，38，41]，从而形成水凝胶。ZHANG等[13]利用脊髓损伤的区域聚集大量Ca2+来原位交联海藻酸钠，设计了一种含碱性成纤维细胞生长因子的海藻酸钠缓释系统，在体内原位给药。XIONG等[32]制备了一种静脉注射多柔比星负载的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子涂层与细胞膜和肿瘤内注射淋巴趋化素负载钠海藻酸盐，在生理钙离子浓度下原位凝胶化来诱导肿瘤细胞的高度免疫原性死亡。ZHANG等[12]研制了可注射杂化活性肽-海藻酸盐/磷灰石水凝胶微球，包裹了人牙髓干细胞和血管内皮生长因子，结果表明这种水凝胶微球在血管牙髓再生方面具有巨大的潜力。FAN等[38]介绍了一种可注射、不透光的液态金属/海藻酸钙水凝胶，通过在同一段血管的一头注射CaCl2溶液、另一头注射以液态金属液滴作为不透光的单元制备成海藻酸钠溶液形成交联网络，作为血管内栓塞和肿瘤栓塞治疗的候选材料。
内部凝胶化则多数采用不溶性钙如碳酸钙(CaCO3)与葡萄糖酸内酯复合物作为钙离子源[50-55]，还有其他少数钙离子来源如生物玻璃[56-58]、钙铝硅酸盐来制备水凝胶[59]。即时配制的葡萄糖酸内酯溶液缓释H+离子，从而使各种钙化合物释放出钙离子，形成均一的固态凝胶。ZHANG等[60]以海藻酸钠、CaCO3、葡萄糖酸内酯和右旋糖酐为载体，将血小板源性生长因子BB和骨髓间充质干细胞载入海藻酸钠中，注入伤口以达到治疗的目的。ZHU等[57]将含骨髓干细胞与关节软骨细胞共培养的可注射热敏海藻酸钠/琼脂糖/生物玻璃复合水凝胶进行关节软骨再生研究。
可注射海藻酸钠水凝胶也可以通过调整硫酸钙(CaSO4)[61-65]、葡萄糖酸钙等难溶性钙化合物水溶液的浓度和比例控制凝胶化速度来制备[66-71]。
WU等[69]以葡萄糖酸钙为交联剂研制出了一种用于治疗心肌梗死不同阶段的负载血管内皮活性因子和丝素蛋白可注射海藻酸盐复合水凝胶微球。RAIMONDO等[64]将2个注射器通过连接器连接，把体积比为3∶1组成的低分子海藻酸盐和高分子海藻酸盐负载血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子与CaSO4水溶液按25∶1的比例来回快速挤压混合，形成可注射、可生物降解的水凝胶。CHOI等[61]通过调整CaSO4浓度对海藻酸钠/透明质酸水凝胶的凝胶化速度和均一度进行调控，实现较好的注射性能和原位凝胶。
外部凝胶化钙离子由外向内渗透，外部是交联海藻酸钙层，内部是非交联海藻酸钠区，凝胶粒子的外层交联密度较大，形成外密内疏的非均质凝胶结构。相较于外部凝胶化，内部凝胶化能够得到强度、时间可控的、由液态变为固态的均质海藻酸盐水凝胶，也更有利于药物缓慢释放以及对力学强度有一定要求的骨组织工程应用。
(2)聚电解质复合物：是利用聚阴离子体与聚阳离子体间的相反电荷之间相互作用产生的聚电解质物，又称聚离子复合物[72]。海藻酸钠是一种能与聚阳离子电解液产生聚电解质复合物的聚阴离子化电解液。NIE等[14]应用海藻酸钠与聚D-赖氨酸的即时胶凝反应形成多孔微球，通过腹腔注射包裹间充质干细胞的多孔微球治疗慢性系统性红斑狼疮。LV等[15]以羧甲基壳聚糖和海藻酸盐为基础，通过聚电解质络合形成凝胶，研制了可原位注射使伤口愈合的水凝胶。ALIZADEH等[73]制备的壳聚糖-苯胺五聚体/海藻酸盐/琼脂糖水凝胶，可促进成人嗅黏膜来源间充质干细胞向多巴胺能神经元分化，该可注射导电碳水化合物致冷剂水凝胶可用于帕金森病的治疗。
(3)氢键及疏水作用：采用降低pH值的方法制备海藻酸钠凝胶。通过缓慢或受控的方式释放出氢，可以获得到可控制成胶时间的海藻酸凝胶[74]。葡萄糖酸内酯在水中溶解后缓慢释放出H+，所以存在葡萄糖酸内酯的情况下能得到可注射海藻酸凝胶。LV等[15]以羧甲基壳聚糖和海藻酸盐为基础，加入葡萄糖酸内酯后通过聚电解质络合形成凝胶，葡萄糖酸内酯缓慢水解并释放质子，再一次加强凝胶强度，研制了可使伤口愈合的原位注射性水凝胶。
2.3.2 化学交联的可注射海藻酸钠水凝胶 共价交联型水凝胶是由高分子聚合物通过化学键结合而成的三维立体网状结构。海藻酸钠的糖醛酸单元含有羟基和羧基，在一定的条件下可以与一些交联剂上的基团反应交联，以获得到一种可注射、共价交联的海藻酸钠水溶性凝胶。
席夫碱反应：是目前应用最广泛的共价交联法。海藻酸钠分子的糖醛酸单元为顺二醇结构，用高碘酸钠(NaIO4)氧化顺二醇中的C-C键，形成2个醛基；氧化海藻酸钠的醛基可以与含氨基物质发生席夫碱交联反应[16，75-81]，并且通过改变海藻酸钠的氧化程度及浓度控制交联反应速度来达到可注射的目的。FAN等[16]通过醛氧化藻酸盐与赖氨酸的游离胺或明胶的羟赖氨酸反应形成席夫碱，有望成为治疗食管内镜黏膜下剥离术的黏膜下注射制剂。BASU等[76]制备的水凝胶通过形成可逆亚胺键与氧化海藻酸盐进行交联，可用作小分子药物辛伐他汀的可注射载体，通过改变海藻酸盐的氧化程度和硅酸盐纳米粒子的浓度来调节水凝胶的流变性实现可注射。
羧基的交联：通常先用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺来活化海藻酸钠的羧基，再与含有伯胺的分子发生缩合反应，例如多肽或者蛋白质可交联海藻酸钠的羧基[17，82]。FAN等[17]报告了一种新的细胞膜衍生水凝胶支架，用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基的海藻酸钠与红细胞膜囊泡溶液交联制作支架，这种支架具有大孔结构，可以包裹和持续释放疏水模型药物。
光交联：紫外光交联反应条件温和，副产物少，不需交联剂。大多数以甲基丙烯酸酐改性海藻酸钠为原料，用偶氮引发剂VA-086作为诱导剂，通过紫外光照射使其发生交联反应[82]。该工艺虽然能改善凝胶体的力学性能和稳定性，但同时也会使凝胶体的吸水性下降[18，83-84]。同时，由于光敏诱导剂在胶体凝固后很难从其网络体系中彻底清除，增加了凝胶细胞毒性，导致其生物相容性变差[85]。TAVAFOGHI等[18]设计了一种明胶甲基丙烯酰基与甲基丙烯酸改性海藻酸盐氢键结合的可光交联、可注射杂化水凝胶，形成了耐用、机械弹性和成本效益高的伤口敷料。HUANG等[82]将纤维连接蛋白偶联的甲基丙烯酰化海藻酸钠在光引发剂存在下紫外光照射下交联形成水凝胶，将骨髓间充质干细胞衍生的细胞外囊泡包封其中延长给药时间。HASANI-SADRABADI等[84]设计了一种可作为可注射间充质干细胞载体、可调节力学性能、可光交联和具有骨传导作用的海藻酸盐黏合剂，用于颅面部骨组织工程学的应用。
共价交联：共价交联的可注射海藻酸钠水凝胶通常是在海藻酸钠上接枝降冰片烯基团或四嗪基团，通过降冰片烯基团和四嗪基团之间的逆电子需求反应进行共价交联。TRUNG等[86]采用海藻酸盐-降冰片烯和水溶性聚乙二醇基二硫化物交联剂之间的逆电子需求反应，形成共价交联的海藻酸盐水凝胶网络。YANG等[19]利用逆电子需求和离子反应法合成了双马来酰亚胺-聚乙二醇/含铜生物玻璃陶瓷与呋喃-海藻酸钠双交联型可注射复合水凝胶微球。KOSHY等[87]制备了利用海藻酸盐降冰片烯和海藻酸盐四嗪共价交联的可注射的海藻酸钠复合水凝胶，能够持续地、生物活性地释放各种封装的蛋白质。其他的共价交联，如MOODY等[88]利用四氯氰化物共价交联叠氮修饰的海藻酸盐水凝胶，在组织工程学和体内药物输送中应用。
2.3.3 其他交联的可注射海藻酸钠水凝胶
酶交联：研究表明，采用酶交联法不仅能减少戊二醛、环氧氯丙烷等低分子质量引发剂的使用，还能提高可注射海藻酸钠水凝胶的强度和生物相容性。因为酶交联法具有较高的酶活性，需要温和的反应条件；还因为一种酶仅能催化一种或多种化学反应，所以不会产生副作用，因此，采用酶交联法制备可注射水凝胶更具有应用价值[20，89-90]。JIANG等[20]在活化的海藻酸钠上接枝盐酸酪胺制得酪胺修饰的海藻酸钠，然后在酪胺修饰的海藻酸盐/丝胶/石墨烯水溶液中加入过氧化物酶和过氧化氢(H2O2)，即可得到交联的海藻酸钠水凝胶。ZHANG等[89]用激活的海藻酸盐接枝多巴胺、硫酸软骨素和再生丝素蛋白，利用过氧化物酶和H2O2为交联剂催化形成可注射海藻酸水凝胶，以促进软骨缺损的再生。
温敏性交联：在海藻酸钠上接枝温敏性基团，可以达到调节温度即可形成可注射海藻酸钠水凝胶。IATRIDI等[21]以疏水性N-叔丁基丙烯酰胺单体为富集单体，合成了一种热响应共聚物接枝海藻酸钠，用于干细胞移植和药物缓释。ZAKERIKHOOB等[91]合成了温敏性交联聚(N-异丙基丙烯酰胺)-海藻酸钠接枝共聚物，用于伤口姜黄素的缓释。KIM等[92]以温度响应性聚(e-己内酯-丙交酯)-b-聚(乙二醇)-b-聚(e-己内酯-丙交酯)和O-磷酸乙醇胺作为磷酸化官能团对海藻酸钠进行修饰，低温下自由流动的生物溶胶在生理温度(37 ℃)下可转变为稳定的黏弹性凝胶。LIU等[93]将泊洛沙姆接枝到海藻酸盐上合成的海藻酸盐-泊洛沙姆共聚物与丝素蛋白结合，制备了具有共价网络和非共价交联网络的温敏性海藻酸钠水凝胶。DANG等[11]提出了一种基于半胺功能化海藻酸钠-g-泊洛沙姆的新型热敏水凝胶，在海藻酸钠主链上引入半胱胺不仅增强了凝胶强度，而且还为所生成的水凝胶提供了内在的抗菌活性。
2.4 可注射的海藻酸钠水凝胶的应用 可注射海藻酸钠水凝胶在组织工程中的应用主要分为4大类：药物载体、细胞支架、创伤修复和缺损填充基质，如表2 所示。为达到缓释药物效果，或者保护药物效果以免被肠道或免疫系统所清除或减效，许多研究员将可注射海藻酸钠水凝胶作为药物载体；还有的科学家为保护细胞治疗法中的细胞在体内免受排斥免疫或给干细胞提供相对稳定的细胞外环境，设计合适的可注射海藻酸钠水凝胶作为细胞支架。创伤修复不仅需要保护创面免受二次伤害，还需要提供细胞修复所需的微环境，可注射海藻酸钠水凝胶可为创伤修复提供湿润合适的恢复环境。由于非锐器损伤所导致的缺损部位并不规则，所需的填充材质需要定制较麻烦，而可注射海藻酸钠水凝胶却不需要考虑这一问题，能及时快速地输注填充缺损。
2.4.1 药物载体 可注射海藻酸钠水凝胶材料通常是液态或半固态的，将一些药物如抗癌药、胰岛素等，或者是生物制剂与水凝胶结合，可制成能在体内原位成胶的水凝胶载体。这种方式既可以避免口服药物所带来的药效减半弊端，又能在一定程度上进行药物的靶向递送，达到药物在病灶局部的控释或缓释，还能避免生物制剂经过胃肠道时失活或者自身免疫性失活。但单纯海藻酸钠的药物缓释能力往往无法满足实际研究需要，相关研究者们往往通过对海藻酸钠进行改性来达到良好的药物缓释能力。有研究者将海藻酸钠交联温敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为姜黄素药物的载体，缓释姜黄素用于伤口愈合[91]。KOSHY等[87]将可注射的海藻酸钠凝胶作为蛋白制剂的载体，持续、生物活性地释放各种封装的蛋白质。BASU等[76]将海藻酸钠水凝胶作为小分子药物辛伐他汀的可注射缓释载体，持续释放辛伐他汀促进骨组织修复。
2.4.2 细胞支架 鉴于海藻酸钠良好的生物相容性及生物可降解性，在组织工程研究中，科学家们尝试通过不同的方法对可注射海藻酸钠水凝胶支架进行改性来模拟体内微环境，使之能模拟细胞生长环境，这使得可注射海藻酸钠水凝胶成为组织工程中细胞培养和输送的重要支架和载体。NIE等[14] 利用海藻酸钠与聚D-赖氨酸形成多孔微球包裹间充质干细胞免受免疫细胞的侵袭，同时维持自身免疫调节功能，并在体内快速进行养分交换。ZHU等[57]将骨髓间充质干细胞与关节软骨细胞共培养的可注射热敏性海藻酸钠/琼脂糖复合水凝胶用于关节软骨再生。
2.4.3 创伤修复 可海藻酸钠水凝胶因其良好的抗菌性和止血活性而在创面修复及再生中得到了显著成果，已成为创伤修复材料的不二之选。由于海藻酸钠的可注射性，能在创面原位形成凝胶，与创面形状完美吻合。ZHENG等[94]制备的藻酸钠/生物玻璃复合水凝胶中载有包含吡非尼酮的聚乳酸-乙醇酸微球，这种多层可注射水凝胶体系能依次递送生物活性分子，以满足每个创面愈合阶段的生物活性需求和时间需求。创伤伤口通过缝合的方式会造成二次损伤，可通过注射具有黏合作用的水凝胶以达到更好的修复结果。有研究将氧化海藻酸钠与生物玻璃制成一种具有强黏合力、促进血管生成和组织再生的创伤修复敷料，这种敷料比缝合的方式更加方便快捷[95]。
2.4.4 缺损填充基质 由于缺损部位的形状不规则，难以及时得到匹配的填充物来修复支撑缺损部位，可注射水凝胶材料能简易快速地解决这一问题。可注射海藻酸钠水凝胶作为不规则缺损创伤修复领域的首选。LIU等[10]设计的可注射海藻酸盐水凝胶在治疗骨肿瘤的同时，还能提供促进骨缺损修复的支撑基质更加有利于骨再生修复。CHUYSINUAN等[48]将透明质酸、丝素蛋白、羟基磷灰石、海藻酸等混合作为拔牙后填充牙槽骨的缺损填充基质，为重建牙槽骨和后期种植牙提供了基础。
2.2 海藻酸钠的理化性质
2.2.1 生物相容性 海藻酸钠具有良好的抗肿瘤、抗氧化、抗菌等生物活性，因此，海藻酸钠良好的生物相容性对其作为人体可注射材料在组织工程上应用具有重要意义。
2.2.2 生物降解性 海藻酸钠的物理化学性质与其成分及配比的关系密切，海藻酸类物质在一定程度上会发生降解，其主要特点是黏度下降、分子质量发生改变，主要有2种：①氧化分解：在强酸、碱、高温、高压、物理射线等环境下，或在有氧化剂的情况下，海藻酸盐分子的糖苷键断裂、海藻酸盐大分子分解，从而导致海藻酸盐分子质量下降；②酶降解：海藻酸盐水解酶可特异性识别 GG、GM、MM片段，使其降解为含有特定 M、G单元的降解产物，为生产具有特殊结构和物理性能的海藻酸盐，以满足医药行业的性能需求提供原材料。
2.2.3 易加工修饰性 由于海藻酸钠能迅速与二价阳离子Ba2+、Ca2+在常温常压下形成凝胶，该工艺操作简单、容易成型，并且整个反应过程可在生理条件下进行，使得海藻酸盐材料在组织工程领域尤其在可注射水凝胶制备方面显示出独特的优势。LIU等[10]利用近红外光可以对肿瘤进行治疗，对海藻酸钠进行改性使其具有光敏性，从而实现了在治疗肿瘤的同时能达到原位成胶的效果。DANG等[11]通过在海藻酸钠上接枝温敏性基团，体内注射后在人体温度下缓慢原位成胶。
海藻酸盐是一种聚阴离子天然高分子材料，细胞难以黏附在海藻酸盐水凝胶上。研究者将生物活性物质修饰到海藻酸盐的羧基或羟基基团上，从而改善海藻酸盐基水凝胶的生物学性能，对支架上的细胞黏附、增殖及成骨相关基因的表达具有重要意义。将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸活性肽修饰到海藻酸盐水凝胶上，显著提升了细胞的黏附作用及增殖能力。利用RGD活性肽修饰海藻酸盐的研究报道颇多，ZHANG等[12]研究发现活性肽修饰的海藻酸盐水凝胶对人牙髓干细胞的黏附能力显著增强，并在一定程度上增加了成骨标志物基因的表达。
2.3 可注射的海藻酸钠水凝胶的制备方法 可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法主要有2种：化学和物理交联，见表1。最常用的是物理离子交联法，其大部分交联剂无毒无害，有利于在人体内使用，而且基本不受自然环境限制，可以节约运输成本，同时离子交联法操作简单、方便快捷。但海藻酸钠水凝胶的性能相对单一，共价交联的海藻酸钠水凝胶增加了可注射水凝胶的可塑性，并可通过对其进行化学修饰改性来调控凝胶化时间、凝胶化方式赋予海藻酸钠凝胶更多功能。
2.3.1 物理交联的可注射海藻酸钠水凝胶
(1)离子交联法：是制备海藻酸钠凝胶的最常用方法。结果表明，海藻酸钠的G单元容易与二价离子发生结合反应，而不同的二价金属离子对海藻酸钠的亲和性也有一定的差异，并按其键合力大小依次为：Pb2+ > Cu2+ > Cd2+ > Ba2+ > Sr2+ > Ca2+> Zn2+ > Mn2+[22]。另外，海藻酸还能与部分三价金属离子(如Fe3+[23-25])形成络合物，但因其上的氧原子会与三价金属离子相互吸引而使这种结构不稳[26]。而 Mn2+和Cu2+等离子对人体有一定的毒性[10-28]，因此在生物医药领域应用时，常常选用 Ca2+ 作为交联剂[22]。
通过离子交联获得藻酸盐水凝胶可分为2种：内部凝胶化和外部凝胶化，如图4所示。外部凝胶化一般是向含有Ca2+的溶液中加入海藻酸钠溶液，多数可注射海藻酸钠水凝胶是与注射部位自身来源的钙离子交联而成的[13，29-34]。另外，最常用的外部钙离子来源的交联剂是氯化钙(CaCl2)溶液[12，35-48]，由于CaCl2交联的海藻酸钠成胶速度很快，所以通常先制作成可通过注射器针孔大小的海藻酸钙微球[12，35，40，42，49]，或将CaCl2溶液加入海藻酸钠溶液[36，38，41]，从而形成水凝胶。ZHANG等[13]利用脊髓损伤的区域聚集大量Ca2+来原位交联海藻酸钠，设计了一种含碱性成纤维细胞生长因子的海藻酸钠缓释系统，在体内原位给药。XIONG等[32]制备了一种静脉注射多柔比星负载的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒子涂层与细胞膜和肿瘤内注射淋巴趋化素负载钠海藻酸盐，在生理钙离子浓度下原位凝胶化来诱导肿瘤细胞的高度免疫原性死亡。ZHANG等[12]研制了可注射杂化活性肽-海藻酸盐/磷灰石水凝胶微球，包裹了人牙髓干细胞和血管内皮生长因子，结果表明这种水凝胶微球在血管牙髓再生方面具有巨大的潜力。FAN等[38]介绍了一种可注射、不透光的液态金属/海藻酸钙水凝胶，通过在同一段血管的一头注射CaCl2溶液、另一头注射以液态金属液滴作为不透光的单元制备成海藻酸钠溶液形成交联网络，作为血管内栓塞和肿瘤栓塞治疗的候选材料。
内部凝胶化则多数采用不溶性钙如碳酸钙(CaCO3)与葡萄糖酸内酯复合物作为钙离子源[50-55]，还有其他少数钙离子来源如生物玻璃[56-58]、钙铝硅酸盐来制备水凝胶[59]。即时配制的葡萄糖酸内酯溶液缓释H+离子，从而使各种钙化合物释放出钙离子，形成均一的固态凝胶。ZHANG等[60]以海藻酸钠、CaCO3、葡萄糖酸内酯和右旋糖酐为载体，将血小板源性生长因子BB和骨髓间充质干细胞载入海藻酸钠中，注入伤口以达到治疗的目的。ZHU等[57]将含骨髓干细胞与关节软骨细胞共培养的可注射热敏海藻酸钠/琼脂糖/生物玻璃复合水凝胶进行关节软骨再生研究。
可注射海藻酸钠水凝胶也可以通过调整硫酸钙(CaSO4)[61-65]、葡萄糖酸钙等难溶性钙化合物水溶液的浓度和比例控制凝胶化速度来制备[66-71]。
WU等[69]以葡萄糖酸钙为交联剂研制出了一种用于治疗心肌梗死不同阶段的负载血管内皮活性因子和丝素蛋白可注射海藻酸盐复合水凝胶微球。RAIMONDO等[64]将2个注射器通过连接器连接，把体积比为3∶1组成的低分子海藻酸盐和高分子海藻酸盐负载血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子与CaSO4水溶液按25∶1的比例来回快速挤压混合，形成可注射、可生物降解的水凝胶。CHOI等[61]通过调整CaSO4浓度对海藻酸钠/透明质酸水凝胶的凝胶化速度和均一度进行调控，实现较好的注射性能和原位凝胶。
外部凝胶化钙离子由外向内渗透，外部是交联海藻酸钙层，内部是非交联海藻酸钠区，凝胶粒子的外层交联密度较大，形成外密内疏的非均质凝胶结构。相较于外部凝胶化，内部凝胶化能够得到强度、时间可控的、由液态变为固态的均质海藻酸盐水凝胶，也更有利于药物缓慢释放以及对力学强度有一定要求的骨组织工程应用。
(2)聚电解质复合物：是利用聚阴离子体与聚阳离子体间的相反电荷之间相互作用产生的聚电解质物，又称聚离子复合物[72]。海藻酸钠是一种能与聚阳离子电解液产生聚电解质复合物的聚阴离子化电解液。NIE等[14]应用海藻酸钠与聚D-赖氨酸的即时胶凝反应形成多孔微球，通过腹腔注射包裹间充质干细胞的多孔微球治疗慢性系统性红斑狼疮。LV等[15]以羧甲基壳聚糖和海藻酸盐为基础，通过聚电解质络合形成凝胶，研制了可原位注射使伤口愈合的水凝胶。ALIZADEH等[73]制备的壳聚糖-苯胺五聚体/海藻酸盐/琼脂糖水凝胶，可促进成人嗅黏膜来源间充质干细胞向多巴胺能神经元分化，该可注射导电碳水化合物致冷剂水凝胶可用于帕金森病的治疗。
(3)氢键及疏水作用：采用降低pH值的方法制备海藻酸钠凝胶。通过缓慢或受控的方式释放出氢，可以获得到可控制成胶时间的海藻酸凝胶[74]。葡萄糖酸内酯在水中溶解后缓慢释放出H+，所以存在葡萄糖酸内酯的情况下能得到可注射海藻酸凝胶。LV等[15]以羧甲基壳聚糖和海藻酸盐为基础，加入葡萄糖酸内酯后通过聚电解质络合形成凝胶，葡萄糖酸内酯缓慢水解并释放质子，再一次加强凝胶强度，研制了可使伤口愈合的原位注射性水凝胶。
2.3.2 化学交联的可注射海藻酸钠水凝胶 共价交联型水凝胶是由高分子聚合物通过化学键结合而成的三维立体网状结构。海藻酸钠的糖醛酸单元含有羟基和羧基，在一定的条件下可以与一些交联剂上的基团反应交联，以获得到一种可注射、共价交联的海藻酸钠水溶性凝胶。
席夫碱反应：是目前应用最广泛的共价交联法。海藻酸钠分子的糖醛酸单元为顺二醇结构，用高碘酸钠(NaIO4)氧化顺二醇中的C-C键，形成2个醛基；氧化海藻酸钠的醛基可以与含氨基物质发生席夫碱交联反应[16，75-81]，并且通过改变海藻酸钠的氧化程度及浓度控制交联反应速度来达到可注射的目的。FAN等[16]通过醛氧化藻酸盐与赖氨酸的游离胺或明胶的羟赖氨酸反应形成席夫碱，有望成为治疗食管内镜黏膜下剥离术的黏膜下注射制剂。BASU等[76]制备的水凝胶通过形成可逆亚胺键与氧化海藻酸盐进行交联，可用作小分子药物辛伐他汀的可注射载体，通过改变海藻酸盐的氧化程度和硅酸盐纳米粒子的浓度来调节水凝胶的流变性实现可注射。
羧基的交联：通常先用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺来活化海藻酸钠的羧基，再与含有伯胺的分子发生缩合反应，例如多肽或者蛋白质可交联海藻酸钠的羧基[17，82]。FAN等[17]报告了一种新的细胞膜衍生水凝胶支架，用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基的海藻酸钠与红细胞膜囊泡溶液交联制作支架，这种支架具有大孔结构，可以包裹和持续释放疏水模型药物。
光交联：紫外光交联反应条件温和，副产物少，不需交联剂。大多数以甲基丙烯酸酐改性海藻酸钠为原料，用偶氮引发剂VA-086作为诱导剂，通过紫外光照射使其发生交联反应[82]。该工艺虽然能改善凝胶体的力学性能和稳定性，但同时也会使凝胶体的吸水性下降[18，83-84]。同时，由于光敏诱导剂在胶体凝固后很难从其网络体系中彻底清除，增加了凝胶细胞毒性，导致其生物相容性变差[85]。TAVAFOGHI等[18]设计了一种明胶甲基丙烯酰基与甲基丙烯酸改性海藻酸盐氢键结合的可光交联、可注射杂化水凝胶，形成了耐用、机械弹性和成本效益高的伤口敷料。HUANG等[82]将纤维连接蛋白偶联的甲基丙烯酰化海藻酸钠在光引发剂存在下紫外光照射下交联形成水凝胶，将骨髓间充质干细胞衍生的细胞外囊泡包封其中延长给药时间。HASANI-SADRABADI等[84]设计了一种可作为可注射间充质干细胞载体、可调节力学性能、可光交联和具有骨传导作用的海藻酸盐黏合剂，用于颅面部骨组织工程学的应用。
共价交联：共价交联的可注射海藻酸钠水凝胶通常是在海藻酸钠上接枝降冰片烯基团或四嗪基团，通过降冰片烯基团和四嗪基团之间的逆电子需求反应进行共价交联。TRUNG等[86]采用海藻酸盐-降冰片烯和水溶性聚乙二醇基二硫化物交联剂之间的逆电子需求反应，形成共价交联的海藻酸盐水凝胶网络。YANG等[19]利用逆电子需求和离子反应法合成了双马来酰亚胺-聚乙二醇/含铜生物玻璃陶瓷与呋喃-海藻酸钠双交联型可注射复合水凝胶微球。KOSHY等[87]制备了利用海藻酸盐降冰片烯和海藻酸盐四嗪共价交联的可注射的海藻酸钠复合水凝胶，能够持续地、生物活性地释放各种封装的蛋白质。其他的共价交联，如MOODY等[88]利用四氯氰化物共价交联叠氮修饰的海藻酸盐水凝胶，在组织工程学和体内药物输送中应用。
2.3.3 其他交联的可注射海藻酸钠水凝胶
酶交联：研究表明，采用酶交联法不仅能减少戊二醛、环氧氯丙烷等低分子质量引发剂的使用，还能提高可注射海藻酸钠水凝胶的强度和生物相容性。因为酶交联法具有较高的酶活性，需要温和的反应条件；还因为一种酶仅能催化一种或多种化学反应，所以不会产生副作用，因此，采用酶交联法制备可注射水凝胶更具有应用价值[20，89-90]。JIANG等[20]在活化的海藻酸钠上接枝盐酸酪胺制得酪胺修饰的海藻酸钠，然后在酪胺修饰的海藻酸盐/丝胶/石墨烯水溶液中加入过氧化物酶和过氧化氢(H2O2)，即可得到交联的海藻酸钠水凝胶。ZHANG等[89]用激活的海藻酸盐接枝多巴胺、硫酸软骨素和再生丝素蛋白，利用过氧化物酶和H2O2为交联剂催化形成可注射海藻酸水凝胶，以促进软骨缺损的再生。
温敏性交联：在海藻酸钠上接枝温敏性基团，可以达到调节温度即可形成可注射海藻酸钠水凝胶。IATRIDI等[21]以疏水性N-叔丁基丙烯酰胺单体为富集单体，合成了一种热响应共聚物接枝海藻酸钠，用于干细胞移植和药物缓释。ZAKERIKHOOB等[91]合成了温敏性交联聚(N-异丙基丙烯酰胺)-海藻酸钠接枝共聚物，用于伤口姜黄素的缓释。KIM等[92]以温度响应性聚(e-己内酯-丙交酯)-b-聚(乙二醇)-b-聚(e-己内酯-丙交酯)和O-磷酸乙醇胺作为磷酸化官能团对海藻酸钠进行修饰，低温下自由流动的生物溶胶在生理温度(37 ℃)下可转变为稳定的黏弹性凝胶。LIU等[93]将泊洛沙姆接枝到海藻酸盐上合成的海藻酸盐-泊洛沙姆共聚物与丝素蛋白结合，制备了具有共价网络和非共价交联网络的温敏性海藻酸钠水凝胶。DANG等[11]提出了一种基于半胺功能化海藻酸钠-g-泊洛沙姆的新型热敏水凝胶，在海藻酸钠主链上引入半胱胺不仅增强了凝胶强度，而且还为所生成的水凝胶提供了内在的抗菌活性。
2.4 可注射的海藻酸钠水凝胶的应用 可注射海藻酸钠水凝胶在组织工程中的应用主要分为4大类：药物载体、细胞支架、创伤修复和缺损填充基质，如表2 所示。为达到缓释药物效果，或者保护药物效果以免被肠道或免疫系统所清除或减效，许多研究员将可注射海藻酸钠水凝胶作为药物载体；还有的科学家为保护细胞治疗法中的细胞在体内免受排斥免疫或给干细胞提供相对稳定的细胞外环境，设计合适的可注射海藻酸钠水凝胶作为细胞支架。创伤修复不仅需要保护创面免受二次伤害，还需要提供细胞修复所需的微环境，可注射海藻酸钠水凝胶可为创伤修复提供湿润合适的恢复环境。由于非锐器损伤所导致的缺损部位并不规则，所需的填充材质需要定制较麻烦，而可注射海藻酸钠水凝胶却不需要考虑这一问题，能及时快速地输注填充缺损。
2.4.1 药物载体 可注射海藻酸钠水凝胶材料通常是液态或半固态的，将一些药物如抗癌药、胰岛素等，或者是生物制剂与水凝胶结合，可制成能在体内原位成胶的水凝胶载体。这种方式既可以避免口服药物所带来的药效减半弊端，又能在一定程度上进行药物的靶向递送，达到药物在病灶局部的控释或缓释，还能避免生物制剂经过胃肠道时失活或者自身免疫性失活。但单纯海藻酸钠的药物缓释能力往往无法满足实际研究需要，相关研究者们往往通过对海藻酸钠进行改性来达到良好的药物缓释能力。有研究者将海藻酸钠交联温敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为姜黄素药物的载体，缓释姜黄素用于伤口愈合[91]。KOSHY等[87]将可注射的海藻酸钠凝胶作为蛋白制剂的载体，持续、生物活性地释放各种封装的蛋白质。BASU等[76]将海藻酸钠水凝胶作为小分子药物辛伐他汀的可注射缓释载体，持续释放辛伐他汀促进骨组织修复。
2.4.2 细胞支架 鉴于海藻酸钠良好的生物相容性及生物可降解性，在组织工程研究中，科学家们尝试通过不同的方法对可注射海藻酸钠水凝胶支架进行改性来模拟体内微环境，使之能模拟细胞生长环境，这使得可注射海藻酸钠水凝胶成为组织工程中细胞培养和输送的重要支架和载体。NIE等[14] 利用海藻酸钠与聚D-赖氨酸形成多孔微球包裹间充质干细胞免受免疫细胞的侵袭，同时维持自身免疫调节功能，并在体内快速进行养分交换。ZHU等[57]将骨髓间充质干细胞与关节软骨细胞共培养的可注射热敏性海藻酸钠/琼脂糖复合水凝胶用于关节软骨再生。
2.4.3 创伤修复 可海藻酸钠水凝胶因其良好的抗菌性和止血活性而在创面修复及再生中得到了显著成果，已成为创伤修复材料的不二之选。由于海藻酸钠的可注射性，能在创面原位形成凝胶，与创面形状完美吻合。ZHENG等[94]制备的藻酸钠/生物玻璃复合水凝胶中载有包含吡非尼酮的聚乳酸-乙醇酸微球，这种多层可注射水凝胶体系能依次递送生物活性分子，以满足每个创面愈合阶段的生物活性需求和时间需求。创伤伤口通过缝合的方式会造成二次损伤，可通过注射具有黏合作用的水凝胶以达到更好的修复结果。有研究将氧化海藻酸钠与生物玻璃制成一种具有强黏合力、促进血管生成和组织再生的创伤修复敷料，这种敷料比缝合的方式更加方便快捷[95]。
2.4.4 缺损填充基质 由于缺损部位的形状不规则，难以及时得到匹配的填充物来修复支撑缺损部位，可注射水凝胶材料能简易快速地解决这一问题。可注射海藻酸钠水凝胶作为不规则缺损创伤修复领域的首选。LIU等[10]设计的可注射海藻酸盐水凝胶在治疗骨肿瘤的同时，还能提供促进骨缺损修复的支撑基质更加有利于骨再生修复。CHUYSINUAN等[48]将透明质酸、丝素蛋白、羟基磷灰石、海藻酸等混合作为拔牙后填充牙槽骨的缺损填充基质，为重建牙槽骨和后期种植牙提供了基础。
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水凝胶是一类以物理或化学方式将亲水高分子聚合物结合而形成的复合物，其物理化学性能与人体组织非常相近，比如水分含量高、生物相容性好、可降解性好等[1]，特别是可注射的水凝胶[2]。可植入的水凝胶在体外有一定的流动性，能与细胞、药物或活性分子等混合配制，然后被注入人体能够在体内原位进行凝胶，在这种情况下，它内部的细胞能够持续生长，慢慢将药物或有效的生物活性分子释放出来，帮助人体进行修复或对疾病进行治疗。按照水凝胶胶体的交联方式，可将其分为两大类：一种是共价交联法，另一种是非共价交联法[3]。其中，共价交联法得到的凝胶力学强度和稳定性高，但由于交联剂或引发剂的添加也引入了细胞毒性，导致可注射水凝胶的生物相容性下降；非共价交联的水凝胶主要通过范德华力、氢键、离子键和疏水相互作用等物理作用力形成三维网络结构，对人体损害小，但是由于环境因素的影响，它的性质会随环境的变化而发生变化，因而不具有良好的稳定性。
组织工程是一门研究开发修复和改善受伤缺失组织形态和功能的安全可靠替代物的学科，目前被广泛应用于组织工程研究的天然高分子材料有胶原、明胶、透明质酸、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸盐等。其中，海藻酸盐是唯一可在室温下溶于水而形成水溶胶的高分子材料，由于具有无害、温和、无排异性、促进细胞表达和组织生长的特点，常作为组织工程的首选材料，并且在该领域有着多种不同的用途。海藻酸盐可以作为组织缺损部位的填充物与辅料或者作为血管显影的栓塞物，还可作为生物活性分子或者水溶性药物的释放载体，以及诱导细胞生长的三维支撑物。水凝胶最简单最常见的一种应用是用作填充物支架，相当于填充剂、黏附剂、生物胶等，其中释放的生物活性分子可以促进血管再生，或有效保证生物分子的生物活性等，作为药物载体可达到缓释的效果，以达到更好的治疗效果；此外，含有细胞植入水凝胶支架可以避免免疫清除对所有的组织进行工程化(包括软骨、骨、平滑肌等)。
海藻酸钠水凝胶具有凝胶性能好、毒性低、利用率高、成本低、能为负载的细胞提供合适微环境等特点，已被美国食品和药物管理局(FDA)宣布为安全的[4]，可用于人体[5]，是组织工程领域应用最广泛的材料之一。该文就海藻酸钠的理化性质、可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法及在生物医学领域的应用进行综合阐述，为可注射海藻酸钠水凝胶的制备及优化提供依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
组织工程是一门研究开发修复和改善受伤缺失组织形态和功能的安全可靠替代物的学科，目前被广泛应用于组织工程研究的天然高分子材料有胶原、明胶、透明质酸、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸盐等。其中，海藻酸盐是唯一可在室温下溶于水而形成水溶胶的高分子材料，由于具有无害、温和、无排异性、促进细胞表达和组织生长的特点，常作为组织工程的首选材料，并且在该领域有着多种不同的用途。海藻酸盐可以作为组织缺损部位的填充物与辅料或者作为血管显影的栓塞物，还可作为生物活性分子或者水溶性药物的释放载体，以及诱导细胞生长的三维支撑物。水凝胶最简单最常见的一种应用是用作填充物支架，相当于填充剂、黏附剂、生物胶等，其中释放的生物活性分子可以促进血管再生，或有效保证生物分子的生物活性等，作为药物载体可达到缓释的效果，以达到更好的治疗效果；此外，含有细胞植入水凝胶支架可以避免免疫清除对所有的组织进行工程化(包括软骨、骨、平滑肌等)。
海藻酸钠水凝胶具有凝胶性能好、毒性低、利用率高、成本低、能为负载的细胞提供合适微环境等特点，已被美国食品和药物管理局(FDA)宣布为安全的[4]，可用于人体[5]，是组织工程领域应用最广泛的材料之一。该文就海藻酸钠的理化性质、可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法及在生物医学领域的应用进行综合阐述，为可注射海藻酸钠水凝胶的制备及优化提供依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2022年6-7月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 2017年6月至2022年6月。
1.1.3 检索数据库 Web of Science、PubMed、中国知网数据库。
1.1.4 检索词 中文检索词为“海藻酸钠：水凝胶；可注射”，英文检索词为“alginate；hydrogel；inject*”。
1.1.5 检索文献类型 与该研究方向相关的实验研究和综述。
1.2.1 纳入标准 与海藻酸盐及其改性修饰的海藻酸盐衍生物、海藻酸盐基复合材料等相关的研究文献；以及与可注射海藻酸盐水凝胶制备技术有关的研究。
1.2.2 排除标准 排除与该综述主题不相关及重复的研究文献。
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2022年6-7月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 2017年6月至2022年6月。
1.1.3 检索数据库 Web of Science、PubMed、中国知网数据库。
1.1.4 检索词 中文检索词为“海藻酸钠：水凝胶；可注射”，英文检索词为“alginate；hydrogel；inject*”。
1.1.5 检索文献类型 与该研究方向相关的实验研究和综述。
1.1.6 文献检索策略 以Web of Science数据库为例，检索策略见图1。
1.2.1 纳入标准 与海藻酸盐及其改性修饰的海藻酸盐衍生物、海藻酸盐基复合材料等相关的研究文献；以及与可注射海藻酸盐水凝胶制备技术有关的研究。
1.2.2 排除标准 排除与该综述主题不相关及重复的研究文献。
1.3 文献数据提取和质量评价 输入检索词检索并精炼检索结果共得911篇文献，通过Endnotes剔除重复文献，阅读文献摘要后按照纳入与排除标准获得相关文献148篇，对剩余文献阅读总结，最终纳入相关文献95篇进行综述，具体检索过程见图2。
由于海藻酸钠来源广泛，分子链结构上存在着许多可改性基团，可用各种共价交联或非共价交联的方法合成多种性能优良的可注射型水凝胶。将其他具有生物功能的分子引入海藻酸钠水凝胶中，可以调节其功能、拓宽其应用范围。另外，由于生物相容性和生物可降解性等优良的物理化学特性，可注射型海藻酸钠水凝胶在生物医学方面有着广泛的发展潜力。海藻酸钠水凝胶在体外与各种药物、细胞、因子或其他生物作用分子均匀调配，在人体内可形成凝胶，因此，在基因载体、细胞支架和创口修复中起着举足轻重的作用。目前，海藻酸钠水凝胶的制备和应用研究还存在着诸多问题，有待于进一步的研究：对海藻酸钠水凝胶进行修饰、改性或引入生物功能分子，对其性能和功能进行调控的研究还不够深入；可注射的智能型海藻酸钠水凝胶具有环境敏感度，为显示出更好的性能需要进一步加强相关研究；许多相关的研究仍在初级阶段，开发用于解决实际医疗问题的药物凝胶药物是值得期待的；海藻酸钠水凝胶与生物体的相互作用机制尚未完全阐明，仍有许多问题需要进一步的研究和解决。随着多学科交叉研究不断的深入发展，海藻酸钠水凝胶的开发和应用前景也越来越广阔。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程
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文题释义：
海藻酸钠：是一种线性的共聚产物，其结构包括β-1，4-糖苷键连接的α-L-古洛糖醛酸(G单元)和β-D-甘露糖醛酸(M单元)。水凝胶：是亲水性高分子化合物结合成三维网状结构的复合物，主要通过物理或化学方式结合，其物理化学性能与人体组织非常相近，具有水分含量高、生物相容性好、可降解性好等优点。
该文介绍了海藻酸钠的结构和理化性质，并且作为天然高分子材料，海藻酸钠已是食品领域安全可食用材料，单纯海藻酸钠在医学领域应用已无法现代的医学发展，进而采用海藻酸钠作为药物、细胞或者填充的基质；重点阐述了可注射海藻酸钠水凝胶的制备方法，总结了可注射海藻酸钠水凝胶的制备的基本原理和不同的制备方法的优势和弊端，为可注射海藻酸钠水凝胶制备方法相关局限提供新思路；概述了可注射海藻酸钠水凝胶在组织工程主要的应用方面，可注射海藻酸钠水凝胶为创口修复提供了极大的便利，不仅能够迅速吻合创口，保护创口受到二次损伤，可携带相关修复治疗因子或干细胞，还可保护干细胞免受免疫清除的同时提供干细胞生长环境。
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