黄芪多糖在正畸骨改建中的作用

doi:10.12307/2023.817

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
黄芪多糖：是常用中药材黄芪的主要成分，提取自黄芪茎或干根，具有降低血糖、保护肝脏、调节免疫等多种功能。
口腔正畸治疗：由于先天遗传或后天不良习惯导致的牙齿、颌骨之间关系不调继而导致牙列、颅颌的畸形称为错牙合畸形，对患者的牙颌面发育、功能和美观等都有严重影响。口腔正畸治疗是通过各种矫治装置调节口腔颌面部的错牙合畸形，进而达到平衡、稳定和美观的口颌系统。

背景：黄芪是一种常用的中药材，黄芪多糖是由黄芪茎部或干根提取的中心活性成分，具备抗肿瘤、改善记忆力、抗骨质疏松、调节血糖、调节免疫等功能。研究显示，黄芪多糖可以通过影响牙周组织重建来调整牙齿矫正的移动速度，并且在矫正过程中可能会抑制牙根的吸收，减少牙齿矫正复发的概率，局部西药治疗加用黄芪注射液静滴可促进口腔溃疡患者的溃疡愈合并延缓复发。
目的：结合国内外文献对黄芪多糖在正畸过程中对牙移动、牙根吸收、正畸术后复发以及联合西药治疗口腔溃疡的作用机制做一综述，为其更好地应用于正畸治疗提供参考。
方法：文章第一作者使用计算机检索万方、中国知网、PubMed等数据库查找近15年有关黄芪多糖在正畸过程中对牙移动、牙周组织改建、牙根吸收、正畸性口腔溃疡以及正畸术后复发等影响的文献。中文检索词为“黄芪、正畸牙移动、牙周组织改建、成骨细胞、破骨细胞、正畸诱导性炎性牙根吸收、正畸术后复发、正畸性口腔溃疡”，英文检索词为“astragalus membranaceus，orthodontic tooth movement，periodontium remodeling，osteoblast，osteoclast，orthodontically induced inflammatory rootresorption，recurrence after orthodontic treatment，orthodontic mouth ulcers”，最终纳入54篇文献进行归纳总结。
结果与结论：①黄芪多糖在正畸过程中对各组织结构改建有着重要的调节作用，可以在口腔正畸治疗相关领域发挥重要作用，包括加速牙齿移动、促进牙周组织改建、抑制牙根吸收以及术后复发，局部西药治疗联合黄芪注射液静滴还可通过改善T细胞亚群的失衡治疗口腔溃疡并减少其发生；②但目前大多局限于动物实验阶段，仍需更多临床研究证实，黄芪多糖作为常用中草药成分，未来有望作为正畸治疗辅助手段，提高治疗效果并维持疗效；③将中医与组织工程相结合，可以为促进再生医学的发展提供进一步策略。
https://orcid.org/0000-0001-5366-9742(王慧达)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 黄芪, 正畸牙移动, 牙周组织改建, 成骨细胞, 破骨细胞, 正畸诱导性炎性牙根吸收, 正畸性口腔溃疡, 正畸术后复发

Abstract: BACKGROUND: Astragalus membranaceus is a commonly used traditional Chinese herb. Astragalus polysaccharide is the central active ingredient extracted from the stem or root of Astragalus membranaceus. It has the functions of anti-tumor, improving memory, anti-osteoporosis, regulating blood glucose and regulating immunity. Studies have shown that astragalus polysaccharides can regulate the movement speed of orthodontic teeth by affecting periodontal tissue remodeling and inhibit root resorption and postoperative recurrence caused by orthodontic treatment. Local western medicine combined with astragalus injection can significantly promote ulcer healing and delay ulcer recurrence in patients with oral ulcer.
OBJECTIVE: To review the effects of astragalus polysaccharides on tooth movement, root resorption, recurrence after orthodontic surgery and the treatment of oral ulcer combined with western drug therapy during orthodontic treatment, thereby providing reference for its better application in orthodontic treatment.
METHODS: The first author searched WanFang, CNKI, and PubMed for relevant literature about the effect of astragalus polysaccharides on orthodontic tooth movement, periodontal tissue remodeling, root resorption, orthodontic oral ulcer and postoperative recurrence published in the past 15 years. The keywords were “Astragalus membranaceus, orthodontic tooth movement, periodontium remodeling, osteoblast, osteoclast, orthodontically induced inflammatory root resorption, recurrence after orthodontic treatment, orthodontic mouth ulcers” in Chinese and English. Finally, 54 eligible articles were included for review.
RESULTS AND CONCLUSION: Astragalus polysaccharide plays an important role in the adjustment of tissue remodeling as well as in orthodontic treatment, including accelerating tooth movement, promoting periodontal tissue remodeling, inhibiting root resorption and postoperative recurrence. Local western drug therapy combined with astragalus injection can also treat oral ulcer and reduce its occurrence by improving the imbalance of T cell subsets. However, most of them are limited to the animal experimental stage and more clinical studies are needed. Astragalus polysaccharide, as a commonly used ingredient of Chinese herbal medicine, is expected to be used as an adjunct to orthodontic treatment in the future to enhance and maintain therapeutic effects. The combination of Traditional Chinese Medicine and tissue engineering can provide further strategies to promote the development of regenerative medicine.

Key words: Astragalus membranaceus, orthodontic tooth movement, periodontium remodeling, osteoblast, osteoclast, orthodontically induced inflammatory root resorption, orthodontic mouth ulcers, recurrence after orthodontic treatment

中图分类号:

王慧达, 孙小桐, 毕蓝, 王子轩, 张荣和. 黄芪多糖在正畸骨改建中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(32): 5214-5218.

Wang Huida, Sun Xiaotong, Bi Lan, Wang Zixuan, Zhang Ronghe. Effect of astragalus polysaccharides on orthodontic bone remodeling[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2023, 27(32): 5214-5218.

图/表（结果） 6

2.1 正畸过程中各组织结构改变相关概述正畸治疗的目的是通过正畸力刺激牙周组织的重塑，使异位的牙齿移动到恰当的位置。自1911年首次发表正畸牙齿移动机制的文章以来，已经提出了几种理论[8]。截止到目前所提出的理论研究中，压力-张缩理论被广为接受。它表示在正畸力作用下，牙周组织可表现为受力牙齿周围的压力侧和张力侧，压力侧破骨细胞生成和张力侧成骨细胞沉积。有研究将正畸牙齿移动中牙周组织的生物力学和生物学反应总结为4个步骤[9]，见表1。

牙槽骨是牙齿的支持组织，是人体骨骼代谢最活跃的部分，可依据牙齿功能形态的改变而改变。牙骨质较牙槽骨抗吸收性更强，且随年龄的增长而逐渐沉积。牙与牙槽骨通过牙周膜相连，牙周膜具有形成、营养、感觉和支持的功能，可进行自我更新和改建。当受到刺激时，牙齿、牙周膜以及牙槽骨可作为一个整体对刺激做出应答，并保持自身的相对稳定。所以当矫治力作用于牙齿上，牙槽骨的可塑性、牙骨质的抗压性以及牙周膜内环境的稳定性是牙齿正畸运动中最基本的生物学基础，也是牙周组织重建的基础[10]。
正畸治疗的任何阶段都可能诱发牙根吸收，是仅次于牙釉质白斑病变的第二大正畸并发症，会引起牙冠根比降低，造成牙齿松动、脱落，对牙齿寿命以及治疗结果稳定性造成损害。当正畸压力超过局部毛细血管压力时，由于塌陷和局部供血不足，牙周韧带会发生缺血性坏死，导致牙齿外部透明层的退化。由于前牙骨质及其形成的成牙骨质细胞层的缺损，破骨细胞被激活，并且在去除透明液化坏死组织期间开始进行牙根吸收。因此，当损害超过牙骨质自身修复能力时，牙本质就会暴露，破牙细胞导致牙根结构产生不可逆转的损失[11]。临床医生多通过数字化根尖片、锥形术CT等对牙根吸收监测评估[12]。有研究显示，正畸导致的牙根吸收可能与患者年龄、种族、牙位前后、拔牙与否、牙齿移动方式、矫治力大小、作用时间和矫治方式等有关[13-14]。牙根吸收最终由成牙骨质细胞修复，但仍可能导致牙根长度的永久性缺失，正常牙齿和根管治疗后的牙齿会受到同样的影响[15]。如果在牙齿矫正时监测到牙根的吸收，应立即停止治疗两三个月，防止进一步吸收并希望牙骨质愈合。若愈合后再次发生牙根吸收，应修改治疗计划[16]。很多患者因为初戴矫治器，口腔环境发生了变化，弓丝、颊管、带环、结扎丝等会造成黏膜溃疡。一般溃疡多发生于前2周，2周之后，口腔内环境稳定、患者适应性增强，溃疡发生率降低。
正畸牙齿移动会导致牙齿周围的牙龈和牙周组织平衡被打破并需要一段时间才能得到修复，拉伸的牙周纤维中仍然存在残余应力促使牙齿回复到最初位置，最终导致正畸术后复发[17]。有研究显示，正畸术后复发与多方面因素有关[18-19]，见表2。正畸治疗后患者的依从性与术后复发的OR值为0.86，同样也是复发的重要因素[20]。

2.2 黄芪对正畸过程中各组织结构的作用见图3。

2.2.1 对牙周组织改建的作用牙周组织改建是正畸过程中牙齿移动的生物学基础。牙齿受到矫治力，会引起牙周组织的炎性反应，从而刺激各种生化介质和信号的释放，最终造成牙槽骨及牙周韧带重塑[21]，骨髓间充质干细胞在一定条件下可分化为成纤维细胞、破骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞等，还可分化为有特定功能的器官或组织[22-23]，此外，骨髓间充质干细胞的特点是易采样、易分离、体外扩增等，已成为组织工程常用的种子细胞[24]，能支持骨微环境稳态并保持骨改建平衡[25-27]。黄芪多糖作为黄芪主要成分，其促血管生成、修复创面和抗炎作用等已经被广泛研究[28]，同时又能改善微循环障碍，抗氧化，抑制细胞凋亡[29]。据报道，黄芪多糖能通过血管内皮生长因子分泌促进骨髓间充质干细胞的增殖[30]，YANG等[31]发现骨髓间充质干细胞暴露于柠檬酸铁铵中活性会降低，而黄芪多糖可部分减弱这些细胞的凋亡和衰老，在柠檬酸铁铵处理后，多能基因Nanog、Sox2和Oct4在骨髓间充质干细胞中被下调，但黄芪多糖抑制Nanog、Sox2和Oct4表达的降低。进一步的研究发现，黄芪多糖治疗消除了柠檬酸铁铵处理的骨髓间充质干细胞中细胞内线粒体活性氧水平增加，增加的活性氧水平在细胞凋亡的发展中起关键作用[32-33]。所以，黄芪多糖可通过调控骨髓间充质干细胞中线粒体活性氧的水平控制细胞的凋亡和衰老来影响骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞、破骨细胞的能力，从而实现对牙周组织改建的调控。
以往有研究提出，基质金属蛋白酶在正畸治疗中起着关键作用，导致牙周重塑和牙齿移动，基质金属蛋白酶可由机械力诱导。LISBOA等[34]将原代培养的人牙周成纤维细胞置于脂多糖和Pam3Cys的作用下离心，Toll样受体4和Toll样受体2分别为其配体，采用抗体列阵、酶联免疫吸附实验以及免疫印迹法检测基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、丝裂原活化蛋白激酶、c-jun氨基末端激酶以及核因子κB，发现与离心相关的Toll样受体激活后，基质金属蛋白酶1，3，10分泌增加，丝裂原活化蛋白激酶、c-jun氨基末端激酶以及核因子κB磷酸化增加，这些结果表明，Toll样受体激活和机械力刺激联合诱导培养的牙周成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶是通过丝裂原活化蛋白激酶、c-jun氨基末端激酶以及核因子κB途径调节的。Toll样受体激活引起基质金属蛋白酶增加可能是正畸治疗中的重要因素。由于牙移动是一个复杂的生物学反应，因此对于Toll样受体参与牙周组织改建的具体机制，还需进一步深入研究。
QIU等[35]通过实验探讨黄芪多糖是否通过Toll样受体4信号通路在生长内皮细胞和原代人成骨细胞的共培养中促进血管生成或血管形成；他们用不同浓度的黄芪多糖处理共培养物24 h，然后又处理7 d，随后进行测量；又将黄芪多糖添加到生长内皮细胞和原代人成骨细胞的单一培养基中，以评估增殖、细胞凋亡、血管生成、成骨、Toll样受体4信号通路和炎症细胞因子释放。最终发现黄芪多糖在0.4 mg/mL的最佳浓度下促进了共培养物中的血管生成，黄芪多糖激活Toll样受体4/髓样分化因子88提高了Toll样受体4/髓样分化因子88的表达水平，并增强了生长内皮细胞和原代人成骨细胞单一培养中的血管生成和成骨作用；在黄芪多糖处理后，E-选择蛋白黏附分子，3种细胞因子(白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素)以及血管内皮生长因子和血小板源生长因子的水平显著增加，因此，黄芪多糖似乎通过Toll样受体4信号通路促进共培养系统中的血管生成和骨化。HUO等[36]通过研究证实黄芪多糖具有抗去卵巢小鼠骨质疏松症的作用，并呈剂量依赖关系。黄芪多糖通过增加小鼠骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的产生和下调细胞核因子 κB 受体活化因子配体(receptor activator ofnuclear factor-κB ligand，RANKL)的表达，使得RANKL/OPG比值降低，对小鼠的骨丢失产生保护作用，这种作用的分子机制是黄芪多糖可减少骨吸收并抑制破骨细胞的合成。YANG等[37]经研究证实，黄芪多糖能够促进血管再生以及骨形成，其机制可能与黄芪多糖通过影响血管内皮生长因子等物质促进血管生成有关。以上多个研究证实黄芪多糖能通过多途径作用于成骨细胞，促进成骨，加快牙周骨组织改建，见图4。

2.2.2 对牙根吸收的作用正畸诱导性炎性牙根吸收是正畸治疗中常见的不良反应，发生率可高达20%-100%，深受学者们关注[38]。
黄芪可抑制牙根吸收。牙根吸收已被证明是由Notch信号传导介导的[39]，通过白细胞介素6刺激牙根表面进行吸收以及牙周膜细胞产生RANKL，以响应高强度的正畸力。Notch信号通过直接作用于破骨细胞前体细胞和间接作用于成骨细胞来抑制破骨细胞的分化[40]。史桂荣等[41]经实验证实，黄芪抑制Notch信号通路是通过提高由泛素连接酶介导的Notch-1泛素化水平实现的。也有许多研究提出，破骨细胞的分化和功能主要受RANKL调节[42]。经RANKL刺激后，TRAF2/6信号被RANK激活，导致丝裂原活化蛋白激酶1/2，7，6介导的3条促分裂素原活化蛋白激酶信号通路(细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶和丝裂原活化蛋白激酶)的磷酸化。此外，c-Fos水平的增加是已激活T细胞的核因子1产生调控破骨细胞分化所必需的。已激活T细胞的核因子1被认为是激活破骨细胞特异性基因的重要转录因子，包括CTSK、TRAP、DC-STAMP、MMP9和ATP6V0D2，这些基因在破骨细胞的增殖、分化、成熟和破骨细胞性骨吸收中起重要作用。黄芪多糖通过广谱抑制RANKL刺激的促分裂素原活化蛋白激酶信号通路(细胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶和丝裂原活化蛋白激酶)来抑制破骨细胞的形成和牙根吸收[43]。见图5。

IGLESIAS-LINARES等[44]还通过综合多项研究得出结论：牙根吸收是多细胞参与调节的复杂过程，不仅受破骨细胞、破牙细胞影响，还受白细胞介素等因子的调控。HAN等[45]建立了大鼠牙周炎症模型，局部注射黄芪多糖，结果显示黄芪多糖可显著增加白细胞介素10的水平。白细胞介素10还可通过抑制RANKL的表达和已激活T细胞的核因子1的功能来抑制破骨细胞的形成[46]。此外，白细胞介素10通过抑制转化生长因子β的表达促进成骨细胞分化[47]，当研究人员在动物体内敲除白细胞介素10基因时，可以看到成骨细胞缺陷和牙槽骨吸收[48]。林鹏等[49]通过实验，将200 mg/kg的黄芪多糖提取液注射到建模并加力的大鼠上颌第一磨牙附近，定期注射等量的黄芪多糖提取液，14 d后处死并制取标本发现，黄芪多糖提取液组牙根近中面骨吸收陷窝少，对照组骨吸收陷窝多，该实验证实了黄芪多糖可轻度抑制由正畸导致的牙根吸收，免疫组化显示压力侧黄芪多糖提取液组肿瘤坏死因子α表达低于对照组，推测可能由于黄芪多糖减弱了压力侧肿瘤坏死因子α表达从而炎性牙根吸收被抑制。这些机制进一步证实了黄芪多糖在正畸过程中对牙根吸收的抑制作用。
2.2.3 对防止正畸术后复发的影响正畸术后牙齿回到初始位置的趋势视为正畸复发，会影响矫治效果，深受正畸医生的重视。不仅越隔纤维产生的机械张力和咬合不稳定会导致复发，牙周膜和牙槽骨改建的内在因素也会导致正畸复发。明确牙齿复发之后牙周组织改建以及细胞因子调控的情况，对于抑制复发并长期保持疗效具有重要意义。骨形成蛋白2是通过诱导间质干细胞分化为骨前体细胞来促骨形成的一类细胞因子。XUE等[50]经研究证实，骨形成蛋白2在牙移动中可参与骨增生与骨吸收的骨重建过程，并发挥着重要作用。林鹏等[51]将处于正畸牙齿保持阶段的大鼠建模，并在右上颌第一磨牙远中侧局部注射黄芪多糖，一段时间后发现，相较于对照组，黄芪多糖组注射区骨形成蛋白2表达量显著增多。通过研究证实，黄芪多糖局部注射可显著加强正畸术后牙周组织中骨形成蛋白2的表达，促进牙槽骨重建，对牙齿矫正后的保持、防止复发都有好处。
2.2.4 对正畸性口腔溃疡的作用在固定矫治过程中，患者因长期佩戴固定矫治器，刺激角化较差甚至未发生角化的牙龈或黏膜，这种溃疡称为正畸性口腔溃疡[52]。目前关于其发病原因尚无统一明确的认知，一般认为与机体免疫力、刺激等有关。黄芪多糖因其具有直接杀伤作用和提高免疫功能近年来越来越受到关注[53]。邵玲玲等[54]通过临床试验随机将口腔溃疡患者分为对照组和实验组，对照组采用传统的西药治疗，用双氧水冲洗溃疡表面，地塞米松片+甲硝唑片研磨调糊涂抹于表面；在对照组基础上，实验组又加用黄芪多糖注射液静滴，结果发现，加用黄芪多糖注射液静滴可显著促进溃疡的愈合，并延缓复发，其机制可能与改善T细胞亚群的失衡有关。

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引言

材料方法

讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题目前已经有较多学者进行实验研究黄芪多糖在正畸牙齿移动中对牙周组织改建的作用，并已初见成效，但其具体机制尚不清楚。而对于黄芪多糖对正畸诱导性牙根吸收、正畸性口腔溃疡以及正畸术后复发中作用的实验研究较少，仍需更多实验证实。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点已有综述指出黄芪多糖口腔中的应用，包括促牙槽骨再生、促进或抑制部分细胞增殖分化、治疗黏膜病、牙周病等。也有综述指出黄芪多糖在临床中的应用，包括抗病毒、抗肿瘤、增加免疫力等。近年来已有新的研究显示黄芪多糖能通过多途径对成骨细胞、破骨细胞发挥作用，在正畸过程中能参与牙移动骨改建、牙根吸收等，但尚未有综述系统表明黄芪多糖在口腔正畸中发挥的作用，且前两篇综述时间较久，近年来已有新的研究提供思路。
3.3 综述的局限性和重要意义随着社会经济的发展，人们越来越追寻高质量生活，追求健康、追求美，更多的患者选择正畸治疗，因此缩短正畸治疗周期以及减少正畸过程中并发症的发生已然成为广大正畸医生关注的重点。黄芪多糖作为一种常用中草药的主要成分，价格便宜易获取，具有生物安全性，被广泛应用于临床。已有部分研究证实黄芪多糖能消炎止痛、加速骨改建、促进牙齿移动、抑制牙根吸收，但大多集中于动物实验和体外实验，能否用于人体、能否达到相同效果、不良反应如何、以及如何确定给药时间、给药浓度等，还需进一步临床研究证实，且黄芪多糖对正畸治疗后牙齿复发机制的相关研究较少。此文通过综合国内外最新研究，从正畸治疗的各方面论述黄芪多糖的作用效果，总结了黄芪多糖在正畸治疗的不同阶段分别发挥着不同的作用，加速牙移动、促进牙周组织改建、抑制牙根吸收及正畸术后复发，联合西药治疗还可加速口腔溃疡的愈合并延缓复发，但基于以往的研究多为动物研究，仍需要更多的临床试验加以证实。文章综述近年来已发表的相关文献，为今后开展动物研究或临床研究提供理论上的新依据新思路。黄芪多糖作为食品添加剂，未来有望作为正畸治疗中的补品材料，促进血管形成和牙槽骨改建。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程