2.1   骨免疫学概述   骨免疫学是2000年由Arron 和 Choi 首次提出，它重在研究生理和病理状态下免疫介导的骨转换机制，如活化免疫细胞产生多种细胞因子，通过核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB Ligand，RANKL)、WNT等信号途径诱导细胞的分化及凋亡参与调节骨代谢。骨免疫在骨质疏松、炎性骨病等代谢性疾病的发病及进展中起到一定的作用。在其中，由细胞因子介导调节成骨细胞、破骨细胞等成熟分化，进而参与骨质代谢的调控是该领域的研究热点[4]。在过去几十年中，骨免疫学不断发展，取得了一些重要突破，见图3[5-19]。



2.2   IL-33概述   IL-33是IL-1家族的最新成员，与IL-1家族的IL-1β和IL-18基因序列和结构相似，其基因位于9号染色体(9p24.1)上，编码分子质量为30 kD的蛋白。IL-33受体(ST2)，由Il1rl1 基因编码，是Toll-like/IL-1受体(TLR/IL-1R)超家族成员[20]。
ST2基因位于2号染色体(2q12)上，主要有2种形式：SsT2和ST2L。跨膜ST2异构体(ST2L)是一种膜结合型异构体，可溶性ST2亚型(Sst2)缺少跨膜区和胞内区，是一种诱骗性受体，可向细胞外分泌，可中和IL-33生物学效应。ST2L和Sst2两者都是由Il1rl1 基因在2个不同启动子的控制下交替剪接而产生的[21-22]。
2.2.1   IL-33的来源   研究已发现免疫细胞和组织实质细胞，如内皮细胞、树突状细胞、淋巴细胞和心肌细胞等细胞表达IL-33。最近研究发现，在成骨细胞、破骨细胞亦存在IL-33的表达。在没有促炎因子刺激的情况下，IL-33局限于细胞核中，然而当在应激和炎症等因素引起的组织损伤时，通过钾通道和钙依赖激活caspase-1后，IL-33前体被裂解，分泌型溶酶体膜与细胞膜融合，IL-33作为活性细胞因子被释放到细胞外。
2.2.2   IL-33的生物学功能   IL-33生物学效应广泛，可在细胞核内调节基因转录，也可通过转运至细胞外结合其他细胞的ST2受体，发挥生物学效应[23]。IL-33能够调节免疫细胞，可促进Treg向炎症处聚集，增强Treg的功能和对炎症环境的适应性[24]。IL-33也可诱导幼稚T细胞向Th2表型分化，促使Th2型细胞因子和趋化因子的释放介导Th2型免疫反应，并且可以改变巨噬细胞极化，产生抗炎递质减轻炎症反应[25]。此外，IL-33可促进嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞释放可增强细胞的黏附和趋化作用的炎症递质[26]。正是因为IL-33对免疫系统具有广泛调节作用，所以IL-33具有抗感染、抗肿瘤的效应。在抗感染方面，IL-33可维持CXCR2的表达，通过阻止TLR信号通路介导的G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)的诱导，从而使中性粒细胞能够迁移到感染部位进行细菌清除[27]，并且可通过调节淋巴细胞的分化、聚集和诱导干扰素的产生，从而起到一定的抗病毒作用[28]。在抗肿瘤方面，IL-33通过调节免疫系统来调节肿瘤的微环境来干扰肿瘤的发生与转移。IL-33可激活2型天然淋巴细胞(ILC2)释放炎症因子，使肿瘤微环境发生改变，进而促使细胞毒性T细胞、树突状细胞募集进而杀伤肿瘤细胞[29-30]，并且可提高CD8+T细胞和NK细胞的增殖、活化和浸润和对肿瘤的识别能力，诱导干扰素γ、肿瘤坏死因子α等抗肿瘤细胞因子的释放，干扰肿瘤的增殖和转移[31]。
2.3   IL-33在骨骼系统中的作用   IL-33可通过影响成骨细胞、破骨细胞的前体细胞分化及细胞凋亡来调节骨重建，并且可通过诱导淋巴细胞的分化、聚集参与炎症局部骨代谢。此外，骨形成需要与血管形成协同，IL-33可诱导内皮细胞增殖、迁移和形态分化，促进血管形成，对骨形成和修复起到一定作用[32-33]。此外，IL-33以位点和性别依赖性方式对骨起保护作用[34]，同时体内IL-33及受体ST2水平受体内调节钙水平物质影响，如维生素D和甲状旁腺素，对骨代谢起到一定作用[35-36]。
2.3.1  IL-33对成骨细胞的作用  成骨细胞由间充质干细胞分化而来。IL-33及其受体在骨细胞、成骨细胞、破骨细胞表达，尤其是成骨细胞中表达。SALEH等[35]提取小鼠颅骨中成骨细胞体外培养，用抗坏血酸、甘油磷酸钠和地塞米松诱导成骨细胞形成矿化结节，在加入IL-33诱导时发现矿化沉积增加一倍，硬化蛋白表达下降，表明IL-33可促进成骨细胞成熟和基质矿物质沉积；并且可作为成骨细胞旁分泌因子从而降低硬化蛋白的表达。硬化蛋白与成骨细胞膜上的低密度脂蛋白受体相关蛋白受体5/6(LRP5/6)上结合，进而抑制成骨细胞Wnt/β-catenin 通路，而Wnts可通过抑制间充质分化途径，促进成骨细胞分化、增殖和矿化活性，同时阻断成骨细胞凋亡[37]，也有研究发现IL-33可促进成骨细胞聚集，促进成骨[38]。但是目前IL-33对成骨细胞作用存在争议，SCHULZE等[39]也提取成骨细胞体外培养，用IL-33诱导成骨细胞矿化并测量与矿化相关基因表达量变化，实验结果却发现IL-33对基质矿化及矿化相关基因表达没有影响。
2.3.2   IL-33对破骨细胞的作用   多核破骨细胞是巨噬细胞和单核细胞的分化产物，对骨骼发育、重构都有着关键的意义。破骨前体细胞主要在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和RANKL这两种细胞因子的作用下分化为破骨细胞[40]。RANKL与其受体RANK结合激活破骨细胞形成的主要调控因子——活性T细胞核因子c1(nuclear factor of activated T Cell C1，NFATC1)，从而诱导破骨细胞基因表达。骨保护素是RANKL的可溶性诱骗受体，是RANKL的抑制因子，RANKL和骨保护素之间的动态平衡调控者破骨细胞的数量[41]。IL-33抑制RANKL诱导的B淋巴细胞诱导成熟蛋白-1(B lymphocyte induced maturation protein-1，Blimp-1)的表达，Blimp-1可抑制干扰素调节因子8(interferon regulatory factor 8，Irf-8)、肌腱膜纤维肉瘤癌基因(musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，MafB)、B淋巴细胞瘤-6基因(B-cell lymphoma/leukemia gene6，Bcl-6)等抗破骨细胞基因的表达，进而抑制NFATc1的表达，抑制破骨细胞的形成[42-43]。ZAISS等[44]利用过量表达肿瘤坏死因子的转基因小鼠建立自发性骨关节炎及软骨破坏模型进行体内实验，并从人体股骨骨髓中提取破骨细胞前体细胞进行体外实验，将实验组予以IL-33及ST2L激动剂进行处理；发现IL-33及ST2L激动剂处理后的转基因小鼠骨侵蚀及软骨破坏显著改善，并且对转基因小鼠骨骼进行Q-PCR分析，发现破骨细胞标志——抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和NFATC1基因表达显著减少；此外，IL-33直接作用于破骨前体细胞，通过粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)以自分泌的方式将其分化为巨噬细胞，进而抑制破骨细胞形成。IL-33可诱导破骨细胞凋亡，LIMA等[38]发现ST2表达缺陷的小鼠与野生型小鼠相比，牙槽骨中成骨细胞减少，破骨细胞增多；因此又分离破骨细胞体外培养并用外源性IL-33进行处理，发现在RANKL存在情况下，IL-33可抑制破骨细胞分化和活性；并对细胞凋亡标志物进行检测，发现IL-33可使骨髓来源的破骨细胞细胞凋亡正调节因子表达显著增加，包括半胱天冬酶 (CASP) 1、3、7 和 8，使细胞凋亡负调节因子BCL2和NFKB1表达降低；IL-33使破骨细胞Ⅰ型促凋亡因子(FAS、FASL、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、肿瘤坏死因子α)和Ⅱ型促凋亡因子(FAS和BID)途径表达增加。目前IL-33对破骨细胞的作用存在争议，有学者实验发现IL-33和RANKL具有协同作用，共同刺激破骨细胞生成。IL-33可通过依赖ERK和p38 MAPK信号通路提高破骨细胞内RANKL mRNA的表达，并且降低骨保护素 mRNA的表达，进而促进功能性破骨细胞的形成[45-46]。另有研究资料表明IL-33还能升高BCl-2/Bax比率、抑制Caspase-3蛋白的活化，从而抑制破骨细胞凋亡。
2.3.3   IL-33对骨骼系统中其他细胞的作用
IL-33对骨细胞的作用：骨细胞起源于成骨细胞，骨细胞表达IL-33 mRNA。IL-33可促进成骨细胞分化成熟，间接促进骨细胞的生成。IL-33对骨细胞的作用可能是通过调节成骨细胞和破骨细胞之间的平衡来间接调节，但有研究认为IL-33对正常骨重构不产生直接作用[47]。 
IL-33对骨髓间充质干细胞的作用：骨髓间充质干细胞是一种具有分化形成骨、软骨、脂肪、神经及成肌细胞的多种分化潜能的细胞亚群。IL-33对骨髓间充质干细胞具有保护性作用。IL-33与骨髓间充质干细胞体外共培养研究发现，IL-33高表达可以减少骨髓间充质干细胞的早期凋亡，但是不影响其活力[48]，此外也有研发现IL-33可通过调节白细胞介素6和转化生长因子β的分泌来影响骨髓间充质干细胞的生物学效应[49]。IL-33对骨髓间充质干细胞的影响有利于对局部损伤组织进行修复。
IL-33对软骨细胞的作用：软骨细胞来源于成软骨细胞，其主要功能是合成和分泌蛋白多糖、Ⅱ型胶原等细胞外基质。IL-33对软骨细胞的功能会产生一定的影响。研究发现，骨关节炎患者软骨细胞中IL-33水平升高，尤其是承重部位的软骨细胞。IL-33可诱导基质金属蛋白酶的产生，抑制Ⅱ型胶原的表达，进而促进软骨细胞退化[50]。
IL-33对骨组织作用见表1。



2.3.4   IL-33介导淋巴细胞调节骨代谢   2型天然淋巴细胞(Innate lymphoid cells 2，ILC2s)是一种组织驻留细胞，在不同的器官中通过感知周围环境因素发挥不同的作用。有研究发现骨髓中稳定状态的ILC2s比T细胞或成骨细胞表达更高水平的RANKL。IL-33可促使 ILC2s下调RANKL的表达，并且诱导ILC2s产生白细胞介素13、白细胞介素4和GM-CSF来抑制破骨细胞的分化。此外，研究表明ILC2在IL-33依赖的炎症中通过产生2型细胞因子来防止过度的骨破坏[51]。
调节性T细胞(Tregs)是调控体内自身免疫反应性的T细胞亚群。调节性T细胞在骨的修复和再生中起着重要作用。调节性T细胞可通过释放多种细胞因子的方式调控骨免疫微环境、维持骨微环境稳态促进骨组织再生。调节性T细胞可以组成性表达高亲和性的白细胞介素2 受体CD25和转录因子叉头蛋白3(forkhead box protein 3，Foxp3)，它通过细胞毒T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4与破骨细胞前体中的B7-1和B7-2结合，抑制破骨细胞形成，进而抑制骨质破坏。同时调节性T细胞还可产生白细胞介素4、白细胞介素10、转化生长因子β等细胞因子，这些细胞因子兼有抗炎及抑制破骨细胞的作用[52]。调节性T细胞可使破骨细胞表面共刺激分子表达下降，导致破骨细胞的分化和功能受到抑制，并且调节性T细胞可通过CTLA-4-CD80/86轴降低外周破骨细胞前体细胞的数量和存活力以及单核细胞的破骨细胞分化潜能[17，53]。除此之外，Foxp3+调节性T细胞还具有调控脂肪组织的代谢功能、肌肉细胞的再生、淋巴造血功能、成骨细胞的发育和功能。体外CD4+CD25+调节性T细胞与破骨细胞共培养实验发现CD4+CD25+调节性T细胞通过增加白细胞介素10和转化生长因子β化分泌，在体外抑制破骨细胞分化和骨吸收[54-55]。体内实验也表明调节性T细胞能够保护肿瘤坏死因子α诱导的骨破坏和卵巢切除诱导的骨丢失[56]。IL-33能够促进转化生长因子β1介导的调节性T细胞分化，它又为调节性T细胞在炎症组织中的积累与维持，提供了必要的信号。有研究表明，IL-33/ST2信号可使CD4+Foxp3-T细胞转化为表达Foxp3+的调节性T细胞，而外源性IL-33能够上调Foxp3+调节性T细胞数量[57-58]。此外，IL-33对于调节性T细胞的生成和其抑制功能的维持必不可少[59]。
辅助性T细胞(Th)是一种激活后可以分泌细胞因子，进而调节免疫反应的T细胞。IL-33激活幼稚T细胞，促进其向Th2型表型成熟，释放Th2型细胞因子和趋化因子，其中包括白细胞介素31[60-61]。白细胞介素31诱导趋化因子、金属蛋白酶和促炎细胞因子的产生，诱导局部炎症部位的破骨细胞募集、分化，造成局部骨吸收增加，软骨细胞退化[62-63]。
2.3.5   IL-33介导巨噬细胞调节骨代谢   巨噬细胞是骨免疫反应中起重要作用的调节细胞，可释放多种调节因子调控骨免疫环境，维持骨微环境稳态促进骨组织再生。巨噬细胞主要来源于髓系单核细胞，在早在胚胎发育过程也产生的一些组织驻留的巨噬细胞，共同参与组织修复、免疫监视和体内稳态的维持[64]。在不同的疾病，疾病的各个时期以及内环境改变的情况下，巨噬细胞可以特定分化为不同类型的细胞，主要包括促进炎症型以及抑制炎症型。巨噬细胞可分为M1型和M2型，而M2型又被分为M2a、M2b和M2c三种亚群。其中M1型巨噬细胞主要在炎症早期起作用，通过分泌炎性细胞因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及趋化因子(如CC趋化因子配体2)，促进炎症反应；而M2型巨噬细胞则主要分泌抗炎因子(如白细胞介素10)、转化生长因子β、血小板源性生长因子等发挥抗炎作用，并通过调节细胞外基质沉积、血管生成等参与组织修复过程。M1型巨噬细胞可通过分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等细胞因子，调控骨免疫微环境，促进破骨细胞分化，导致破骨吸收；M2巨噬细胞可诱导间充质干细胞成骨分化，吞噬凋亡间充质干细胞以及分泌促再生细胞因子等方式调节骨组织再生，促进骨修复。IL-33通过将Th17/Th1反应转变为Th2反应，以及诱导巨噬细胞向抗炎性M2型极化，也可通过TLR-4信号通路诱导自噬，并且可激活AMPK诱导产生活性氧，进而影响有丝分裂，促进巨噬细胞向M2极化，进而改善骨免疫环境，促进骨组织再生修复[65]。
淋巴细胞及巨噬细胞对骨代谢影响见表2。



2.3.6   IL-33介导内皮细胞调节骨代谢   在骨骼系统中，局部脉管系统在骨形成和骨吸收方面都发挥着积极作用。内皮细胞是血管的重要组成部分，参与多种生物学功能，包括调节血管张力、为组织和器官提供营养支持以及介导对多种组织损伤的炎症反应。内皮细胞具有不同的形态、分子和功能特性，这些血管在特定的位置，能够调节骨内血管生成和骨形成，产生不同的骨代谢和分子微环境，维持血管周围骨祖细胞的分化与增殖，使得骨形成与血管生成协同进行。CHOI等[66]从人胎盘静脉提取内皮细胞并体外传代，用胸苷渗入法和改良Boyden室法评估IL-33对内皮细胞增殖、迁移和成管能力的影响，发现IL-33在体外可促进内皮细胞形成血管和血管渗透性增加，又进一步研究其作用机制，发现IL-33通过ST2/TRAF6介导的PI3K/Akt/eNOS信号通路刺激内皮细胞NO的产生，这是IL-33刺激血管生成和血管通透性增高的必要条件。DONG等[67]通过结扎小鼠后肢建立后肢缺血模型，发现结扎术后缺血后肢IL-33和ST2 mRNA水平明显升高，ST2在CD31+内皮细胞表面进一步表达；随后用IL-33治疗小鼠，发现IL-33治疗后的小鼠血管生成基因VEGFA表达增加，下肢毛细血管密度明显增加；随后又分离内皮细胞进行体外实验，发现IL-33/ST2轴的激活通过Akt-eNOS途径改善内皮细胞的血管生成活性。IL-33可促进内皮细胞形成血管，对缺血性骨疾病具有一定的治疗作用。

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免疫系统参与骨代谢调节，自Arron和Choi在2000年首次提出骨免疫学这个概念后，人们对骨代谢有了新的认识。骨免疫学重在研究生理和病理状态下免疫介导的骨转换机制，它在炎症造成的骨代谢紊乱、骨质疏松等疾病的发生发展中起到一定的作用。近年来，随着骨免疫学逐渐引起学者们的重视，因此应用于全身骨代谢疾病的研究越来越多，但是仍缺少可应用于临床的靶点。作为骨免疫调节中重要细胞因子之一，白细胞介素33(interleukin-33，IL-33)主要参与免疫反应，在骨代谢过程中同样发挥着重要的作用[1]。特别是目前IL-33的抗体
(Itepekimab)及其受体抗体(Astegolimab)已经处于治疗呼吸系统疾病临床试验阶段[2-3]，这提示其具有成为临床治疗新靶点的潜力。该文对IL-33介导的骨免疫作用进行综述，希望对其调控骨免疫机制有更清晰认识。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人   由第一作者使用计算机进行检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2022年6月。
1.1.3   检索数据库   PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据库。
1.1.4   检索词   英文检索词为“interleukin-33；IL-33；bone osteoclast；osteoblast，lymphocyte；macrophage；bone metabolism； osteoimmunology；endothelial cell”；中文检索词为“白细胞介素-33；IL-33；骨免疫、成骨细胞、破骨细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著和综述。
1.1.6   手工检索情况   无。
1.1.7   检索策略   以PubMed 数据库检索策略为例，见图1。

1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   通过题目和摘要进行初步筛选，再经泛读和精读选出与IL-33参与调节骨代谢有关的文章。
1.2.2   排除标准   研究目的与文章不相关或相关性很小；中英文内容重复的文献；Meta分析类文章。
1.3   质量评估及数据的提取   通过计算机筛选出400余篇与文章主题有关的文献，通过阅读标题与摘要或全文排除与主题相关性差的文章，研究文献由独立的3人提取并在组会中讨论解决分歧。侧重记录IL-33介导骨免疫调节骨代谢的研究进展，最终共筛选出符合标准67篇文献。文献检索流程见图2。

3.1   作者综述区别于他人篇的特点   有关IL-33与骨免疫的研究大多数都是IL-33直接作用于骨组织，很少涉及到淋巴细胞及内皮细胞的研究。淋巴细胞是体内比较活跃的细胞，对机体免疫至关重要，内皮细胞是营养骨组织的血管的组成部分。当骨组织受到损伤，淋巴细胞或血管内皮细胞会增殖聚集，但这种聚集可能对机体是有利的也有可能是有害的。IL-33在细胞受损过程中分泌的细胞因子，起警报素作用，可通过调节淋巴细胞聚集分化、内皮细胞增殖，进而调节局部微环境，可能有利于组织的修复。该文将IL-33、骨免疫、淋巴细胞和内皮细胞进行综述，旨在用IL-33介导骨免疫调节局部微环境，对骨代谢疾病进行治疗。
3.2   综述的局限性   体内骨组织周围环境复杂，文章只综述了一种细胞因子，其他因子对骨代谢的作用涉及很少；虽然文章对IL-33对骨组织作用进行初步探索，但相关机制研究不够深入，所纳入的文献很多只停留在结果层面，对其具体的机制研究的文章涉及不多，如IL-33通过调节淋巴细胞对骨代谢的研究涉及文章较少，大多是细胞实验研究，缺乏动物实验和人体试验研究，因此仍需进一步的动物实验和大量临床试验进行更深一步的探索。
3.3   综述的意义   近年来，中国人口老龄化日趋严重，骨代谢相关疾病严重影响老龄人口的生活质量，尤其是骨质疏松导致的骨折，发病率逐年增高，已经严重危害人类健康，给社会及家庭带来沉重负担，因此近年来骨质疏松机制研究越来越受到关注，寻找一种新的治疗靶点显得尤为重要。免疫系统是骨微环境的重要组成部分，参与骨的代谢。新型细胞因子IL-33在调节骨组织稳态中起到重要的作用。当组织损伤时，IL-33从细胞内释放到细胞外，细胞内和局部微环境中IL-33水平发生变化，造成细胞内微代谢发生调整。细胞外IL-33会与周围成骨细胞、破骨细胞等细胞表面受体结合，调节细胞分化及功能，促进受损细胞被及时清除取代，IL-33也可促进内皮细胞向受损组织聚集，促进血管形成，改善局部血供，有利于组织修复。IL-33可诱导周围淋巴细胞聚集，释放细胞因子，调节局部骨代谢，但这种调节是有利还是有弊仍需要进一步研究。目前多数研究认为IL-33对骨骼具有保护性作用。但IL-33对骨代谢作用机制仍存在争议，未来仍需要更多的研究更明确探索。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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文题释义：

白细胞介素33：是白细胞介素1细胞因子家族成员，是一种可释放到细胞外，又能在细胞内起作用的核蛋白。白细胞介素33在多种细胞表面表达，可诱导多种细胞因子产生释放，从而在炎症、感染、免疫性疾病中发挥重要作用。
骨免疫学：Arron和Choi在2000年首次提出骨免疫学这个概念，它将免疫系统和骨骼系统联系起来，是重在研究生理和病理状态下免疫介导的骨转换机制的一门学科。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

近年来，中国人口老龄化日趋严重，骨代谢相关疾病严重影响老龄人口的生活质量，尤其是骨质疏松导致的骨折，发病率逐年增高，因此近年来骨质疏松机制研究越来越受到关注，寻找一种新的治疗靶点显得尤为重要。免疫系统是骨微环境的重要组成部分，参与骨的代谢。新型细胞因子白细胞介素33(IL-33)在调节骨组织稳态中起到重要的作用。当组织损伤时，IL-33从细胞内释放到细胞外，细胞内和局部微环境中IL-33水平发生变化，造成细胞内微代谢发生调整。细胞外IL-33会与周围成骨细胞、破骨细胞等细胞表面受体结合，调节细胞分化及功能，促进受损细胞被及时清除取代，IL-33也可促进内皮细胞向受损组织聚集，促进血管形成，改善局部血供，有利于组织修复。IL-33可诱导周围淋巴细胞聚集，释放细胞因子，调节局部骨代谢，但这种调节是有利还是有弊仍需要进一步研究。目前多数研究认为IL-33对骨骼具有保护性作用，但IL-33对骨代谢作用机制仍存在争议，未来仍需要更多的研究更明确探索。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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