2.1   实验动物数量分析   所有35只小鼠均进入结果分析，无脱失。
2.2   体质量结果   体质量被认为是影响关节软骨稳态的重要因素[20]，此次研究比较了各组小鼠间体质量的平均值，见图2。术前假手术组、假手术+运动组、卵巢切除组、卵巢切除+雌激素组、卵巢切除+雌激素+运动组的体质量分别为(19.73±0.65)，(19.94±0.57)，(19.90±1.18)，(20.20±1.17)和(19.10±0.78) g，差异无显著性意义(P > 0.05)。实验结束时各组小鼠体质量均有增长，分别为(21.93±0.75)，(22.24±1.33)，(23.10±1.46)，(22.73±1.42)和(22.00±1.00) g，组间差异无显著性意义(P > 0.05)。



2.3   小鼠骨量测量结果    实验取材后，5组小鼠的股骨远端干骺端的苏木精-伊红染色典型图像见图3A，利用BIOQUANT OSTEO软件对切片的二维图像进行骨量参数分析，见图3B。卵巢切除后的小鼠骨量显著下降，呈现典型的骨质疏松表现。雌激素替代治疗后，小鼠骨量得到了恢复。雌激素+运动组小鼠的骨体积分数较卵巢切除组显著升高(0.120±0.029 vs. 0.0471±0.010，P < 0.01)，但与假手术组(0.107±0.029)和雌激素组(0.109±0.036)比较差异无显著性意义(P > 0.05)。假手术+运动组(0.124±0.046)与雌激素+运动组的骨体积分数相近(P=0.997)。



2.4    股骨远端干骺端破骨细胞数量    各组典型的股骨远端干骺端TRAcP染色图像见图4A所示，卵巢切除组小鼠破骨细胞数量显著增多。雌激素+运动组的骨表面破骨细胞数量显著低于卵巢切除组(1.175±0.827 vs. 11.990±7.066，P < 0.01)，与假手术组(2.641±1.229)、假手术+运动组(0.761±0.426)和雌激素组(1.277±0.782)相比差异较无显著性意义(P > 0.05)，详见图4B。雌激素+运动组的骨表面破骨细胞面积小于卵巢切除组(0.009±0.006 vs. 0.034±0.003，P < 0.01)及假手术组(0.025±0.013，P < 0.01)，与假手术+运动组(0.010±0.005)和雌激素组(0.008±0.003)无差异(P > 0.05)，详见图4C。



2.5   关节软骨退变结果    各组典型的膝关节番红O-固绿染色见图5A。在卵巢切除后，卵巢切除组关节软骨层厚度较假手术组减少，OARSI评分增高(P < 0.05)。使用雌激素替代治疗后，雌激素组的OARSI评分与卵巢切除组相比差异无显著性意义(P > 0.05)。联合使用雌激素替代治疗和跑台运动训练后，雌激素+运动组小鼠的关节软骨层厚度明显减少，OARSI评分较其他4组显著升高(P < 0.01)，详见图5B。

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骨质疏松症是一种以低骨量和骨微结构破坏为特征的慢性骨溶解性疾病，导致骨强度下降，增加骨折风险[1]。雌激素替代疗法主要适用于脆性骨折高危的绝经后妇女，尤其是伴更年期症状如潮热、盗汗的女性，可以抑制骨吸收、增加骨密度，降低椎体脆性骨折发生的风险[2]。骨关节炎是一组以进行性关节软骨破坏及软骨下骨重构为主要特征的慢性异质性疾病[3]，严重影响患病个体生活质量并增加社会负担，主要的临床特征包括关节疼痛、功能障碍、畸形[4]。骨关节炎的发生与多种因素相关，如关节创伤、年龄、性别、激素水平等[5]，其中在65岁以上人群中，女性骨关节炎患者要多于男性[6]。女性绝经后骨性关节炎的发病率明显增加，可能与雌激素缺失密切相关[7]。雌激素对女性关节软骨细胞存活有影响，可能在绝经后骨关节炎的发生发展中起重要作用[8-9]。研究表明雌激素可以直接作用于关节软骨外基质，通过促进糖胺聚糖合成且抑制其降解达到关节软骨的保护作用[10]。但也有报道称雌激素补充不仅不能保护关节损伤，还会加重关节破坏[11]。因此，雌激素对关节软骨的保护作用仍有争议。

运动可以预防与绝经相关的一些并存症状，如骨质丢失、身体功能丧失和骨质疏松症的相关并发症[12]。然而，运动对骨关节炎的作用目前仍然存在争议。一般认为，高强度的运动会加重关节损伤，增加骨关节炎的发病率[13]，而有计划的中低强度运动可能会保护关节[14]。MIYATAKE等[15]报道卵巢切除联合高强度跑台运动可导致小鼠膝关节骨关节炎的发生。此次研究通过构建卵巢切除小鼠模型，模拟绝经后妇女体内雌激素的撤退效应，使用外源性雌二醇替代治疗，并联合低强度的跑台运动训练模拟日常活动，探究雌激素联合低强度跑台运动对卵巢切除小鼠骨量和关节软骨的影响，为临床上治疗绝经后妇女骨质疏松症和保护关节软骨提供一定的理论基础。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   设计   随机对照动物实验，组间比较采用单因素方差分析。
1.2   时间及地点   实验于2020年9月至2021年8月在广西医科大学实验动物中心完成。
1.3   材料   35只10周龄的C57BL/6雌性小鼠，SPF级，体质量(19.73±1.00) g，由长沙市天勤生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(湘)2019-0014。实验方案经广西医科大学实验动物伦理委员会审核并批准，批准号：202009013。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。

动物实验跑台由北京智鼠多宝生物科技有限责任公司提供，型号：智鼠多宝DB030，出厂号：ZFS190832。
1.4   方法   
1.4.1   分组及造模方法   所有小鼠购买后在广西医科大学实验动物中心SPF级环境喂养，自由饮水、饮食，室温22-25 ℃，相对湿度50%-60%。35只雌性小鼠按随机数字法均分为假手术组、假手术+运动组、卵巢切除组、雌激素组和雌激素+运动组，每组7只。卵巢切除组、雌激素组和雌激素+运动组小鼠施行双侧卵巢切除手术。双侧卵巢切除手术方法：3%三溴乙醇250 mg/kg(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)麻醉小鼠，平行于最下肋缘作一长约0.5 cm手术切口，切开皮肤、肌肉和腹膜后，在腹腔内白色脂肪组织中找到红色桑葚样卵巢组织，切除双侧卵巢后，依次缝合腹膜、肌肉和皮肤。假手术组和假手术+运动组小鼠行假手术，暴露腹腔内卵巢后关腹[16]。

1.4.2   实验干预方法   实验流程示意图见图1。手术后雌激素组和雌激素+运动组小鼠隔天接受腹腔注射雌二醇(100 ng/kg，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，共24次，其余组小鼠注射相应体积的生理盐水。手术后1周，假手术+运动组和雌激素+运动组小鼠在多功能跑台上进行跑步锻炼。跑台参数：第1周的前5 d适应性训练，速度设定为5 m/min，跑台无倾斜角度，时间20 min；第2-6周，每周运动5 d，30 min/次，跑台无倾斜角度，跑步速度设定为10 m/min [17-18]。

1.4.3   病理切片检测

(1)病理切片处理：跑台运动6周后，3%三溴乙醇麻醉小鼠后，颈椎脱臼法处死，提取右侧膝关节，40 g/L多聚甲醛固定48 h，使用10%EDTA-Na2(pH=7.4)脱钙液脱钙14 d，间隔48 h更换脱钙液。脱水包埋后，沿膝关节矢状面连续切片，每张组织片厚度5 μm，37 ℃的烘箱烘烤3 h，过二甲苯和梯度乙醇浸泡，随后进行切片染色。

(2)苏木精-伊红染色：将病理片依次过苏木精染液5 min，冲洗后过伊红染液1 min，水洗，梯度乙醇脱水、二甲苯透明，中性树脂封固。

(3)抗酒石酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRAcP)染色：向样本区滴加适量TRAcP染液，37 ℃烘箱内孵育3 h，冲洗后使用固绿染色3 min，冲洗，1%乙酸分化液分化5 s，水洗，脱水、透明、封固。 

(4) 番红O-固绿染色：新鲜配置的Weigert染液染色5 min，1%乙酸分化液分化15 s，水洗，固绿染液染色5 min，水洗，Safranin O染液2 min，水洗1 min，乙酸洗涤1 min，水洗，脱水、透明、封固。
1.4.4   骨组织形态测量学分析   切片图像采用BIOQUANT OSTEO软件(BIOQUANT Image Analysis Corporation，Nashville，TN，USA)进行骨组织形态测量分析。计算股骨远端干骺端骨体积分数、骨表面破骨细胞数量和骨表面破骨细胞面积。
1.4.5   国际骨关节炎研究学会(Osteoarthritis Research Society International，OARSI)评分   在光镜下采用OARSI评分评估实验小鼠膝关节骨关节炎的进展情况[19]。OARSI评分共分为0-0.5-1-2-3-4-5-6等8个等级，详见表1，等级越高代表骨关节炎程度越严重。

1.5   主要观察指标   称量小鼠实验前后体质量，对小鼠膝关节进行苏木精-伊红、TRAcP、番红O-固绿染色，BIOQUANT OSTEO软件进行骨组织形态测量分析，计算股骨远端干骺端骨体积分数、骨表面破骨细胞数量和骨表面破骨细胞面积，评估膝关节OARSI评分。
1.6   统计学分析   文章统计学方法已经通过刘倩教授审核。样本数据采用x±s表示，使用单因素方差分析法进行统计分析，P < 0.05认为差异有显著性意义。

此次研究利用经典小鼠卵巢切除模型模拟了绝经后骨质疏松的发生过程，并采用低强度的跑台运动仿真日常生活活动，是探讨雌激素缺乏和低强度运动的良好模型。此次研究发现卵巢切除后小鼠骨量严重丢失，补充雌激素有助于恢复骨量，但是雌激素联合低强度的跑台运动也会导致膝关节的退行性变。

绝经后骨质疏松症是一种由于雌激素缺乏，导致破骨细胞对RANKL的敏感性增加的骨溶解疾病[21]。髋部、脊柱及肱骨近端等部位的骨质疏松性骨折，是老年人致残甚至致死的重要危险因素，是影响全球的重大健康问题[22]。治疗骨质疏松症的主要方式为药物治疗，常用药物有雌激素、双膦酸盐和RANKL拮抗剂等。研究认为，补充雌激素能减少绝经后的骨丢失，可降低约30%脊椎和非脊椎骨折的风险[23]，且不会增加患心血管和癌症等疾病的风险[24]。此次实验研究中，卵巢切除组小鼠呈现明显的骨量减少，骨体积分数较假手术组显著降低，卵巢切除成功诱导了小鼠骨量丢失；同时在补充了雌激素后，雌激素组和雌激素+运动组小鼠骨量得到了恢复，表明补充雌激素能有效减少骨量丢失。

Wolff定律反映了骨组织对力学机械负荷的适应，即骨小梁可根据主力的方向生长，说明机械负荷是骨骼肌肉系统调节骨和软骨稳态的重要环节[25]。有研究发现宇航员在太空每月丢失的骨量比绝经后妇女每年丢失总量还多[26]。骨骼系统作为整个人体的机械骨架，增加机械负荷可以治疗绝经后的骨质疏松[26]。关节应力负荷降低后，小鼠的软骨下骨量明显减少[27]。跑步运动是常见的机械负荷运动形式，并且低强度的跑步能维持软骨的稳态[28]，运动是一种广泛的、低成本的、对骨骼健康积极影响的活动[29]。邹卫国课题组发现PIEZO1 影响成骨细胞和破骨细胞对机械负荷应答[30]。因此，体育锻炼是预防和治疗骨质疏松症的重要有益因素[31]。相关报道称运动联合雌激素治疗的患者，与单用雌激素治疗患者相比，前者腰椎骨密度显著增加[32]。此次研究以低强度的跑台运动模拟日常生活运动量，发现低强度的跑台运动可以提高骨量。在增加运动后的雌激素+运动组小鼠中，骨体积分数较单纯补充雌激素的雌激素组有增加的趋势，雌激素和低强度跑台运动的治疗发挥了协同作用，虽然这种增加没有统计学意义，但可能是由于此次研究样本量较少、未进行Micro-CT扫描评估小鼠的骨密度、仅在组织学二维层面量化了骨体积分数所致，存在一定的偏倚。下一步的研究将通过增加样本量并进行Micro-CT扫描，分析骨密度以提高实验结果的可靠性。

年龄、性别、慢性炎症等是骨质疏松症和骨关节炎的共同危险因素，但两种疾病之间的相互关系目前尚不明确[33]。高骨密度和骨密度增加能够减少影像学上膝关节骨关节炎的进展，但却会增加出现骨关节炎症状的风险[34]。然而CHAN 等[35]的研究发现虽然骨关节炎的妇女发生脆性骨折的风险增加，但却主要发生在非骨质疏松的患者中。绝经后妇女的骨关节炎发生率较同年龄段的男性增高，表明性激素水平在骨关节炎的发生发展过程中有着重要的作用[36]。在去卵巢大鼠关节炎模型中，雌激素缺乏导致软骨下骨吸收和关节软骨退变加重[21]。此次研究中发现卵巢切除小鼠的骨量显著下降，番红O-固绿染色显示关节软骨层数减少，OASIR评分增加，表明雌激素缺乏会加速关节软骨的退变；而补充了雌激素的雌激素组虽然提升了小鼠的骨量，但仍然发生了关节软骨的退变。

运动在骨关节炎发生过程中的作用存在争议[13-14]。KILIC等[37]的研究认为绝经后妇女进行有氧运动可以改善骨关节炎的症状。OKA等[38]对前交叉韧带切断诱导的关节炎小鼠进行中低强度的跑台运动训练，抑制了关节软骨的退变，减轻了滑膜炎症。MIYATAKE等[15]发现大运动量的跑台运动训练和卵巢切除对小鼠的软骨退变起到了协同的作用。王文胜等[39]的研究发现去势后联合疲劳性跑台训练可造成大鼠关节软骨的损伤及关节局部炎症反应。但是关于进行替代性雌激素联合低强度的运动治疗骨质疏松症时对关节软骨的作用目前尚未见报道。此次实验研究结果显示，雌激素+运动组小鼠的关节软骨层数不仅显著低于假手术组，相比雌激素组也有大量的减少，OARSI评分大幅增加，雌激素联合低强度跑台运动在提升小鼠骨量同时也会加速关节退变。

雌激素具有稳定肌肉韧带、保持关节稳定性的作用[7]。关节周围肌肉韧带和滑膜组织和关节的软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞均表达雌激素受体α和雌激素受体β受体，雌激素可以通过和2种不同受体结合在体内对关节及附属结构进行调节。假手术+运动组联合了低强度运动，与假手术组相比，骨体积分数有上升趋势且关节软骨未出现明显的退行性变，表明在体内雌激素处于正常水平时，可维持关节软骨的稳态。但在补充雌激素并联合低强度运动的雌激素+运动组，虽然也出现了骨体积分数的上升，但同时出现了严重的关节退行性改变，发生此种现象的原因可能为外源性的雌激素不能完全替代正常体内雌激素对关节软骨的保护作用，出现关节软骨的退变。在卵巢切除小鼠模型中，雌激素含量下降同时伴随促卵泡激素升高[15]，高卵泡刺激素也会加重关节软骨损伤[40]。补充的雌激素不能调整卵泡刺激素水平，也可能是雌激素+运动组小鼠在低强度跑台运动下出现软骨关节严重退变的原因之一。

  综上所述，卵巢切除后小鼠的骨丢失可通过雌激素替代疗法联合低强度跑台运动进行预防和治疗，但可能会加重膝关节软骨的退行性变。绝经后骨质疏松症人群在使用雌激素替代疗法和运动疗法防治骨量减少的同时，应注意加强对关节的保护。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
骨量：是指单位体积内，骨组织内骨矿物质(钙、磷等)和骨基质(骨胶原、蛋白质、无机盐等等)的含量。骨量可以用来代表骨骼的健康情况，不同年龄时间段内的骨量是不同的。
国际骨关节炎研究学会评分：是由国际骨关节炎研究学会提出的一种对骨关节炎进行简单组织学评分的主观评分系统，通过关节的多个病理切片进行评分。将骨关节炎分为8个等级，骨关节炎严重程度以总分和/或最大评分来表示。可以对整个关节进行综合评分，也可以分别对内侧胫骨平台、内侧股骨髁、外侧胫骨平台、外侧股骨髁进行评分。

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