中华小型猪心肌梗死后移植同种异体骨髓间充质干细胞归巢时间窗

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.10.014

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (10): 1551-1555.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.10.014

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中华小型猪心肌梗死后移植同种异体骨髓间充质干细胞归巢时间窗

香丽萍，关丽娜，史琪，穆玉明

新疆医科大学第一附属医院心脏超声诊断科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011

出版日期:2015-03-05 发布日期:2015-03-05
通讯作者: 穆玉明，博士后，主任医师，新疆医科大学第一附属医院心脏超声诊断科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011
作者简介:香丽萍，女，1986年生，新疆维吾尔自治区奇台县人，新疆医科大学在读硕士，主要从事心脏超声专业研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81271590)

Homing time window of allogeneic bone marrow stem cells transplanted into Chinese miniature pigs with myocardial infarction

Xiang Li-ping, Guan Li-na, Shi Qi, Mu Yu-ming

Department of Cardiac Ultrasound Diagnostics, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Online:2015-03-05 Published:2015-03-05
Contact: Mu Yu-ming, M.D., Chief physician, Department of Cardiac Ultrasound Diagnostics, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Xiang Li-ping, Studying for master’s degree, Department of Cardiac Ultrasound Diagnostics, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81271590

摘要/Abstract

摘要：

背景：心肌梗死后不同时间点进行骨髓间充质干细胞移植，其归巢至损伤组织的能力以及起到的修复作用将有很大的不同。

目的：探索心肌梗死后移植的骨髓间充质干细胞归巢于心肌组织的最佳时间窗。

方法：将18头中华小型猪采用开胸结扎左冠状动脉前降支的方法建立急性心肌梗死模型。造模成功后1 d，3 d，1周，2周，3周，4周6个时间点经冠状动脉注射BrdU标记的骨髓间充质干细胞，于移植后3 d处死动物，检测心肌梗死区骨髓间充质干细胞的归巢量。

结果与结论：心肌梗死后1 d，3 d，1周，2周，3周，4周均可见有细胞核呈棕黄色的BrdU标记的阳性细胞，其中心肌梗死后1周的阳性细胞分布最多且最集中，高于其他5个时间点(P < 0.05)。说明骨髓间充质干细胞归巢的最佳时间窗为心肌梗死后1周，在此时间点给予干细胞移植促进心肌修复有一定意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 移植, 归巢, 骨髓间充质干细胞, 心肌梗死, 时间窗, 中华小型猪, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Due to the different transplantation time after myocardial infarction, the homing ability of bone marrow mesenchymal stem cells to damaged tissues as well as the repairing role will be very different.

OBJECTIVE: To explore the optimal window time for the homing of bone marrow mesenchymal stem cells to the myocardial tissue after myocardial infarction.

METHODS: Eighteen Chinese miniature pigs were modeled by the ligation of left anterior descending coronary artery. BrdU-labeled bone marrow mesenchymal stem cells were injected via the coronary artery at 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks after modeling, respectively. Then, the animals were killed at 3 days after cell transplantation to detect the home of bone marrow mesenchymal stem cells in the infarct zone.

RESULTS AND CONCLUSION: BrdU-labeled positive cells with brown nuclei were visible at 1 day, 3 days, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, and 4 weeks after myocardial infarction, especially at 1 week after myocardial infarction (P < 0.05). It indicates that the best homing window for bone marrow mesenchymal stem cells was at week after myocardial infarction, when the stem cell transplantation is given to be able to promote myocardial repair.

全文链接：

Key words: Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Myocardial Infarction

中图分类号:

R394.2

香丽萍，关丽娜，史琪，穆玉明. 中华小型猪心肌梗死后移植同种异体骨髓间充质干细胞归巢时间窗[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(10): 1551-1555.

Xiang Li-ping, Guan Li-na, Shi Qi, Mu Yu-ming. Homing time window of allogeneic bone marrow stem cells transplanted into Chinese miniature pigs with myocardial infarction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(10): 1551-1555.

图/表（结果） 5

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引言

材料方法

设计：随机分组设计，对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年7月至2014年4月在新疆医科大学第一附属医院动物实验中心完成。

材料：

实验动物：选取约8月龄中华小型猪18头，雌雄不限，体质量(27±3) kg，由新疆医科大学第一附属医院动物实验中心提供。

实验方法：

动物分组：18头中华小型猪，按照Castillero等^[22]方法随机分为6组，即心肌梗死模型制作成功后1 d，3 d，1周，2周，3周，4周组，每组3头，分别接受经冠状动脉注射BrdU标记的骨髓间充质干细胞，于移植后3 d处死动物，检测心肌梗死区骨髓间充质干细胞的归巢量。

猪骨髓间充质干细胞的分离、培养和标记：应用密度梯度离心法(Ficoll淋巴细胞分离液)分离培养^[23-24]。氯胺酮(25 mg/kg)肌肉注射麻醉后，在无菌条件下于髂前上棘处用骨穿针穿刺，接含肝素6 000 U 的注射器抽取髂骨骨髓50 mL。Ficoll淋巴细胞分离液与骨髓液的比例为1︰1， 2 000 r/min离心30 min，离心后管内液体分为4层，第1层为血浆层，第2层为环状乳白色淋巴细胞层，第3层为透明的分离液层，第4层为红细胞层。收集第2层细胞放入低糖DMEM溶液中混匀，1 500 r/min离心10 min，洗2次，将离心后的细胞吹散并以6×10⁹ L^-¹细胞浓度接种在25 cm²培养瓶内，培养液成分为含体积分数为15%胎牛血清，100 U/mL青、链霉素的低糖DMEM培养液(L-DMEM)。1 d后去掉悬浮细胞，每3 d换液，待贴壁细胞达80%-90%融合后，按1︰2消化传代。用胰酶消化第3代骨髓间充质干细胞，加入含BrdU终浓度为10 μmol/L的新鲜培养基，于37 ℃、体积分数为5% CO₂，饱和湿度孵箱中继续培养48-72 h备用^[25]。

骨髓间充质干细胞的表型特点鉴定^[26-28]：取第3代骨髓间充质干细胞，用0.25%胰蛋白酶消化，制成细胞浓度为1.0×10⁹ L^-¹的单细胞悬液，在3个管中各加100 μL细胞悬液，并标记为1，2，3号。在1，2号管中分别加入大鼠抗猪CD44-FITC，小鼠抗猪CD45-FITC，3号管为空白对照，室温孵育30 min，流式细胞仪各项质控指标达标后，立即上机检测，使用SYSTEM II^TM软件进行分析。

猪心肌梗死模型的建立及评价：

心肌梗死模型的建立：采用Yang等^[29]和宋桂仙等^[30]方法以氯胺酮、阿托品肌肉注射进行诱导麻醉，耳缘静脉开放静脉通道，3%戊巴比妥钠进行深度麻醉，期间根据动物麻醉情况经耳缘静脉注射戊巴比妥钠、琥珀酰胆碱、芬太尼维持麻醉状态，经胸骨左缘第3、4肋间打开胸腔，采用两步结扎法，结扎左冠状动脉前降支的第2对角支以远部分，分层缝合关闭胸腔，术中始终配备心电监护仪，呼吸机，除颤仪，观测动物呼吸、心率、心律和血氧饱和度，如有室颤发生，即刻松解丝线，行直流电复律，必要时行心脏按摩、肾上腺素和碳酸氢钠等药物抢救。预阻断后无异可给予静脉推注利多卡因1.5 mg/kg预防室性心律失常的发生。术后连续3 d肌肉注射青霉素50×10⁴ U防治感染。

心肌梗死模型的确认^[31]：进行心电图(肢体导联R波振幅显著升高，胸导联ST段弓背向上抬高>0.1 mV，并持续0.5 h以上，4 h后检查心电图，出现病理性Q波)，ECT(局部放射性缺损或减低)，病理(光镜下心肌纤维出现不同程度的凝固性坏死、水肿、充血、嗜中性粒细胞浸润、细胞核变化等表现)等检查。

骨髓间充质干细胞注入：分别在心肌梗死模型制备成功后1 d，3 d，1周，2周，3周，4周时用注射器通过冠状动脉注入制备好的骨髓间充质干细胞悬液(共1×10¹¹L^-¹)^[32]。

移植骨髓间充质干细胞在心肌组织中的归巢情况：细胞移植后3 d采集各组小型猪心肌梗死区组织，40 g/L多聚甲醛固定后进行石蜡包埋、切片，以多聚赖氨酸铺片，进行BrdU免疫组织化学染色，染色步骤：①石蜡切片常规脱蜡至水。②体积分数为3%H₂O₂作用20 min，PBS洗2×3 min。③抗原修复10 min×2，自然冷却至室温，将切片置于0.01 mol/L柠檬酸缓冲液(pH值6.0)中，微波Ⅲ档(98 ℃)10 min×2。④PBS洗3×3 min，体积分数为1%正常血清封闭20 min，室温。⑤不洗，加适当稀释一抗，4 ℃冰箱过夜，PBS洗2× 3 min。⑥滴加二抗(山羊抗小鼠IgG抗体-HRP多聚体 30 min，37 ℃，PBS洗2×3 min。⑦DAB显色，苏木精衬染，树脂封固，细胞核染成棕色为阳性标记细胞。从每只实验动物的梗死区选取5张切片，每张切片随机选5个高倍视野进行计数，取其平均值^[33]。结果用每个高倍视野下的棕黄色的BrdU标记阳性细胞来表示。

主要观察指标： ①骨髓间充质干细胞的形态和表型特点。②骨髓间充质干细胞移植后归巢至缺血心肌的数量。

统计学分析：应用SPSS 17.0软件进行处理。干细胞的归巢数量以x(_)±s表示，各组比较用单因素方差分析，组内两两比较采用LSD法，P < 0.05为差异有显著性意义。

全文链接：

讨论

骨髓间充质干细胞的归巢是指自体或外源性骨髓间充质干细胞在多种因素作用下，定向趋向性迁移越过血管内皮细胞至靶组织并定植存活的过程^[34-35]。微环境的改变是骨髓间充质干细胞归巢的始动因素，损伤的组织通过释放多种趋化因子^[36]、黏附因子和生长因子，刺激骨髓间充质干细胞迁移到受损部位^[37]。Ma等^[38]、Askari等^[39]研究也证实了心肌梗死后局部环境可分泌基质细胞衍生因子1，且不同的时间基质细胞衍生因子1的表达水平不同，这导致了迁移到局部组织的细胞数量不同，其迁移的细胞数量与基质细胞衍生因子1的浓度相关。许多动物实验及临床研究表明，间充质干细胞归巢的数量与移植疗效密切相关^[40-41]。因此，对心肌梗死后骨髓间充质干细胞归巢最佳时间窗的研究是确定干细胞移植成效的关键所在。

本研究结果显示心肌梗死后第1天梗死区即有游离的BrdU标记的阳性细胞，之后缓慢上升，到1周时BrdU标记的阳性细胞最多最集中，达峰值，之后随时间延长，组织中BrdU标记的阳性细胞呈下降趋势。心肌梗死后第1天，梗死局部的氧化应激及炎症反应达到高峰，心肌梗死后3-7 d，炎症反应过程开始减轻，对于细胞有迁移黏附作用的细胞因子表达仍处在高峰期，在梗死后1周时，炎症反应处于消退阶段，而局部细胞因子处于较高水平，可能有利于细胞的聚集和生存^[42]。心肌梗死后14 d，胶原合成开始增加，瘢痕开始形成^[43]。也有动物实验研究发现，心肌梗死后1周移植骨髓间充质干细胞较即刻移植或心肌梗死后2周移植效果更好，表现为移植细胞存活率增加，心功能改善更加明显，提示心肌梗死后1周是理想的移植时间^[44]。本实验心肌梗死后1周是骨髓间充质干细胞归巢的最佳时间窗，故在此时间点给予干细胞移植对促进心肌修复有一定的意义。

但骨髓间充质干细胞的归巢机制仍未完全清楚，涉及到很多的细胞因子和膜受体，另外还有很多影响因素。目前的研究仍不能完全解决临床应用中所遇到的问题，今后如何更有效的提高移植细胞的归巢率，如何能安全、有效、优化的使用干细胞移植治疗疾病仍有待更进一步的研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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中华小型猪心肌梗死后移植同种异体骨髓间充质干细胞归巢时间窗

Homing time window of allogeneic bone marrow stem cells transplanted into Chinese miniature pigs with myocardial infarction

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