组织胶内镜注射联合套扎法治疗重度食管胃底静脉曲张

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.12.017

摘要/Abstract

摘要：

背景：作为国内临床常用的组织黏合剂，组织胶可瞬间产生聚合反应，具有生物组织固化速度快的优点，治疗食管胃底静脉曲张破裂出血具有很好的效果。
目的：探讨内镜下组织胶注射联合套扎法治疗重度食管胃底静脉曲张的近、远期临床疗效。
方法：纳入90例重度食管静脉曲张合并胃底静脉曲张患者，其中男64例，女26例，年龄22-75岁，在内镜下采用组织胶注射治疗胃静脉曲张，联合食管静脉曲张套扎治疗食管静脉曲张。治疗后2-4周内复查内镜，观察止血率、静脉曲张、曲张静脉直径、红色征、门静脉高压胃病情况等近期疗效和不良反应；曲张静脉消除后随访3-39个月，观察静脉曲张情况、组织胶排胶情况和局部增生状况、再出血、复发等中远期临床疗效及并发症。
结果与结论：①近期疗效：与治疗前比较，治疗后患者曲张静脉数目明显减少、红色征发生率降低、静脉高压性胃病好转(P均 < 0.01)，但3例发生早期再出血。组织胶在治疗2周-3个月开始排出，未发生与组织胶注射治疗直接有关的食管狭窄、穿孔、严重感染、异位栓塞等并发症。②中远期疗效：静脉曲张复发9例，5例发生远期再出血。表明经内镜注射组织胶联合密集套扎法治疗重度食管胃底静脉曲张或(和)出血疗效确切，操作成功率高，止血效果好，并能有效预防远期再次出血，复发率低。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 组织胶, 食管胃底静脉曲张, 内镜套扎, 出血, 黏合剂

Abstract:

BACKGROUND: As a commonly used tissue adhesive in China, histoacryl can produce transient polymerization and rapidly solidify biological tissue, and it has good prospect in treatment of esophageal and gastric varicose bleeding.
OBJECTIVE: To explore the short- and long-term clinical efficacy of endoscopic histoacryl injection combined with ligation for the treatment of esophageal and gastric varices.
METHODS: Ninety patients with esophageal and gastric varices were treated by endoscopic adhesive injection and dense ligation. There were 64 males and 26 females, aged 22-75 years. At 2-4 weeks post-treatment, patients were re-checked under an endoscope. The short-term efficacy and adverse reactions, such as the hemostasis rate, varicose vein, varicose vein diameter, red color sign and portal hypertension gastropathy were observed. All patients were followed up for 3-39 months after varicose vein was eradicated, to monitor the middle- and long-term clinical efficacy, including varicose vein, tissue adhesive discharging and local proliferation, rebleeding, recurrence and complications.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Short-term efficacy: The number of varicose veins significantly reduced, red color signs reduced, and portal hypertension gastropathy improved (P < 0.01), but three cases appeared early rebleeding. The adhesives began to discharge from 2 weeks to 3 months post-treatment, no case appeared esophageal stenosis, perforation, severe infection, heterotopic embolism and other injection-related complication. (2) Middle- and long-term efficacy: varicose vein recurred in nine cases and five cases developed long-term rebleeding. Experimental findings indicate that, endoscopic histoacryl injection combined with ligation is effective to treat severe esophageal varices or (and) bleeding, with high success rate and good hemostasis effect, and it also prevents long-term rebleeding and recurrence.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: Tissue Adhesives, Esophageal and Gastric Varices, Natural Orifice Endoscopic Surgery

中图分类号:

R318

蔡金伟，周应生. 组织胶内镜注射联合套扎法治疗重度食管胃底静脉曲张[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(12): 1894-1898.

Cai Jin-wei, Zhou Ying-sheng. Endoscopic histoacryl injection combined with ligation in the treatment of severe esophageal and gastric varices[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(12): 1894-1898.

图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析 90例患者中，1例肝硬化合并腹水患者术后仍有呕血、黑便，家属放弃治疗后第33天死亡，其余89例均至少随访3个月以上，平均随访(20.49±10.02)个月。

2.2 组织胶排胶及相关不良反应 所有患者组织胶在治疗2周-3个月开始排出，排胶引起的出血多为少量，有的自限停止，或予质子泵抑制剂抑制胃酸及奥曲肽降低门脉压治疗后停止，对本研究结果未造成影响。

2.3 组织胶注射联合密集套扎治疗总体情况 90例共计注射107例次，每次注射1-4个点，治疗胃贲门静脉活动性出血12例，均立刻止血，止血率为100%；无活动出血78例，注胶后见静脉变粗、发白、变硬。食管静脉曲张密集套扎治疗共90例结扎164次，首次结扎13-24个点，平均每例3.82次，两次间隔4周左右，首次结扎止血成功率为100%。治疗效果见表1。

2.4 组织胶注射联合密集套扎治疗的近期疗效 90例患者首次接受胃食管静脉曲张结扎+动脉内药物灌注治疗后，2-4周内接受内镜检查发现，曲张的食管胃底静脉数目、曲张食管静脉数目、红色征在治疗后均有好转(P < 0.05)。近期再出血3例，其中1例(治疗后7 d)为饮食粗糙所致，经用5%孟氏液口服止血成功；1例(19 d)为镜下证实出血原因为溃疡形成，内科保守治疗有效；1例术后仍有反复呕血、黑便，家属放弃治疗后死亡。90例患者中，半数以上患者(47例)伴有门静脉高压性胃病，治疗4周后复查胃镜病变有减轻(P < 0.05)，见表2。

2.5 组织胶注射联合密集套扎治疗的远期疗效及预后 随访过程中，远期再出血5例，均发生于静脉曲张消失后6周至24个月内，均为静脉曲张破裂出血，再次套扎联合组织胶注射治疗后，4例曲张静脉消失，1例抢救无效死亡；静脉曲张复发9例，均发生于静脉曲张消失后10-18个月内，见表3。

2.6 组织胶注射联合密集套扎治疗的并发症 治疗后常感胸骨后不适，一般不需特殊处理，不影响进食，12 h后可自动缓解。5例(6%)在治疗后有轻微咽下困难，但仍能进食，3-5 d后自行消失。所有患者均有不同程度的上腹部疼痛，疼痛明显者有8例(9%)，经给予镇静止痛药治疗后好转。4例(4%)患者发热，体温多为37.5-38.5 ℃；1例出现高热，体温39.3 ℃，经抗生素治疗后恢复正常。腹水加重2例(4%)，术后再出血共8例(9%)。均未发生与治疗直接有关的食管狭窄、穿孔、严重感染、异位栓塞等并发症。2例(2%)发生溃疡，均为坏死表皮组织脱落形成的浅表溃疡，并未发生严重的食管或胃溃疡。

术后及长期随访过程中，有2例(15%)死于再出血，4例(31%)死于肝衰竭，2例(15%)死于自发性腹水感染，2例(15%)死于肝脏发生癌变，3例死于其他疾病(24%)。

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引言

据报道大多由于肝硬化进程导致的门静脉高压，约50%的肝硬化容易并发食管胃底静脉曲张^[1]，食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化最严重的并发症之一，是一种治疗效果差、并发症多且死亡率高的消化道急症。而重度食管胃底静脉曲张发生破裂的概率更大，病情也更严重。近年来随着治疗技术的不断发展，如内镜、药物治疗、经颈静脉肝内门体分流及医疗护理方式和条件的改进等，因食管胃底静脉曲张破裂出血导致死亡这一情况得到了很大程度的改善^[2]。目前，国内临床主要采用内镜下组织黏合剂治疗胃静脉曲张及内镜下套扎治疗食管静脉曲张，必要时还可辅以硬化剂治疗^[3]，而胃静脉曲张与食管静脉曲张的同时存在使得病情更为复杂，出血风险和治疗难度更大，如何有效控制大出血及预防再出血是治疗的关键，因此选择最佳治疗方式仍是研究探索的热点。

组织胶是常用的内镜下食管静脉曲张破裂出血止血材料。自1984年首次报告应用组织胶以来，其应用日趋广泛，对食管、胃底静脉曲张患者有即时止血作用，尤其适用于食管胃底静脉曲张破裂出血及预示再出血的食管粗大静脉曲张。常用的组织黏合剂是N-丁基-2-氰丙烯酸盐，在微量阴离子存在的情况下能产生瞬间聚合反应而固化，在生物组织上固化速度最快。目前组织胶注射最常使用“三明治夹心”法，先注入碘油或高渗糖，接着注入组织黏合剂，再注入碘油，对治疗食管胃底静脉曲张破裂出血有一定效果。本研究回顾分析深圳市光明新区人民医院2011年9月至2013年9月间，采用经内镜组织胶注射联合套扎治疗的90例重度食管静脉曲张合并胃底静脉曲张患者的临床资料。

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材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2011年9月至2013年9月在广东省深圳市光明新区人民医院内一科完成。

对象：

入选标准：均为肝硬化失代偿期患者，并且住院病历资料完整；内镜检查符合《肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》的重度食管胃底静脉曲张指标^[4]；均有消化道出血病史；既往未行静脉曲张的镜下或手术治疗；未使用抗病毒药物治疗；患者本人或家属均签署治疗知情同意书。

排除标准：有胃镜检查的禁忌证；有严重的食管炎；伴有恶性肿瘤或其他影响生存率的严重疾病；伴有严重的心血管疾病，如冠心病、心功能不全且不能耐受手术者。

纳入90例肝硬化患者，其中男64例，女26例；年龄22-75岁，平均54.1岁；均为重度食管胃底静脉曲张(食管静脉曲张镜下分级均为EV3级，胃底静脉曲张镜下分型GV1 46例、GV2 4例、GV3 29例、GV4 11例)，红色征75例；病因中，乙型肝炎67例，丙型肝炎7例，乙型肝炎+丙型肝炎2例，酒精性肝硬化9例，其他原因肝硬化5例；53例出血停止，病情稳定后接受内镜下组织胶注射联合套扎治疗，37例为正在出血时接受治疗；肝脏储备功能Child-Pugh分级中，A级20例，B级58例，C级12例；腹水18例；共病中，门静脉高压71例，门静脉高压性胃病47例，高血压7例，糖尿病4例，代偿性心脏疾病2例，慢性肾衰竭1例。

组织胶材料：Histoacyl组织胶水(德国BRAUN公司，批号214085N2)，主要成分为恩布脂(Enbucrilate)，通过滤膜和无菌充填保证无菌状态。液态Histoacyl组织胶水被用于进行血管静脉曲张栓塞治疗过程中，可能会发生粘连，从而损坏内窥镜，使用前应先用硅油对内窥镜活组织检查管进行冲洗。使用本品可导致发热反应，如果涂抹太厚，黏合剂聚合反应中产生的热量能损伤临近组织，如果使用面积过大或过厚会妨碍组织愈合。

方法：

组织胶注射联合套扎法治疗方法：术前嘱患者禁食，必要时给予输血、解痉及补液治疗。胃镜型号为Olympus GIF-XQ260，采用 Olympus23G一次性注射器，套扎器为COOK公司生产的COOK六连发套扎器。

所有患者均行内镜下胃底组织胶注射联合套扎治疗，先在内镜下观察食管胃底静脉曲张的程度、数目、分布，并检查胃十二指肠有无其他疾患。先行胃底曲张静脉组织胶注射，寻找靶静脉注射位置，采用三明治夹心注射方法进行注射：确定穿刺点后，向内镜钳道孔注入碘化油2 mL，防止组织胶凝固，然后将2 mL的组织胶快速强力推入曲张静脉，迅速退针，快速更换注射器，再迅速注入2 mL碘化油，退入针头后快速注入5 mL氯化钠液于导管中，防止组织胶堵塞注射针，每次注射治疗1至2点，退出注射针，可见曲张静脉变粗变白，针孔处有鲜红色血滴凝结且无活动出血后退出内镜，安装结扎器，然后进镜自胃底食管黏膜连接处开始进行密集套扎治疗。每条静脉顺序向上尽量多点套扎，每条4-6个点，尽可能避开溃疡及糜烂面，直至所有曲张静脉口侧回缩变白为止。治疗流程图见图1。

术后处理：术后严格进行饮食管理，2周内进流质饮食及无渣半流质饮食；避免过度活动，防止腹压升高；有腹水者予以利尿处理；使用如法莫替丁抑酸保护胃黏膜药物及其他促进胃动力药物；预防性应用抗生素3-5 d，酌情给予降低门脉高压的药物如奥曲肽治疗，并视情况可在停止奥曲肽治疗后给予普萘洛尔、硝苯地平等降低门静脉高压药物口服维持治疗。

主要观察指标：患者治疗后2-4周复查内镜，之后每4周内镜检查，直到静脉曲张消失之后平均2个月进行1次随访，截止到2014年6月。观察静脉曲张的改变情况，组织胶排胶情况和局部增生状况，统计再出血发生率、静脉曲张复发情况与不良反应。

疗效判定标准：根据2004年中华消化内镜学会制定的疗效标准，参照参考文献制定^[5]。①临床疗效分为3级：显效，食道静脉曲张程度由重度转为轻度，或者静脉曲张情况消失；有效，重度静脉曲张转为中度；无效，未达到以上标准。②胃底静脉曲张疗效分为3级：显效，团状静脉或结节状静脉改变为索条状，缩小超过50%或完全消失；有效，静脉曲张改善但缩小不到50%；无效，静脉曲张情况未改善。③近期(治疗后6个月内)观察指标：止血成功，指治疗后食管/胃底曲张静脉活动性出血立即停止，呕血、黑便消失；首次治疗2-4周后复查内镜比较治疗前后静脉曲张数目、红色征及门静脉高压性胃病等情况变化；再出血，指首次内镜治疗出血停止后6个月内患者血红蛋白降低 40 g/L及以上，再次出现黑便或呕血等症状，经内镜检查证实为曲张静脉活动性出血或曲张静脉上有红色征，且无胃与十二指肠的其他损伤(首次治疗后至静脉曲张消除前发生再出血为近期再出血)；不良反应及并发症，包括疼痛、发热、食道异物感、吞咽困难等。④远期(治疗后6个月以上)观察指标：远期再出血，指曲张静脉消除后发生再出血为远期再出血；静脉曲张复发，指经治疗食管/胃底静脉曲张消失之后再现，或缩小的静脉又明显扩大至需要再次结扎；不良反应及并发症，包括溃疡、异位栓塞、脓毒血症等。

统计学分析：检验指标资料的数据采用SPSS 19.0统计学软件分析，计数单位以χ²检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

既往研究结果和治疗经验表明，内镜下食管曲张静脉结扎疗法因设备简单、操作方便、使用安全、并发症少且疗效确切及治疗费用低已成为治疗食管静脉曲张破裂出血的首选方式^[6-8]。胃静脉曲张如同食管静脉曲张一样，均为门脉高压症严重的并发症之一，胃静脉曲张出血占静脉曲张出血的20%-30%^[9]。由于胃曲张静脉的血流比食管曲张静脉快，所以一旦出血将比食管静脉曲张出血更加凶险。食管静脉曲张患者同时伴胃静脉曲张据报道为20%-65%^[10]，对于二者同时出现者治疗更为复杂，目前尚无一致意见。由于套扎器直径小，单纯采用套扎治疗食管胃底静脉曲张对于直径较大的血管难以完全套扎，且套扎环容易对血管形成切割的副作用，导致致死性出血，已有临床研究证实食管合并胃底静脉曲张单独使用套扎会加重出血^[11]。故近年来，首选内镜下组织黏合剂注射治疗胃底静脉曲张得到到广泛的共识，内镜下组织胶注射联合静脉曲张套扎可以减轻食管胃静脉曲张，同时还可以有效制止静脉曲张破裂出血^[12-15]，是目前治疗肝硬化食管胃底静脉曲张的常用方法。

本研究中采用了内镜下组织胶注射联合静脉曲张密集套扎治疗重度食管胃底静脉曲张取得了较好的近远期疗效，近期止血率为100%，总体治疗有效率(治疗后1个月)达到了97%。90例患者中早期出血患者共计3例，其中1例(治疗后7 d)为饮食粗糙所致，经用5%孟氏液口服止血成功；1例(19 d)为镜下证实出血原因为溃疡形成，内科保守治疗有效；1例术后仍有反复呕血、黑便，家属放弃治疗后死亡。远期出血5例，均为静脉曲张破裂出血，再次套扎联合组织胶注射治疗后，4例曲张静脉消失，1例抢救无效死亡，累积再出血率为3%；研究也发现，无出血患者术后随访6-39个月的再出血率明显低于既往研究报道的此类患者累积出血率^[16-17]，这可能与采用密集连续结扎手术方法有关，与范合璋^[17]研究结果相符。另外可能与术后维持应用普萘洛尔等降低门静脉高压的药物有关。本研究并发症中溃疡发生率为2例(2%)，均为坏死表皮组织脱落形成的浅表溃疡，并未发生严重的食管或胃溃疡，可能与术后联合应用胃黏膜保护药物和抑酸类药物有关。

另外有报道组织胶黏合剂注射常见的并发症是异位栓塞^[18-20]，本组治疗的90 例患者随访过程中均未发现栓塞，可能与选择黏合剂的量和注射速度有关，快速匀速注射后立即拨针，有利于尽量闭塞血管，又不致使黏合剂和碘油流至远处，避免异位栓塞。

值得注意的是，2例因再出血死亡的患者肝功能分级均为C级，说明肝功能分级与再出血发生密切相关，肝功能分级作为术后早期再出血的独立危险因素，提示临床对患者施行内镜治疗前，需要根据患者自身情况及肝功能分级、凝血酶原时间等具体指标作出相应的治疗措施；对于肝硬化较为严重的患者宜采取综合治疗措施的方法。同时，初级预防推荐肝硬化患者在确诊后应内镜常接受规检查筛检静脉曲张，筛检性内镜检查时，没有静脉曲张的代偿性肝硬化患者应该每3年复查1次食管胃十二指肠镜，有小的静脉曲张患者应该二三年复查1次，出现失代偿的肝硬化应该每年复查。

食管胃底静脉曲张大多数由门静脉高压引起，因此从某种意义上来说，内镜治疗属于对症处理，并不能解决门静脉高压这一根本问题，尤其对于重度食管胃底静脉曲张患者，因此采取内镜下治疗后须长期内镜随访，必要时须多次内镜下治疗，避免再出血的发生。而确定采取内镜治疗的间隔时间是预防静脉曲张再次复发及出血的关键，也能为患者减轻不必要的痛苦经济负担和风险，在本研究中随访时间平均(20.49±10.02)个月，随访中发现术后远期出血率多发生在6周-13个月，另外，静脉曲张再复发9例，平均发生时间是静脉曲张消失后9周-17个月，平均342.3 d。这也为内镜治疗重度食管胃底静脉曲张后何时进行次级预防性内镜检查的时间提供一定的临床依据，如重度食管胃底静脉曲张患者内镜治疗曲张静脉消失后建议随访内镜检查至少1年以上，平均2个月1次，之后可半年复查1次。另外，研究证实，单纯内镜下治疗静脉曲张后，门静脉高压性胃病的发生率呈增高趋势。本研究中47%以上患者伴有门静脉高压性胃肠病，与周年兰等^[7]的研究一致，但治疗后门静脉高压性胃病下降明显，差异有显著性意义，可能与术后联合使用黏膜保护剂及抑酸类药物有关，仍需临床分组对照研究证实。

总之，经内镜组织胶注射联合密集套扎治疗重度食管胃底静脉曲张有效、安全、及时，值得应用于食管胃底静脉曲张破裂出血的初级及二级预防。

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