智能水凝胶在组织工程中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.12.023

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (12): 1944-1950.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.12.023

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智能水凝胶在组织工程中的应用

张丁文¹，刘燕飞²，亓鹏¹，刘建国^1，3

1遵义医学院口腔学院，贵州省遵义市 563000
2贵州省细胞工程重点实验室，贵州省遵义市 563000
3贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，贵州省遵义市 563000

修回日期:2014-02-11 出版日期:2014-03-19 发布日期:2014-03-19
通讯作者: 刘建国，教授，遵义医学院口腔学院，贵州省遵义市 563000；贵州省高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，贵州省遵义市 563000
作者简介:张丁文，女，1986年生，贵州省贵阳市人，汉族，遵义医学院在读硕士，主要从事口腔医学研究。
基金资助:
贵州省优秀青年科技人才培养计划项目(黔科合人字(2005)0509号)；贵州省科技创新团队资助项目(黔科合人才团队(2013)4026)；贵州省重点学科建设资助项目(SZXK-201207-04)；遵义医学院优秀科研团队培育项目(遵医院办发[2012]12号)

Application of intelligent hydrogel in the tissue engineering

Zhang Ding-wen¹, Liu Yan-fei², Qi Peng¹, Liu Jian-guo^{1, 3}

1School of Stomatology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
2The Key Laboratory of Cell Engineering in Guizhou Province, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
3The Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Higher Education Institution in Guizhou Province, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Revised:2014-02-11 Online:2014-03-19 Published:2014-03-19
Contact: Liu Jian-guo, Professor, School of Stomatology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; the Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Higher Education Institution in Guizhou Province, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Zhang Ding-wen, Studying for master’s degree, School of Stomatology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
the Scientific Talent Cultivation of Guizhou Province, No. (2005)0509; Science and Technology Innovation Team Fund of Guizhou Province, No. (2013) 4026; the Key Discipline Construction Project of Guizhou Province, No. SZXK-201207-04; the Excellent Research Team Cultivation Project of Zunyi Medical University, No. [2012]12

摘要/Abstract

摘要：

背景：与传统水凝胶相比，智能水凝胶能够对外界刺激诸如温度、pH值、光、磁场等作出不同的应答表现，产生二级结构甚至化学结构的变化，自发组装形成有序的超分子结构，最终形成具有三维结构的凝胶。
目的：综述智能水凝胶的研究现状及其在组织工程的应用。
方法：应用计算机检索中国知网及PubMed 数据库从建库至2014年有关智能水凝胶在组织工程中应用的文献，检索关键词为“水凝胶，组织工程学，hydrogel，Tissue engineering”。
结果与结论：智能水凝胶中包括温度敏感性、pH敏感性、光敏感性、磁敏感性及温度/pH双重敏感性水凝胶，其对于外界环境变化能自动感知并能作出响应性的反应，在药物递送系统、药物释放，修复和改善缺损组织等领域表现出一系列传统材料所没有的突出性能，尤其是在组织工程方面表现出相当的优越性：低免疫原性，减少了炎症和排斥作用；具备生物可降解性；能真正在三维尺度上模拟细胞所处微环境，从而利于细胞黏附、生长、迁移及分化等。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

关键词: 生物材料, 缓释材料, 智能水凝胶, 分类, 组织工程, 应用, 综述

Abstract:

BACKGROUND: Compared with traditional hydrogels, intelligent hydrogels can appear to exhibit different responses to different stimuli such as temperature, pH value, light, and magnetic field, produce two-stage structure and alter chemical structure to generate the ordered supramolecular structure by self-assembling, and ultimately cause the formation of the gel with three-dimensional structure.
OBJECTIVE: To review the research status of intelligent hydrogels and its application in tissue engineering.
METHODS: A computer-based search of CNKI and PubMed databases was performed to retrieve articles addressing intelligent hydrogels in tissue engineering published before 2014. The keywords were “hydrogel, tissue engineering” in Chinese and English.
RESULTS AND CONCLUSION: Intelligent hydrogels are classified into temperature sensitivity, pH sensitivity, photosensitivity, magnetic susceptibility and temperature/pH dual responsive hydrogels. The change of the external environment can be automatically detected and responded. Intelligent hydrogels exhibit a series of outstanding performances in drug delivery systems, drug delivery, repair and improvement of defected tissues, which are not possessed by traditional materials. In particular, the intelligent hydrogels show considerable superiorities in tissue engineering, including low immunogenicity that reducing inflammation and rejection, biodegradability, realizing the three-dimensional scale simulation of cell microenvironment that is conducive to cell adhesion, growth, migration and differentiation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

Key words: biocompatible materials, hydrogel, tissue engineering, review

中图分类号:

R318

张丁文，刘燕飞，亓鹏，刘建国. 智能水凝胶在组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(12): 1944-1950.

Zhang Ding-wen, Liu Yan-fei, Qi Peng, Liu Jian-guo. Application of intelligent hydrogel in the tissue engineering[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(12): 1944-1950.

图/表（结果） 4

2.1 智能水凝胶的分类

2.1.1 温度敏感性水凝胶 温度敏感性水凝胶是指随着环境温度变化引起电阻变化(温阻性)的一类水凝胶。温敏性水凝胶研发的可注射水凝胶在包被细胞、药物释放、组织工程生物学等方面的应用相当广泛^[7-9]。林松柏等^[10]用4-乙酰基丙烯酰乙酸乙酯(其分子结构式见图1)、丙烯酸及聚乙烯醇为原料，通过自由基溶液聚合法，加入聚乙烯醇制备了PVA-P(AAEA-co-AA)半穿网络型水凝胶(图2)，聚乙烯醇与P(AAEA-co-AA)形成的半穿网络结构能有效提高凝胶的抗压缩强度，其最大抗压缩强度可达8.4 MPa，对凝胶的温度敏感性研究发现:当外界温度低于体积相转变温度时，凝胶能保持溶胀状态；而当温度高于体积相转变温度(半穿网络型水凝胶的体积相转变温度一般在54.0-57.8 ℃)时，凝胶的平衡溶胀度迅速下降，表现为温度敏感性。

Ho等^[11]以N-异丙基丙烯酰胺接枝聚合反应制备了两种温敏性的可注入型水凝胶，所得到理化性质表明，其在34 ℃水溶液中时具有低临界溶液温度。Pochan等^[12]设计了一种双亲性的多肽(VKVKVKTKVDPPTKVKVKVKV- NH2)，当升高温度时，在疏水作用和氢键的推动下，赖氨酸残基形成亲水面，缬氨酸残基形成疏水面，从而折叠形成双层夹心结构，最终自助装成纳米纤维凝胶；当低温的时候，赖氨酸静电排斥使得自组装的凝胶溶解，此体系是一种典型的温度敏感热可逆水凝胶。

2.1.2 pH敏感性水凝胶 1980年，Tanaka等^[13]首次报道陈化后的丙烯酰胺凝胶，因具有pH值敏感性而引起了人们极大的兴趣，随后有关pH值敏感性水凝胶的报道越来越多。pH敏感性实验表明，凝胶的溶胀率在pH=1.0的介质中较大，在pH=4.0的介质中次之，在中性或pH=9.0的碱性介质中较低，表明凝胶具有明显的pH敏感性。王芳平等^[14]用自由基交联共聚法合成了具有pH敏感性的聚丙烯酸-co-甲基丙烯酸辛基酚聚氧乙烯醚酯水凝胶(图3)，发现在不同pH缓冲溶液中的溶胀性、溶胀动力学和退溶胀动力学单体配比不相同。通过浸泡法在水凝胶中载入L-抗坏血酸，初步研究了模拟胃肠液中凝胶对L-抗坏血酸的释放行为，结果表明凝胶兼具快速的溶胀和退溶胀速率，良好的pH敏感性等特征。

另有学者采用溶液共聚法合成了聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-衣康酸)pH敏感性阴离子型水凝胶。图4为聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-衣康酸)凝胶的红外光谱图。通过正交设计实验发现pH对凝胶溶胀率的影响十分显著，当pH在1-13之间变化时溶胀率可快速地从34 g/g变化到760 g/g^[15]。郑施施等^[16]研制一种新型羧甲基壳聚糖基pH敏感性水凝胶(图5)，发现其具有明显的孔洞结构和良好的pH响应性能，在中性磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4)中吸水率显著大于在酸性溶液(pH=2)中的吸水率。载有磺胺嘧啶钠的羧甲基壳聚糖水凝胶在中性磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4)中的4 h药物累计释放率可达到95%，而在酸性溶液(pH=2)中的4 h药物累计释放率却只有50%，在口服药物传输体系中有一定的应用前景。Park等^[17]制备口服可控的壳聚糖交联γ-PGA合成水凝胶，其吸水率在pH=3-6之间有显著的变化，通过可溶于水的四唑实验证明：水凝胶具有良好生物相容性，并且在结肠中药物扩散速率主要依赖于pH，具有显著pH敏感性。

2.1.3 光敏感性水凝胶 光敏感性水凝胶可分为可见光敏感性水凝胶与紫外光敏感性水凝胶两种，含有光敏发色团的PNIAAm水凝胶具有可见光敏感性，另外紫外光敏感性水凝胶可以通过含有二(4-二甲氨基)苯基甲烷氰化物的聚合物网状结构制得。张海璇^[18]利用曲酸二棕榈酸酯为模型药物、偶氮苯-Ⅳ-琥珀酰壳聚糖聚合物和偶氮苯、壳聚糖聚合物为主要光敏感性智能载体，研究曲酸二棕榈酸酯光敏感性水凝胶智能给药系统，采用离子胶凝化法、电镜扫描法观察优选凝胶小球的表面，形态结构表征及凝胶小球的包封率、载药量、溶胀度、光敏感性等，发现在紫外光存在的条件下，该凝胶小球吸收一定波长的紫外光后释放药物，从而抑制酪氨酸酶的活性，阻断皮肤黑色素的形成，达到防治紫外线对皮肤损伤的目的。Yamamoto等^[19]报道了一种光交联的聚(L-赖氨酸)多肽，此多肽的部分L-赖氨酸残基中光敏基团可以发生光交联反应获得凝胶。他们进一步报道了含有光敏基团的聚(L-鸟氨酸)多肽通过光交联反应制备凝胶^[20]。

2.1.4 磁敏感性水凝胶 磁敏感性水凝胶是指具有磁响应性的一类环境敏感性水凝胶。张书第等^[21]采用循环冷冻-解冻方法制备了聚乙烯醇/Fe₂O₃磁敏感性水凝胶，其干凝胶的扫描电镜照片见图6，观察水凝胶各个方面性能发现：当Fe₂O₃含量在1%(ω)时水凝胶的力学性能相对较好；当水凝胶的磁场强度在30 000 e时表现出来的顺磁性说明其具有较好的磁敏感性。Satarkar等^[22]用外光辐照引发聚合制备了PNIPAAm/Fe₃O₄磁敏感性水凝胶。他们将一定浓度的NIPAAm溶液与交联剂二甲基丙烯酸聚乙二醇(400)酯(PEG400DMA)、Fe₃O₄(粒径为20-30 nm) 按照一定比例混合，加入光引发剂安息香双甲醚，用紫外光辐照使其凝胶化。产物在去离子水中浸泡，经多次洗涤除去杂质，得到具有温度/磁场双重敏感性的水凝胶。通过改变磁性粒子的含量可以对这种磁性超分子水凝胶的力学性能进行调控。Paulino等^[23]以交联壳聚糖/共聚合反应和丙烯酸在N，N’-亚甲基双丙烯酰胺下与柠檬酸盐包裹的Fe₃O₄进行交联，通过X射线衍射证实水凝胶的溶胀率与离子强度相关联。

2.1.5 温度/pH双重敏感性水凝胶 同时对两种或两种以上外界刺激产生反应的智能凝胶已成为高分子缓释载体的发展方向，因pH和温度是生理生化系统中的两个重要因素，研究具有pH和温度双重敏感的水凝胶作为新型高分子材料已备受关注。Shim等^[24]通过添加pH/温度敏感部分嵌段共聚物制备了一种新型的pH/温度双重敏感水凝胶，pH值在7.4-8.0变化。该溶液在pH=7.4(人体)、37 ℃形成凝胶时，可作为疏水性药物和蛋白注射的载体，并且可用来作为一个注射输送系统模板技术。陆遥遥等^[25]以N-异丙基丙烯酰胺与海藻酸钠为原料，运用水溶液聚合法研制了具有温度和pH值双重敏感性的海藻酸钠/聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶。考察了在不同温度和pH值条件下，反应温度、单体浓度、交联剂用量等对该凝胶溶胀度的影响，实验表明凝胶具有良好的温度和pH敏感性能。Sun等^[26]将N-异丙基丙烯酰胺和聚乙二醇(相对分子质量2 000)共混制备了具有温度和pH性双重敏感性的水凝胶薄膜，差示扫描量热法研究表明，物理共混膜表现出较低的临界溶液温度及pH值敏感性。余娟等^[27]以甲基丙烯酸-2-二甲基胺基乙酯为单体，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，过硫酸钾为引发剂，在35 ℃(接近人体温度)条件下，采用自由基水溶液聚合合成了聚甲基丙烯酸-2-二甲基胺基乙酯均聚物水凝胶，所合成的水凝胶具有温度和pH双重敏感性(图7)。Khurma等^[28]用壳聚糖水凝胶和聚乙二醇为原料制备pH和温度双重敏感水凝胶，观察温度25，37，45 ℃时在去离子水中水凝胶的溶胀行为，利用差示扫描量热法测定了37 ℃下水凝胶在去离子水中的状态，发现其溶胀率随着凝胶中聚乙二醇浓度的增加而增加。

2.2 智能水凝胶在组织工程中的应用 组织工程旨在复制“组织”、“器官”，开发能够修复或维持改善组织器官功能的人工替代物，达到提高生活质量，延长生命活动的目的。其中一些水凝胶材料能模拟细胞外基质，为种子细胞提供三维生长的微环境，同时具有可调节性与良好的生物相容性，目前已经能够再造骨、软骨、神经、皮肤、肾、肝、消化道及角膜、肌肉、乳房等组织器官而得到广泛应用。

2.2.1 在骨组织工程中的应用 骨组织工程是指将分离的自体高浓度细胞经体外培养扩增后，种植于一种天然或人工合成的具有良好生物相容性、可被人体逐步降解吸收的细胞支架上，这种生物材料支架可为细胞提供生存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，使得细胞在预制形态的三维支架上生长，达到修复骨组织缺损的目的。Canter等^[29]制备了大鼠实验室骨缺损模型，发现骨缺损处植入添加转化生长因子β2及骨形成发生蛋白2的异体骨-壳聚糖凝胶基质的成骨效果与自体移植的结果相似。Gulati等^[30]探讨了二氧化钛纳米管在钛表面结合的药物输送和骨组织改进，结果表明二氧化钛纳米管层聚合物能够传递药物至骨部位，此外还具有良好的生物相容性。Coimbra等^[31]研究发现明胶与壳聚糖聚合电解质复合支架处有人成骨细胞细胞黏附生长，并且表现出较强的骨传导性。

近年来一些实验开始利用自组装多肽作为骨组织工程的支架材料^[32]。多肽可被生物体吸收降解，细胞相容性较好，具有一定的弹性与韧性，在体内可降解成为氨基酸。Miller等^[33]研究测试了一种可注射自组装肽KLD水凝胶和无软骨细胞因子对软骨组织再生的影响，结果表明自组装多肽KLD有助于骨组织修复。吴敏等^[34]使用SD大鼠头顶骨损伤模型研究了自组装短肽RADA16-Ⅰ水凝胶修复骨缺损的能力，术后28 d X射线片揭示RADA16-Ⅰ组中有新骨生成填充，而对照组中缺损部位清晰可见；其苏木精-伊红染色和Masson染色结果也表明RADA16-Ⅰ能有效修复骨损伤，引导成骨细胞迁移到受损部位，促进其修复。盛宇等^[35]以自组装多肽RADA16-Ⅰ作为基础，为成骨细胞体外培养构建了一种支架材料，即把细胞黏附基序arginine-glycine-aspartic(RGD)连接到RADA16-Ⅰ上，再与纯RADA16-Ⅰ按比例混合，构成自组装多肽纳米纤维支架，这种改进的纳米材料可以促进细胞的增殖，且碱性磷酸酶表达呈强阳性，有明显的钙结节形成。Kim等^[36]开发了一种新型pH/温度敏感smo-pcla-peg-pcla-smo嵌段共聚物作为自体骨组织工程支架，在生理条件下(pH=7.4和37 ℃)该溶液迅速形成稳定的凝胶，而在pH=8和37 ℃下形成的溶胶可注射，表现出良好的生物相容性。

在生理条件下，水凝胶封装人骨髓间充质干细胞和重组人骨形态发生蛋白2的效率分别为90%和85%；将含有人骨髓间充质干细胞与重组人骨形态发生蛋白2的共聚物溶液分别注射至小鼠皮下，组织学研究显示，矿化组织形成和矿化组织中含有较高水平的碱性磷酸酶活性，说明异位成骨形成。因此，该pH/温度敏感smo-pcla-peg-pcla-smo嵌段共聚物表现出潜在的可注射并且可用于骨组织工程学中。羟磷灰石的形成对于具有高生物亲和性的人工骨组织材料是至关重要的，Koh等^[37]研究合成一类能够显示磷灰石形成的水凝胶，实验证明γ-PGA水凝胶能作为可降解的骨骼再生生物支架原料，在模拟体液的条件下将γ-PGA水凝胶浸透在氯化钙溶液中可以加速类似骨骼的磷灰石形成。

2.2.2 在软骨组织工程中的应用 Tan等^[38]采用水溶性壳聚糖与透明质酸混合制备了一种新型复合水凝胶，实验将牛关节软骨细胞封装在水凝胶基质中，结果表明复合水凝胶的细胞可生存并保留软骨细胞形态。这些特征为在组织工程应用的复合水凝胶提供了一个潜在机会。郝彤等^[39]构建了具有温敏性的壳聚糖水凝胶软骨支架，体外培养和显微镜下观察生长其中的软骨细胞，结果表明壳聚糖水凝胶具有良好的生物相容性，为软骨细胞的生存提供良好环境。Cho等^[40]制备了水溶性CS-g-PNIPAm衍生物，该热敏材料具有低临界溶液温度(32 ℃)及良好的细胞黏附率，研究表明体内软骨中注入细胞热敏水凝胶后，在兔膀胱黏膜下层有软骨形成。Chao等^[41]观察到丝素蛋白水凝胶具有生物相容性和生物可降解性，其相关的因素和机制参与了软骨形成，可作为软骨组织工程支架。

2.2.3 在神经组织工程中的应用 神经支架材料为神经恢复提供所需的三维空间，使神经具有再生的通道，为毛细血管和纤维组织长入提供营养，防止结缔组织长入而起屏障作用。近年来，多肽纳米纤维凝胶基质材料因其良好的生物相容性及无任何生物体毒性等特点，在神经组织工程中具有潜在的应用前景。壳聚糖材料制备的神经导管、支架能在脊髓损伤后桥接神经断端，维持神经再生的正常解剖结构，提供种子细胞及细胞因子载体，为损伤后神经再生提供良好的微环境，但目前对于壳聚糖导管的研究仍不够全面，仍有很多问题待解，也成为日后发展的热点之一。

Tysseling-Mattiace等^[42]利用自组装亲性肽在体内形成超分子纳米纤维用来作为在脊髓损伤小鼠模型的治疗，体外培养的神经干细胞，促进神经轴突生长，研究表明这种多肽支架材料能够抑制胶质瘢痕形成有利于损伤脊髓组织的再生。Sun等^[43]研究显示KLD-12水凝胶作为软骨细胞支架时能够自组装成纳米纤维，直径为10-30(13.7±4.7) nm，长度为几百纳米，这种自组装纳米纤维支架为细胞存活和增殖提供了一个有利的体外微环境。

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引言

水凝胶是以水为分散介质，在具有网状交联结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团与亲水残基，亲水残基和水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物，其显著的含水量及一定程度的灵活性类似于自然组织。由于水凝胶具有良好的理化性质，三维空间结构可以作为细胞、药物吸附和释放的基质材料，以及可能具有的良好生物相容性，因此在组织工程、药物缓释、细胞三维培养方面有重要的应用前景。

组织工程学，亦称为“再生医学”，是指利用生物活性物质，通过体外培养或构建的方法，修复再造人体组织器官的技术，包括种子细胞和支架材料两大基本要素，其中良好的三维空间结构为种子细胞的分化迁移等提供了基础；同时可作为细胞因子和药物等的缓释平台，促进受损的组织器官修复和重建。在过去30年间，科学家逐渐发现和设计出多种具有医用潜能的水凝胶，例如：在骨组织工程中，与成骨细胞相结合的聚乳酸羟基乙酸支架^[1]、聚乳酸支架等^[2]；在神经组织工程中的丝状胶原蛋白材料等^[3]；在软骨组织工程中，与软骨细胞相结合的聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸、聚乙酸纤维素等^[4-5]。用来模拟细胞外基质、作为细胞的三维支架，力求重现细胞所处的三维微环境及细胞和细胞外基质之间的生物物理信号，维持细胞正常表型与生理功能。最新研究中，韩倩倩等^[6]提到的聚乙醇酸可降解材料，通过体外细胞贴壁性和降解实验数据表明，聚乙醇酸组织工程支架符合组织工程产品支架材料的需求，是一种较好的组织工程支架材料，另外最新文献中提到藻酸盐作为一种组织支架材料已被广泛用于组织工程骨研究中。

传统的水凝胶高分子材料对环境的变化相对不是非常敏感，只能在特定的溶液环境中形成水凝胶；而智能水凝胶能够对外界刺激诸如温度、pH值、光、磁场等作出不同的应答表现而产生二级结构甚至化学结构的变化，自发组装形成有序的超分子结构，最终形成具有三维结构的凝胶。文章就环境敏感的智能高分子水凝胶材料作一综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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智能水凝胶在组织工程中的应用

Application of intelligent hydrogel in the tissue engineering

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