环孢素A和他克莫司对肾移植受者血脂的影响

doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.44.010

摘要/Abstract

摘要：

背景：高血脂为肾移植后常见的并发症，常用的免疫抑制剂包括环孢素A，泼尼松和他克莫司都会对患者血脂产生影响。
目的：探讨他克莫司与环孢素对肾移植术后患者血脂的影响。
方法：按照不同的服药方案将肾移植后的患者随机分成2组：环孢素A组(n=20)，免疫抑制剂方案为环孢素A+麦考酚酸莫酯+泼尼松；他克莫司组(n=23)，免疫抑制剂方案为他克莫司+麦考酚酸莫酯+泼尼松。于移植前，移植后1个月及6个月对患者抽血化验，观察两组患者总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的变化。
结果与结论：两组各项指标移植前后比较均有差异，两组间比较，移植后1个月和6个月总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇差异显著(P < 0.05)；高密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油之间差异不显著。结果表明：对肾移植后肾功能稳定的患者实施以环孢素A为免疫抑制剂的方案，三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇更易升高，他克莫司在脂类代谢方面表现出更少的不良反应。与环孢素A相比，肾移植后患者应用他克莫司高脂血症的发病率明显降低。

关键词: 环孢素, 他克莫司, 血脂, 肾移植受者, 并发症

Abstract:

BACKGROUND: Hyperlipidemia following successful renal transplantation is a frequent and persistent complication. Several immunosuppressive agents, including cyclosporine A (CsA), corticosteroids, and tacrolimus, appear to have a significant pathogenetic role.
OBJECTIVE: To investigate the differential effects of tacrolimus and CsA on blood lipids in renal transplant recipients.
METHODS: Renal transplant recipients treated with a different combination of immunosuppressive agents were divided into CsA (n=20) group, who received CsA+mycophenolatemofetil (MMF)+steroids and tacrolimus (n=23) group, who treated by tacrolimus+MMF+steroids. Plasma lipids, including total cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol (C-LDL) and high-density lipoprotein cholesterol (C-HDL) were examined prior to, 1 and 6 months after transplantation.
RESULTS AND CONCLUSION: There were statistically significant differences between the two groups prior to and after transplantation. Total cholesterol levels and C-LDL levels were significantly different when compared between the two groups at 1 and 6 months after transplantation. The differences of C-HDL and triglycerides were not statistically significant. The results demonstrated that, triglycerides and C-LDL levels are prone to increase in renal transplant recipients received CsA therapy, and the hyperlipidemia is less pronounced in patients given tacrolimus. Compared with CsA, tacrolimus appears lower the attack rate of lipid metabolism.

中图分类号:

R617

郭娟，曲青山，朱明慧，刘旭华　. 环孢素A和他克莫司对肾移植受者血脂的影响[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.1673-8225.2010.44.010.

Guo Juan, Qu Qing-shan, Zhu Ming-hui, Liu Xu-hua. Effects of cyclosporine A and tacrolimus on blood lipid of renal transplant recipients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.1673-8225.2010.44.010.

参考文献

引言

材料方法

讨论

肾移植后发生血脂紊乱的危险显著增加，常伴随着总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平降低，和高密度脂蛋白胆固醇水平的升高^[12-14] 。有实验报道，肾移植后患者出现高血脂的概率为20~63%^[15] 。部分患者在移植前即已存在血脂异常，与肾移植无直接关系，而其他患者则是术后才出现，他们血脂异常的发生可能与肾移植术有密切关系，推测可能有以下原因：首先，手术创伤与急性排斥反应常常可以使血脂(包括三酰甘油、总胆固醇和LDL-C)水平降低；其次，多种免疫抑制剂(如泼尼松、环孢素A、西罗莫司等)可导致血脂紊乱；此外，移植后肾功能的变化也可以在一定程度上影响血脂代谢。若患者尿蛋白排泌量超过3 g/24 h，可引起继发性血脂异常。
高脂血症的主要危害在于血管增生性病变，这对于肾移植术后心血管并发症的发生有重要影响^[16] 。心血管疾病是影响肾移植受者生存的重要因素，对于受者的长期存活和生活质量均有不利影响。血液中过高的胆固醇使大量胆固醇沉积于动脉内膜，导致动脉硬化，血液粘稠度增高，进一步促进动脉硬化的发生以及血栓形成。此外，肾移植受者高脂血症对移植肾的存活和功能的发挥以及受者的存活均可产生不良影响，因此需要对肾移植术后高脂血症的防治给予足够的重视。
Roodnat等^[17]在欧洲进行的大型研究对血清总胆固醇作为影响移植肾长期存活的持续性变量作用进行了评价。对676例接受环孢素A+硫唑嘌呤+激素免疫抑制方案的肾移植受者的血脂水平与移植结果的关系研究结果显示，移植后1年时的血清总胆固醇水平是移植肾失功和受者存活的独立的预示指标。而环孢素A是导致高脂血症的重要因素之一，其机制在于：①环孢素A与LDL受体结合，改变总胆固醇合成的反馈机制导致LDL清除减少。②体外研究表明，环孢素A能抑制总胆固醇转变为胆酸。③环孢素A通过抑制胰岛细胞合成及释放胰岛素诱导外周胰岛素抵抗及高胰岛素血症^[18-20] 。当然，移植后血脂异常并非单一因素所致。高脂血症是肾移植术后使用他克莫司和环孢素A等药物时的常见现象，主要以高胆固醇血症和高三酰甘油血症为主；而且越来越多的研究表明，这种现象与慢性移植肾失功能有重大关系。有实验通过对肝移植患者术后用药的观察，发现服用他克莫司者术后脂质代谢的改善比服用环孢素A者好。也有实验认为，他克莫司与环孢素A 比较没有改变肾移植患者的脂质代谢，而改善了患者术后高血压及移植肾的功能。美国多中心研究证实，移植后5年的肾移植受者中，应用环孢素A、他克莫司为基础的免疫抑制剂因血脂异常而需要应用降脂药物的比率分别为58.8%和20.0%^[21] ，比较具有显著差异。欧洲他克莫司多中心研究证实，他克莫司为基础的免疫抑制治疗方案，不仅早期急性排斥反应发生率低于环孢素A为基础的免疫抑制方案，且慢性移植肾肾病的发生率也显著降低^[22] 。
许多研究表明环孢素A对胆固醇及富含胆固醇的脂质代谢的影响显著，泼尼松对三酰甘油、总胆固醇均有显著影响^[23] 。环孢素A可引起脂质代谢紊乱的机制主要是通过抑制2，6-羧化酶的活性及胆汁酸的合成，胆固醇经肠道排泄减少，干扰LDL颗粒的清除。泼尼松对脂质代谢的影响主要是通过激活乙酰辅酶A羧化酶，促进肝脏合成VLDL，下调LDL受体，抑制脂蛋白脂酶活性，从而增加血中总胆固醇和三酰甘油水平^[24] 。本文结果表明，肾移植后肾功能正常的患者，在服用一定时期的免疫抑制剂后会出现不同程度的血脂代谢异常现象，且服用环孢素A的患者比服用他克莫司的患者血脂异常现象更加明显，总胆固醇和LDL-C更易升高。他克莫司在脂类代谢方面表现出更少的不良反应。与环孢素A相比，肾移植术后患者应用他克莫司，高脂血症的发病率明显降低，他克莫司能明显改善肾移植术后脂质代谢异常。
总之，他克莫司和环孢素A均是很强的免疫抑制剂，能有效地抑制淋巴细胞的活化，防治早期急性排斥反应。但由于环孢素A引起易高脂血症，高脂血症与慢性移植肾肾病、动脉粥样硬化性疾病有密切联系，这一副作用限制了环孢素A的长期临床应用。已经证实在对脂质代谢、致纤维化细胞因子表达的影响等方面，他克莫司具有环孢素A不可比拟的优势，他克莫司能显著改善肾移植受者的脂质代谢异常，降低环孢素A引起的高脂血症，有助于提高肾移植的长期存活率。所以，对肾移植术后患者来说定期检测血脂生化指标非常重要，可为临床病情判断提供依据。　　

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