激素性股骨头坏死囊性变分布规律及病理特点

doi:10.12307/2023.580

中国组织工程研究 ›› 2023, Vol. 27 ›› Issue (31): 4996-5001.doi: 10.12307/2023.580

• 骨科植入物相关临床实践 Clinical practice of orthopedic implant • 上一篇下一篇

激素性股骨头坏死囊性变分布规律及病理特点

田佳庆1，何敏聪2，3，韦雨柔1，何宪顺1，钟原1，江禹来1，詹芝玮1，魏腾飞1，何晓铭2，3，魏秋实2，3

1广州中医药大学第三临床医学院，广东省广州市 510405；2广州中医药大学第三附属医院关节中心，广东省广州市 510000；3广东省中医骨伤研究院，广东省广州市 510000

收稿日期:2022-07-11 接受日期:2022-10-12 出版日期:2023-11-08 发布日期:2023-01-31
通讯作者: 魏秋实，博士，副主任医师，广州中医药大学第三附属医院关节中心，广东省广州市 510000；广东省中医骨伤研究院，广东省广州市 510000
作者简介:田佳庆，男，1998年生，宁夏回族自治区石嘴山市人，回族，2021年广州中医药大学毕业，主要从事中医药防治骨关节疾病方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目 (82274544)，项目负责人：魏秋实；2021 年广东省中医骨伤研究院开放课题重点项目 (GYH202101-01)，项目参与人：魏秋实；广州中医药大学“双一流”与高水平大学学科协同创新团队重大项目 (2021XK05)，项目参与人：魏秋实；2021年广东省中医骨伤研究院开放课题重点项目(GYH202101-04)，项目负责人：魏秋实；广州中医药大学“双一流”与高水平大学学科协同创新团队培育项目 (2021XK41)，项目负责人：魏秋实；2021 年广东省教育厅普通高校重点领域专项 (2021ZDZX2005)，项目负责人：魏秋实；国家自然科学基金青年科学基金(82004392)，项目负责人：何敏聪

Distribution law and pathological characteristics of cystic degeneration in steroid-induced femoral head necrosis

Tian Jiaqing1, He Mincong2, 3, Wei Yurou1, He Xianshun1, Zhong Yuan1, Jiang Yulai1, Zhan Zhiwei1, Wei Tengfei1, He Xiaoming2, 3, Wei Qiushi2, 3

1Third Clinical Medical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; 2Institute of Joint, Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; 3Guangdong Institute of Traditional Chinese Medicine Bone Injury, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China

Received:2022-07-11 Accepted:2022-10-12 Online:2023-11-08 Published:2023-01-31
Contact: Wei Qiushi, MD, Associate chief physician, Institute of Joint, Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; Guangdong Institute of Traditional Chinese Medicine Bone Injury, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China
About author:Tian Jiaqing, Third Clinical Medical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 82274544 (to WQS); Open Projects of Guangdong Institute of Traditional Chinese Medicine Bone Injury in 2021, Nos. GYH202101-01 (to WQS [project participant]) and GYH202101-04 (to WQS); Major Project of "Double First-class" and High-level University Discipline Collaborative Innovation Team of Guangzhou University of Chinese Medicine, No. 2021XK05 (to WQS [project participant]); "Double First-class" and High-level University Discipline Collaborative Innovation Team Cultivation Project of Guangzhou University of Chinese Medicine, No. 2021XK41 (to WQS); 2021 Special Project of Guangdong Provincial Department of Education in Key Fields of Ordinary Universities, No. 2021ZDZX2005 (to WQS); Young Science Foundation of National Natural Science Foundation of China, No. 82004392 (to HMC)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

热力图：是通过对不同区域的色块着色，通过以特殊高亮的形式显示目标好发区域的图示，绘图时需要指定颜色的映射规律，通过颜色的深浅反映目标区域出现的频次。
股骨头坏死囊性变：囊性变内主要为纤维肉芽组织，它的产生破坏了髋关节正常的力学传导路径，增加了股骨头塌陷的风险。

背景：股骨头力学承载能力下降是引起股骨头塌陷的主要原因，而囊性变的产生影响了髋关节正常的力学传导途径，但目前很少有文献对股骨头坏死发展过程中二者的关系进行探索。
目的：结合热力图模型和激素性股骨头坏死病理结果探讨激素性股骨头坏死囊性变的分布规律及病理特点。
方法：以2021年6-12月于广州中医药大学第三附属医院被诊断为激素性股骨头坏死的30例(30髋)患者为研究对象，提取激素性股骨头坏死囊性变轮廓线，将轮廓线匹配至标准股骨头模型上，对轮廓线进行热图呈现；统计股骨头坏死位置与坏死面积，研究二者之间的关系；苏木精-伊红染色观察股骨头标本骨组织形态结构变化。

结果与结论：①通过构建激素性股骨头坏死囊性变热力图及结合股骨头病理结果发现，激素性股骨头坏死囊性变好发于股骨头中外侧柱，相较于内侧柱囊性变的面积而言，外侧柱囊性变面积最大，且随着囊性变发生位置的内移，其面积也会随着减小；②并且囊性变周围散在分布微小骨折线，它可能是影响股骨头力学承载能力和头内稳定性的重要因素之一。

https://orcid.org/0000-0003-3011-4028(田佳庆)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 激素性股骨头坏死, 囊性变, 热力图, 微骨折, 力学承载, 分布规律, 病理特点

Abstract: BACKGROUND: The reduction of mechanical bearing capacity of the femoral head is the main cause of femoral head collapse, and cystic degeneration affects the normal mechanical conduction pathway of the hip joint. However, few studies have explored the relationship between the two in the development of femoral head necrosis.
OBJECTIVE: To discuss the distribution law and pathological characteristics of cystic degeneration in steroid-induced femoral head necrosis based on heat map model and pathological results.
METHODS: Thirty patients (30 hips) who were diagnosed with steroid-induced femoral head necrosis in the Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine from June to December 2021 were selected as the research objects, and the outline of cystic degeneration of steroid-induced femoral head necrosis was extracted and the contour line was matched to the standard femoral head model to present the contour line as a heat map. Necrosis position and necrosis area of the femoral head were recorded and counted to study the relationship between the two. Hematoxylin-eosin staining was used for histomorphological changes of femoral head specimens.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Based on the heat map of the cystic degeneration of steroid-induced femoral head necrosis and the pathological results of the femoral head, we found that cystic degeneration commonly occurred in the medial and lateral columns of the femoral head after steroid-induced femoral head necrosis. Compared with the area of cystic degeneration of the medial column, the area of cystic degeneration of the lateral column was larger, and with the inward movement of cystic degeneration, its area also decreased. (2) In addition, microfracture lines were scattered around cystic degeneration, which may be one of the important factors affecting the mechanical bearing capacity and stability of the femoral head.

Key words: steroid-induced femoral head necrosis, cystic degeneration, heat map, microfracture, mechanical bearing capacity, distribution law, pathological characteristics

中图分类号:

田佳庆, 何敏聪, 韦雨柔, 何宪顺, 钟原, 江禹来, 詹芝玮, 魏腾飞, 何晓铭, 魏秋实. 激素性股骨头坏死囊性变分布规律及病理特点[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(31): 4996-5001.

Tian Jiaqing, He Mincong, Wei Yurou, He Xianshun, Zhong Yuan, Jiang Yulai, Zhan Zhiwei, Wei Tengfei, He Xiaoming, Wei Qiushi. Distribution law and pathological characteristics of cystic degeneration in steroid-induced femoral head necrosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2023, 27(31): 4996-5001.

图/表（结果） 7

2.1 参与者数量分析此次研究共纳入30例患者，均获得术前影像学资料，获得5例患者的股骨头病理标本，影像学及病理资料完整。
2.2 试验流程图见图1。

2.3 SIONFH囊性变的影像学与病理标本的对比性研究患者髋关节正、蛙位X射线片提示：股骨头前外侧可见透亮影；CT冠状位示股骨头囊变影，囊内可见死骨碎片，股骨头塌陷，对比大体标本发现囊性变存在，见图2。

2.4 SIONFH囊性改变的分布特点及热力图表现
2.4.1 囊性变发生部位与面积如表1所示，通过对30例患者的囊性变位置及面积统计发现，外侧柱囊性变面积均值最大，随着囊性变产生位置的内移，其面积也会随之减小；囊性变在中外侧柱产生的频率最高，说明股骨头中外侧柱是囊性变的好发部位。外侧柱和内侧柱的囊性变面积差异有显著性意义(P < 0.05)；中外侧柱和内侧柱的囊性变面积差异也有显著性意义(P < 0.05)，见图3。

2.4.2 囊性变热图构建通过对SIONFH患者囊性变位置进行轮廓线描绘，将轮廓线在标准正蛙位模型上重叠后发现：囊性变发生在股骨头内侧柱的频率较少，其热点位置一般好发于在股骨头中外侧柱，与股骨头内压力骨小梁的位置大致重合，见图4，5。

2.5 SIONFH囊性改变的病理学特点取 4 例具有典型囊性变影像表现、接受全髋关节置换手术取得的股骨头，沿股骨头新鲜标本的冠状面切开。大体标本提示股骨头囊性变周围存在多处头内骨折线，见图6A-D；病理结果提示股骨头内骨小梁连续性中断，骨小梁吸收区域出现被肉芽组织取代的囊性变，坏死区为淡黄色致密组织，硬化带为灰白色坚硬组织，硬化区下方为正常组织区，离体股骨头的苏木精-伊红病理染色可见囊性变在微观结构上延伸出多道微骨折线，见图6E-L。

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引言

激素性股骨头坏死(steroid-induced femoral head necrosis，SIONFH)是一种临床常见于中青年人群的骨科疾病，该病发病率较高，预后较差，后期易发生股骨头塌陷，这是引起中青年髋关节致残的原因之一[1-2]。目前，其病因主要认为是由于长期或过量使用激素，股骨头血供受损或者中断[3]，成骨细胞发生凋亡，骨组织随之坏死，股骨头结构发生变化导致其负重能力下降，引起髋关节功能障碍，主要表现为髋关节疼痛及功能活动受限[4-5]。“坏死-修复-塌陷-骨关节炎”是多数SIONFH患者遵循的病理过程[6]，而坏死与修复常常在囊性变区域夹杂出现，囊性变的病理变化决定了SIONFH是否发生更加严重的后果[7]。因此，探究股骨头囊性变与塌陷之间的关系对于其治疗具有重要意义。
囊性变是股骨头坏死区骨结构被破骨细胞吸收后所形成的纤维肉芽组织，其产生改变了股骨头原有的组织结构，而股骨头的力学传导途径、骨小梁分布随之改变。对于囊性变的研究最早见于1990年[8]，研究发现股骨头坏死病变早期并无囊性改变，而随着股骨头坏死病理进程的发展，囊性变范围的逐渐扩大，股骨头塌陷风险随之升高[9]。许多研究表明，囊性变的产生与“新月征”和软骨下微骨折密切相
关[9-10]。由此可见，囊性变可能是影响股骨头坏死进程的重要因素之一。
目前对于引起股骨头坏死关节面塌陷的生物力学因素尚未明确。既往研究主要是对坏死区的好发位置、范围大小进行研究[11-12]，即坏死区累及范围越大、越靠近负重区，患髋塌陷概率就越高，预后越差[13]。但对囊性变的位置、形态特征而言，目前的研究结果相当有限。有研究通过X射线片、CT来评价囊性变主要分布的区域[9，14]，然而其研究信息主要来自于二维图像，对于病变位置的呈现不够充分。因此，基于囊性变与塌陷的密切关系，有必要利用三维软件对其做进一步研究，以探究二者之间的关系。
此次研究回顾股骨头坏死囊性变的原始影像学数据，并对其进行建模分析。将导出的正蛙位X射线片导入E3D软件，通过构建股骨头坏死囊性变轮廓线分布热图，预测囊性变好发位置，结合股骨头病理标本，对囊性变分布规律和病理特点做进一步分析，以期对股骨头坏死囊性变与塌陷的关系提供更深层次的认识。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

1.1 设计回顾性病例分析，通过患者的正蛙位X射线片构建股骨头坏死囊性变的轮廓线，将其匹配至标准股骨头模型上并进行热图溶解；结合股骨头病理结果，分析囊性变的分布规律及病理特点。
1.2 时间及地点试验于2021年6-12月在广州中医药大学第三附属医院关节中心完成。
1.3 对象选择广州中医药大学第三附属医院住院诊治且诊断为SIONFH的患者30例(30髋)，其中男18例，女12例；年龄19-60岁，平均38.1岁；其中左侧股骨头坏死18例，右侧股骨头坏死12例。收集患者年龄、性别、影像学资料以及5例因SIONFH接受人工全髋关节置换得到的股骨头标本。该临床研究的实施符合《赫尔辛基宣言》和广州中医药大学第三附属医院医院对研究的相关伦理要求(批件号：
PJ-KY-20220420-013)。参与试验的患者均对试验过程完全知情同意，在充分了解治疗方案的前提下签署了“知情同意书”。
纳入标准：①通过双髋CT平扫筛选存在囊性变的病例；②采用统一方法摄双髋X射线片和CT片；③患者签署知情同意书。
排除标准：①临床及影像学资料不完整；②先天性髋关节发育不良或既往有髋关节创伤史、手术史等影响股骨头正常形态的患者。
1.4 方法
1.4.1 影像学与病理标本研究方法采用广州中医药大学第三附属医院影像学系统及标本数据库导出患者的正、蛙位X射线片、CT片以及因人工髋关节置换得到的5例股骨头标本。其中，X射线片观察有无新月征和SIONFH囊性变发生的位置；CT片观察股骨头形态、囊性变发生的部位以及股骨头是否发生塌陷。
股骨头坏死标本采用金刚石切骨器，将完整股骨头分切为2.0-3.0 mm厚的薄片，然后用质量浓度40 g/L的多聚甲醛固定72 h，之后PBS冲洗24 h，放入EDTA脱钙液脱钙，脱钙完成后进行梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋。使用RM2016型组织切片机(上海徕卡仪器有限公司)切取5 μm厚病理切片行苏木精-伊红染色，观察不同区域的病理结构。
1.4.2 囊性变分布研究
(1)正常股骨头建模：采用Mimics 20.0软件对正常股骨头CT数据进行提取，基于股骨头解剖结构，重建出标准股骨头模型，将得到的几何模型文件导入Geomagic Studio 2021进行降噪、光滑、曲面处理等过程后形成股骨头的三维实体模型。
(2)采用广州中医药大学第三附属医院影像学系统导出诊断为激素性股骨头坏死的患者资料且通过CT片确认囊性变存在后，分别将导出的正、蛙位X射线片导入E3D软件，根据灰度值提取股骨头内低密度影的轮廓线，轮廓线匹配至经Mimics(Materialise 公司，比利时)软件重建后的标准股骨近端正蛙位模型上，将轮廓线进行热图溶解，将所有患者的囊性变位置在股骨头标准模型上呈现，从而得到股骨头坏死囊性变分布热图，轮廓线重叠的次数越多，颜色越深，由绿色逐渐变为红色。
(3)将30例患者的正、蛙位X射线片导入Image J软件中，根据正、蛙位X射线片与实际情况的缩放比例设置标尺，使用多边形绘图功能，描绘股骨头内低密度影轮廓线，通过软件计算囊性变面积。使用Excel 2016统计囊性变面积及产生的位置。
1.5 主要观察指标
1.5.1 影像学观察指标 X射线片观察髋关节置换术前囊性变产生的位置、数量以及通过Image J软件计算囊性变的面积。将患者正、蛙位X射线片导入E3D软件构建股骨头坏死囊性变热力图模型，研究囊性变的好发部位。
1.5.2 病理标本观察将得到的股骨头标本进行切片染色，观察不同区域骨小梁形态结构、囊性变范围以及其周围骨折线的形态特征。

讨论

股骨头坏死作为一种难治性骨病[15]，严重影响着人们的生活质量。如果不能及时治疗，80%以上都会进展为股骨头塌陷[16]，而股骨头塌陷是影响预后的关键因素[17]、其产生主要是由于股骨头供血中断，引起骨小梁断裂[18]、股骨头结构变化，最终导致其承重能力下降。而囊性变作为SIONFH病程进展中重要的标志，其生物力学性能的下降将会破坏髋关节正常的应力传导。因此，探究囊性变的分布规律对于股骨头坏死的防治是有必要的。作者所在课题组前期研究发现，围塌陷期股骨头坏死患者影像学上囊性改变与股骨头塌陷和髋部疼痛关系密切[7]，而其产生的位置、累及的范围都是影响股骨头塌陷的重要因素。以往的研究发现，囊性变好发于股骨头负重区，多数在坏死区和修复区之间，或者在二者交界区域附近，其产生可加速SIONFH的进展，而它的分布位置与ARCO分期密切相关[19-20]。因此，需要重视囊性变在SIONFH发展进程中的作用。此次研究通过采集股骨头坏死患者的影像学资料，构建热力图结果发现，股骨头坏死囊性变好发于股骨头中外侧柱，其好发部位与股骨头内压力骨小梁的位置大致重合，对囊性变病理结果进一步探究发现，囊性变周围存在的微骨折线可能会诱发其周围骨小梁微骨折，引起股骨头头内不稳，从而增加股骨头塌陷的风险。
在股骨头坏死的病理进程中，力学承载能力的变化一直是塌陷预测的研究热点。近年来，通过有限元模拟股骨头受力发现，外侧柱是股骨头主要的承重结构[21-22]。有研究分析不同ARCO分期的股骨头应力发现，股骨头的应力主要集中在其外侧边界[23]。当外侧柱的生物结构发生变化时，会引起股骨头承重能力的下降。而囊性变主要好发于股骨头中外侧柱，其产生必然影响股骨头的力学承载。此次研究发现，随着囊性变发生位置的内移，其面积也会逐渐变小。据文献报道，囊性变是坏死区及周围组织在遭受破坏后发生的一系列修复反应，囊性变也伴随着潜在的软骨下塌陷风险[24]。究其原因：囊性变是硬化区和坏死区骨吸收后的修复空腔，其内富含的纤维肉芽组织可能具有成骨和成血管能力[7]，囊腔的形成虽然有利于骨修复，但也会因为骨小梁的破坏，纤维肉芽组织力学承载能力不足，导致股骨头承重能力下降。囊性变位置内移时面积逐渐减小，说明囊性变的产生与外侧柱的力学承载密切相关。当股骨承重时，主要靠外侧柱承受外力，此时坏死骨与正常骨组织交界处产生应力集中，超负荷的应力会引起囊性变周围微骨折的发生，当微骨折不断积累，最终引起塌陷。
研究发现，承受压力是压力骨小梁在股骨活动过程中主要的力学性能，其排列方式是根据其应力方向形成最优的受力结果[25]。有学者利用有限元模型发现，股骨颈处的压力骨小梁和股骨距是其主要的承重结构。结合热力图结果分析，囊性变的好发部位与压力骨小梁的位置大致重合[26]。究其原因，囊性变的产生是因为骨小梁遭到破坏，修复反应起于死骨和活骨交界处的坏死骨小梁，此时破骨细胞对死骨进行骨吸收，然后在此基础上进行成骨修复。在前一阶段，破骨细胞强于成骨细胞，骨吸收超过骨形成，此时，新生的纤维肉芽组织便为囊性变[19]，而此时的破骨活动导致骨小梁力学强度降低[27]。
在正常压力负荷下，作为股骨颈处主要承重结构的压力骨小梁，承担主要的机械应力。在骨小梁力学强度下降时，局部修复得不到稳定的生物力学环境，原本的机械负荷对于此时的股骨头来说变为超负荷压力。而超负荷压力会诱导破骨细胞骨吸收[9]，骨吸收大于骨修复，正常骨小梁继续遭到破坏，囊性变区域随之增大，而囊性变的范围增大又会影响髋关节原有的力学传导途径，影响压力骨小梁的承重能力。
当股骨承受的应力持续超过最大骨强度时，股骨颈受力部分的骨小梁会出现局部微小骨折[28]，结合病理结果不难发现，囊性变周围存在许多微小骨折线。通过对比有无囊性改变的SIONFH患者发现，囊性变患者出现微骨折、新月征和塌陷的概率更高[9]。究其原因作者分析：一方面囊性变的发生改变了股骨头内的力学传导途径，影响了骨小梁的应力传导；另一方面，囊性变的发生破坏了硬化带对骨皮质的支撑作用。而这种超负荷机械应力长期存在，且远远大于骨重建时的代偿，囊变周围的微小骨折得不到有效修复，甚至无法修复，长此以往，随着骨小梁破坏逐渐严重，微小骨折线数量逐渐增多，最终导致微骨折的形成。有研究表明，微骨折的出现预示股骨头不稳定和高塌陷风险[29]。针对这一观点，有研究基于有限元分析对股骨头的应力分布发现，当股骨头内存在骨缺损时，在外力作用下囊性变周围的应力显著升高，这将进一步促进骨吸收以及囊性变区域的增大[30-33]，这也与此文结果相对应，即随着囊性变位置的内移，囊性变区域的范围会逐渐减小，而中外侧柱承重部位更易发生囊性变。
通过以上研究可以总结出，好发于股骨中外侧柱的囊性变是引起股骨头塌陷的重要病理基础[34-36]。当囊性变发生以后，随着修复反应的开始，破骨细胞对死骨的骨吸收能力逐渐增强[37]，股骨头力学承载能力逐渐下降，囊性变周围出现许多微小骨折线。当机械负荷持续性作用于囊性变区域，随着微小骨折线的逐渐增多，股骨头内稳定性破坏严重，形成局部骨组织的不连续。随着囊变范围的逐渐增大，塌陷的风险越来越高，严重程度也逐渐加重，最终导致严重的髋关节功能障碍[38]。
综上所述，股骨头坏死囊性变好发于中外侧柱，其产生不仅会引起股骨头力学承载能力的下降，还会引起股骨头头内稳定性降低，继而发生塌陷[39-41]。但这项研究存在一定的局限性：首先，由于伦理问题，无法获取完全修复的股骨头坏死病理标本，因此并未对囊性变修复后股骨头的力学变化进行研究；其次，此次研究借助有限元软件建模，在建模过程中可能存在人为误差；最后，纳入的病例数有限，并未深入讨论囊性变与股骨头坏死预后之间的关系，拟进一步收集病例资料探究二者之间的关系。因而，此次研究得到的结论还需要更多的临床随机试验和生物力学实验来验证。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

激素性股骨头坏死囊性变分布规律及病理特点

Distribution law and pathological characteristics of cystic degeneration in steroid-induced femoral head necrosis

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