2.1  微骨折术(microfracture)和软骨镶嵌成形术(mosaicplasty)  STEADMAN等^[10]对26例年龄小于19岁(平均软骨缺损面积为1.77 cm²)且行微骨折术治疗的患者进行研究，并对26例患者中的22例进行了2年随访(未指定失败条件)，至少在微骨折术后2年，有3例患者的Lysholm评分低于80分，3例患者均为女性，平均年龄18岁，其中2例接受髌骨微骨折术，1例接受滑车沟微骨折术，接受滑车沟微骨折术治疗的患者，在治疗1年后进行了一次修复，其他患者无需修复。SALZMANN等^[11]对454例行微骨折术的患者(平均缺损面积2.97 cm²)进行了一项回顾性研究，在这项研究中，有与最初手术部位相关的疼痛，且接受了膝关节翻修手术的患者被定义为“失败”，并排除任何创伤史导致的最初微骨折术后膝关节再次手术的患者，关节软骨修复的失败率为27.1%(123例)，首次微骨折术和再次手术之间的平均时间为1.6年，关节软骨修复失败的患者以前接受过的手术次数明显偏多。SOLHEIM等^[12]前瞻性地收集了大约110例接受微骨折术治疗的患者(中位数缺损面积为   4 cm²)，作者将软骨修复失败定义为通过新的手术来治疗软骨损伤，该研究人群中的有24例失败(21.82%)。

BENTLEY等^[13]在一项随访10年以上的随机对照试验中，将100例有症状的关节软骨病变患者随机接受ACI或镶嵌成形术，比较两者的软骨修复失败率，其采用的软骨修复失败标准是：临床效果不佳，关节镜检查显示移植失败，或任何类型的软骨缺损都需要进行翻修手术。100例中42例患者(平均缺损面积为4 cm²)被纳入镶嵌成形术组，该组患者中软骨修复失败率较高(42例患者中23例修复失败，55%)，显著高于ACI治疗组，差异有非常显著性意义(P < 0.001)，其研究表明镶嵌成形术组在最初的2年中疗效相对满意，但在随后2年出现了较高的失败率，23例失败的患者中有9例接受ACI修复手术，3例接受基质诱导的自体软骨细胞植入术修复。ROBB等^[14]对55例接受镶嵌成形术且平均随访5.9年的患者(平均缺损面积2.2 cm²)进行分析，软骨修复失败的标准为：移植的关节表面退化、任何随后的骨软骨再生或重建手术、任何形式的关节成形术，或牛津膝关节评分差，报告了6例失败的患者(10.91%)，其中4例为翻修手术，2例为牛津膝关节评分差。

2.2  ACI  ACI治疗示意图见图2。

MINAS等^[15]分析了210例患者用骨膜覆盖的ACI治疗有症状的膝关节全厚度软骨缺损，并进行了至少10年的随访，他们将失败分为：经部分膝关节置换术或全膝关节置换翻修的移植物失败；修复性软骨移植失败；移植存活下来，但在同一膝关节的其他地方出现新的软骨缺损，需要额外的手术。结果显示手术失败率为25%(53例)，术后19例患者行膝关节置换术，27例患者行软骨修复术，7例患者拒绝进一步治疗。对可能的失败危险因素的分析表明，髌骨、股骨移植比胫骨间室移植更早出现失败(10年为70例，10年为79%)，但长期存活率没有显著差异(15年为70例，15年为73%)；移植面积为15 cm²的患者存活率显著降低(P < 0.001)；患者年龄小于30岁，15年存活率为84%，明显高于30-45岁和年龄超过45年的患者。GOMOLL等^[16]研究表明，关于治疗伴有ACI的髌骨软骨病变，在110例患者(平均缺损面积为5.4 cm²)中，应用覆盖骨膜的ACI治疗的失败率为8.18%(9例)，研究中设定的ACI软骨修复失败标准为：通过MRI和/或关节镜检查确认，并伴有疼痛，需要进行翻修手术。平均随访时间为7.5年，9例手术失败的患者中，4例接受了全膝关节置换术治疗，4例接受了部分膝关节置换术，1例拒绝进一步手术。FARR等^[17]研究了38例(平均缺损面积为5.42 cm²)全层髌骨和/或滑车软骨损伤患者，其认定的ACI治疗失败的标准为：当患者在植入后进行手术，需要取出移植物，证实移植物部分或完全脱层，证实缺损填补丢失或侵犯软骨下骨质；平均随访3.1年，ACI治疗失败率为7.89%(3例)，2例采用微骨折术治疗，另1例急性膝关节败血症取出了移植物。

2.3  骨软骨同种异体移植  LEVY等^[18]评估了122例(平均移植物大小8.1 cm²)接受单独的股骨髁异体骨软骨移植的患者，移植物未经手术切除患者的中位随访时间是13.5年，大部分膝关节在异体骨软骨移植前接受过一次或多次手术，包括软骨修复手术。他们将异体骨软骨移植失败定义为移植物的修复或部分向全膝关节置换术的转化，根据这些失败标准，31个膝关节(24%)被归类为失败，平均失败时间为7.2年；15例失败患者接受了改良异体骨软骨移植，13例转为全膝关节置换，3例转为单髁膝关节置换；在logistic回归检验其他变量后，年龄和以往手术次数与异体骨软骨移植失败相关。

GRACITELLI等^[19]报告了27例接受单独髌骨异体骨软骨移植的患者(28膝；平均移植面积10.1 cm²)，当再次手术导致同种异体移植物移除时，记录为异体骨软骨移植失败。28个膝关节中有20个(71.4%)在最近的随访中进行了同种异体移植；平均随访时间为9.7年，28个膝盖中的8个(28.6%)被认为是异体骨软骨移植失败，平均时间为1.45年，其中4例转为全膝关节置换，2例转为髌股关节置换，1例转为异体骨软骨移植，1例转为髌骨切除。

SADR等^[20]分析了异体骨软骨移植在治疗膝关节骨软骨炎中的应用，研究人群由135例患者组成(149个膝关节，平均移植物大小7.3 cm²)，平均随访时间为6.3年，包括移植物移除在内的手术被认为是失败的，12个膝关节(8%)被归类为异体骨软骨移植失败，其中7个进行了异体骨软骨移植修复，3个进行了单髁膝关节置换，2个进行了全膝关节置换，平均失败时间为6.1年。

2.4  合成支架材料(Synthetic Scaffolds)  DEGEN等^[21]研究表明，61例年龄大于40岁且受股骨远端软骨病变影响的患者中，有9例患者软骨缺损位于股骨内侧或外侧髁，35例患者(平均缺损面积3.24 cm²)使用骨软骨支架塞治疗，4例(11.4%)平均3.15年后需要进行修复，其中2例患者接受了自体骨治疗，另外2例患者转为全膝关节置换。BERRUTO等^[22]报告了MaioRegen在治疗大型膝关节骨软骨损伤中的应用，他们招募了49例患者参与研究(平均缺损面积为4.35 cm²)，所有患者均前瞻性随访，至少随访2年，发现治疗失败5例，1例行单髁膝关节置换，1例行胫骨高位截骨术，1例行自体骨软骨移植，1例异体骨软骨移植伴股骨远端截骨。DHOLLANDER等^[23]对20例软骨缺损患者进行研究(平均缺损大小0.83 cm²)，发现其中1例患者的局灶性软骨缺损涉及股骨髁、髌骨或滑车，用骨软骨支架塞进行治疗，有15例患者完成了1年的随访，其中3例(20.0%)被认为是临床治疗失败，因此有指征进行翻修手术，随后的骨软骨缺损被髂嵴自体骨移植物填充。

2.5  软骨修复失败的治疗  HORTON等^[24]报道了33个膝关节(平均移植面积9.5 cm²)在膝关节置换失败后进行翻修的膝关节行异体骨软骨移植的数据，所有患者至少2年前接受过手术，至少随访2年，术后平均随访10年，他们将所有经部分或全膝关节置换移植的患者归为翻修性同种异体移植失败。13例患者(39%)接受了与移植物相关的手术，被认为是失败的，其中1例转为单髁膝关节置换，12例转为全膝关节置换，平均失败时间为5.5年；在5年和10年时，翻修性移植物存活率分别为79%和61%；作者报告了在老年患者、骨关节炎患者和异体骨软骨移植时软骨疾病进展的患者中失败率增加，以及向部分或全膝关节置换转化的发生率增加，但是由于样本量太小，无法评估哪些变量导致同种异体移植的失败。

GRACITELLI等^[25]分析比较了两组接受异体骨软骨移植的患者，一组为连续的46个膝关节系列，其主要的治疗为异体骨软骨移植(第1组)，与另一组非连续的46个膝关节系列相匹配，后者在先前的软骨下骨髓刺激失败后接受了异体骨软骨移植(第2组)；任何导致移植物移除的再次手术都被定义为软骨修复失败。在第1组46个膝关节中的11个(24%)进行了再次手术，在第2组46个膝关节中的20个(44%)进行了再次手术，两组再手术率有显著性差异(P < 0.04)；第1组有5个膝关节(1%)出现异体骨软骨移植失败，2个膝关节进行了异体骨软骨移植修正，另外3个膝关节转为全膝关节置换；在第2组，7个膝关节(15%)被认为是失败的，其中3个进行了异体骨软骨移植修复，4个转为全膝关节置换，两组间的失败率无统计学意义(P < 0.53)；10年随访发现同种异体移植的存活率相似 (87.4% vs. 86%)；移植物保持原位的患者平均随访7.8年(第1组41膝)和11.3年(第2组39膝)，两组患者的疼痛和功能从术前到最新随访均有改善(P < 0.001)，两组患者在术前、最新随访时或从术前状态到随访的变化均无差异。此外，GRACITELLI等^[26]分析了先前软骨修复失败后接受异体骨软骨移植治疗的163例患者(164膝，平均移植面积6.8 cm²)，对患者至少随访2年，软骨下骨髓刺激是最常见的孤立性既往手术(88.4%)，他们认为任何导致移植物移除的再手术都是失败的。68个膝关节(41.5%)在异体骨软骨移植后再次手术，31个膝关节(19.02%)被认为失败；164个膝关节中，18个失败的膝关节被转为膝关节置换，9个进行了异体骨软骨移植修正，2个转为单髁膝关节置换，1个转为髌股关节置换，1个转为关节融合术，平均失败时间为2.6年；异体骨软骨移植5年和10年存活率分别为87.8%和82%；与非失败患者相比，失败患者的体质量指数和既往手术次数都显著偏多。

JUNGMANN等^[27]分析了413例接受ACI治疗的患者，其中88例再次干预，124例(30.02%)在膝关节同一位置至少接受过一次软骨修复治疗，主要是微骨折术或以前的ACI。两项logistic显示，对于既往行软骨下骨髓刺激患者，以移植部位的主动操作为特征的再干预需求风险增加。在NIETHAMMER等^[28]研究评估的人群中，在143例接受第3代ACI治疗的软骨缺损患者中，有18例(19.9%)之前的软骨修复手术失败，经统计分析，在ACI之前进行过软骨修复的软骨缺损，经二次治疗后没有出现更多的并发症或更高的翻修率。VIJAYAN等^[29]介绍了他们在ACI或基质诱导的自体软骨细胞移植失败后，对孤立软骨或骨软骨缺损的患者进行软骨修复手术的经验，他们研究的人群由22例患者(平均缺损面积4.46 cm²)组成，平均随访5.4年，主要手术为ACI 17例，基质诱导的自体软骨细胞移植5例，翻修手术包括13次基质诱导的自体软骨细胞移植，9次ACI，其定义的失败标准包括持续疼痛、目测类比评分(VAS)≥术前记录的疼痛及相关的“差”功能评分(modified Cincinnati knee score, Stanmore-Bentley score、VAS疼痛评分)、关节镜或放射治疗、移植失败的生物学确认。软骨修复后的3个临床结果评分均显示得到显著改善，1例患者在翻修手术3年后报告膝关节疼痛，关节镜下确认移植物分层，对患者进行第3次修复，基质诱导的自体软骨细胞移植程序治疗髌骨损伤，术后modified Cincinnati knee score“优秀”，VAS评分和Stanmore-Bentley score均为0，在最近随访6年中，记录了2例患者有膝关节疼痛及间歇性闭锁，关节镜检查证实其髌骨病变部位的移植物脱层，在翻修手术后的14个月和25个月，他们都接受了髌股关节置换术。在MINAS等^[15]描述的上述人群中，210例(42.2%)经骨膜覆盖的ACI患者中，有89例曾接受过软骨下骨髓刺激治疗，ACI的生存显著降低，在ACI成功的患者中，先前接受骨髓刺激治疗的膝关节与ACI为主要软骨修复程序的膝关节的临床结果评分无差异。

关节软骨是一种覆盖滑膜关节的透明软骨，它不仅起着支点的作用，而且还承受临近关节及肌肉所产生的压缩力，此外关节运动产生的剪切力会进一步磨损关节表面，容易受到损伤^[1-3]。然而，关节软骨一旦受损，由于其低代谢特性，故而自愈能力受到限制，在没有血管系统、淋巴管和神经支配的情况下，关节软骨缺少干细胞和生长因子的贮存器，因此，关节软骨几乎不能自我再生，使其大多数的损伤不可逆^[2，4]。软骨缺损在接受关节镜检查的患者中非常常见^[3]，截骨术、骨软骨移植和微骨折术等外科治疗措施已在临床上应用于阻止或逆转关节软骨退化^[5-6]，这些方法恢复了关节软骨的部分功能，延缓了其进一步的退化。但它们与短期(一两年随访)或长期(9-15年随访)临床缺陷显著相关^[2]，如截骨术后会出现终身疼痛和潜在的免疫反应^[7]，由于软骨下渗透，微骨折可使受影响的关节易发生病灶内骨赘，最重要的是上述治疗方法都不能产生具有机械功能关节软骨^[5-6]。实际上，软骨修复的外科技术还有很多，如自体软骨细胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI)、基质诱导的自体软骨细胞移植(MACI)、软骨下骨髓刺激(SMS)、自体骨软骨移植(OAT)和异体骨软骨移植(OCA)^[8-9]，见表1。

与既往文献报道的治疗软骨缺损方法比较，目前相对缺乏关于软骨修复失败的处理的公开资料。而在最近几年，以往的软骨手术对随后软骨修复的影响，以及翻修的关注有所增加。此次综述根据最近十年的文献，分析一般人群和先前关节软骨修复失败患者中最常见的外科修复技术失败的发生率及风险因素，并强调可能影响特定外科手术选择的重要因素，以处理失败的软骨修复。

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1.1  检索策略  以“articular cartilage，repair，clinic/clinical failure，surgery”为检索词，检索PubMed和MEDLINE数据库，时限为2007至2019年，语言限制为英文。

1.2  入选标准

1.2.1  纳入标准  ①期刊论文和会议论文；②研究内容和关节软骨修复及软骨修复失败有关；③可获得全文的文献；④同类型的文献纳入证据等级高的文献。

1.2.2  排除标准  评论文章、案例报告、非英语写作的文章、未评估相关结果的文献、重复性研究等均被排除在外。

1.3  文献质量评价  2名作者分别对文献质量进行评价并进行筛选，由资深作者进一步评价，解决关于纳入文献的分歧。初检得到文献约343篇，阅读标题、摘要、结论进行初筛，排除研究内容无关的285篇，非英语文章14篇，内容重复的文献6篇，保留38篇文献进一步分析，获取每一篇论文的全文，提取相关数据并收集整理。见图1。

STEADMAN等^[10]研究表明，如果以小样本为基础，在缺乏统计分析的情况下，微骨折术可能是青少年小软骨缺损患者可接受的治疗方法。SALZMANN等^[11]研究表明既往有膝关节手术史的患者软骨失败的风险更高，有较小损伤和每个膝关节的缺损面积更小的患者，失败的风险更高。对纳入的文献分析发现，微骨折术显示出很短的修复失败的时间，即使用于治疗小的软骨缺损，微骨折术的失败率也是不可忽略的^[11-12]。而BENTLEY等^[13]的随机对照试验中，镶嵌成形术导致大约50%以上的病例在4年内进行了翻修手术^[14，21]。在MINAS等^[15]的研究中，骨膜覆盖ACI的失败率为25%，原位移植的患者在同一膝关节的其他部位出现新的缺损，需要进一步手术，合并胫骨高位截骨术、缺损大小<15 cm²和年龄< 30岁有较高的生存率。BENTLEY等^[13]研究表明老年患者往往比年轻患者软骨修复失败得更早。BERIS等^[30]研究表明只有3例患者需要进行软骨修复手术，对于42例接受骨膜贴片覆盖ACI治疗的患者，骨膜覆盖ACI在短期和中期均显示出良好的生存能力。ROSA等^[31]研究表明ACI在减轻疼痛和膝关节功能康复方面对膝关节全厚软骨和骨软骨缺损的患者提供了满意的结果。MINAS等^[15]的文章报道，在早期骨关节炎患者中，覆盖ACI骨膜的失败率似乎与其他研究中登记的失败率相似，但这些数据可能部分与作者使用不同的失败标准有关。在接受ACI治疗的患者(第一代、第二代和第三代)中，21.3%的患者需要在移植部位进行积极的再干预。

MURPHY等^[32]研究表明，对于18岁以下的患者，异体骨软骨移植是一种有价值的治疗方法，可用于治疗有症状的膝关节大骨软骨损伤(平均随访8.4年，占患者失败率的12%)。FRANK等^[33]研究表明，在长期随访中，异体骨软骨移植的失败率明显增加(24%)，但在同期，报告的平均失败时间较长(7.2年)；在没有进行过软骨修复手术的人群中使用异体骨软骨移植的失败率为18%，平均时间为3.5年；退行性软骨损伤、较大的移植物体积和髌股关节位置可能导致失败的风险增加。较高的体质量指数、年龄以及更多的同侧膝关节手术似乎会增加失败的风险。异体骨软骨移植治疗膝关节骨软骨炎的失败率较低，失败时间约为6年，对于髌骨软骨缺损的治疗，失败率较高，平均翻修时间较短^[34]。

对于软骨修复失败的治疗，在先前软骨修复失败的患者中使用异体骨软骨移植可能是一个安全的选择。在这种情况下，异体骨软骨移植的失败率与报道的一般人群相似，功能评分较术前明显改善。软骨修复后，若接受异体骨软骨移植治疗的患者体质量指数较高，且既往手术次数较多，其失败的风险也更高^[26]。与未进行软骨修复的患者相比，有过软骨下骨髓刺激失败史的患者中，异体骨软骨移植术后再次手术的发生率有统计学意义，但未见失败^[25，33]。在临床和功能评分方面，既往软骨下骨髓刺激失败的患者表现出与异体骨软骨移植为主治疗的患者相似的改善^[25]。即使这些结果来自于一个小的样本，与以前的软骨修复手术相比，软骨修复手术失败后进一步软骨移植修复的失败率似乎更高。在这些患者中，年龄较大、诊断为骨关节炎或翻修时软骨疾病的进展可能与失败发生率的增加有关^[24]。在年轻患者中，异体骨软骨移植失败后的异体骨软骨移植翻修可能有更好的结果，但这一假设需要在更具体的研究中得到证实^[35]。既往ACI或基质诱导的自体软骨细胞移植失败的患者，在进一步接受基质诱导的自体软骨细胞移植或ACI治疗后，功能和存活结果是可接受的。值得注意的是，在接受软骨修复的基质诱导的自体软骨细胞移植或ACI治疗的22例患者中，3例需要第3次基质诱导的自体软骨细胞移植修复或部分置换的患者均有髌骨软骨缺损^[29]。且既往有软骨下骨髓刺激的患者ACI的失败率更高^[15，27]，对这种差异的一种解释可能是这样一种假设：软骨下骨髓刺激恶化了骨基础的显微结构，在这种情况下，异体骨软骨移植可能是首选^[36-37]。

总之，不要治疗无症状的软骨缺损，可实施矫形截骨术以中和膝关节的机械轴。注意纠正髌骨错位。在软骨修复之前应尽早手术，以缩短症状持续时间。可使用ACI(或基质诱导的自体软骨细胞移植)处理大于1 cm²的软骨缺损，因为其长期效果良好且可预测。而股骨髁、胫骨、滑车和髌骨的负重区域的<1 cm²小缺陷，可用微骨折术，长期效果可接受。如果在ACI之前先用移植松质骨治疗骨缺损，则骨缺损不是ACI的禁忌证。ACI-C/基质诱导的自体软骨细胞移植的结果优于微骨折或软骨镶嵌成形术，修复的软骨组织令人满意，术后10年内80%的效果良好^[38]。可使用新鲜的骨软骨同种异体移植来治疗缺损较大及周边不完整、并伴有深部骨性成分的软骨病变。软骨修复失败的处理取决于手术治疗失败的类型以及软骨缺损的面积、部位的不同，异体骨软骨移植似乎是最可靠的治疗方法，尤其是在出现以往的软骨下骨髓刺激失败的情况下。ACI或基质诱导的自体软骨细胞移植在既往ACI或基质诱导的自体软骨细胞移植失败的患者中显示出可接受的结果，但这一假设应得到进一步研究的证实。更重要的是，当处理有软骨修复失败史的患者时，应高度注意软骨下骨质的情况。 

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文题释义：
自体软骨细胞移植：对于3.5-10 cm2的软骨缺损或多个缺损来说，自体软骨细胞移植是一种有效的软骨修复措施，取少量患者自体软骨于体外培养软骨细胞，并增殖到一定数量后植入软骨缺损处，从而达到修复缺损的目的。
基质诱导的自体软骨细胞移植：把经培养增殖后的软骨细胞接种到Ⅰ/Ⅲ型双层胶原膜上，继续培养数日，细胞与支架结合紧密之后，使用生物蛋白胶粘贴到关节软骨缺损病灶底部。术后，软骨细胞从胶原膜上游离并穿过生物胶，迁徙到软骨缺损的基底部。胶原膜和生物胶逐步降解并被吸收。接种的软骨细胞在局部生长、繁殖，并分泌基质，形成新的软骨组织修复缺损。

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截骨术、骨软骨移植和微骨折术等外科治疗措施已在临床上应用于阻止或逆转关节软骨退化，这些方法恢复了关节软骨的部分功能，延缓了其进一步的退化，但它们与短期(一两年随访)或长期(9-15年随访)临床缺陷显著相关。

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