2.1   尿路上皮   尿路上皮是一种移行上皮，由3层组织构成，包括连结基底膜的基底细胞和中间层细胞及表层为六角形的伞状细胞。尿路上皮细胞构成尿路上皮可维持膀胱内组织渗透压，同时能防止尿液中代谢的毒性物质和高渗性尿液渗入组织间隙。然而除了抗渗透功能外，越来越多的研究表明尿路上皮细胞在黏膜信号转导中也发挥着重要作用，因此尿路上皮中信号分子分泌异常或特定受体的过度表达被认为是功能异常的原因之一[5](图2)，这使得尿路上皮成为膀胱过度活动症治疗的靶点之一。




2.1.1   ATP通路   ATP是最早被学者发现从尿路上皮释放的神经递质，是由化学刺激或与膀胱扩张程度成比例的拉伸引起的。ATP作为膀胱内重要的传入信号分子在激活排尿反射中发挥重要作用。研究发现，膀胱在受到扩张等机械拉伸刺激时尿路上皮作出反应并释放ATP，拉伸扩张后50%-75%的膀胱传入神经由尿路上皮释放的ATP所激活，尿路上皮释放ATP的量与膀胱扩张程度呈正相关[6]。70%的ATP释放来源于尿路上皮，通过P2X2、P2X3或P2X2/3等嘌呤能受体的介导进而激活膀胱传入神经的兴奋性，触发膀胱充盈感觉[7]。
ATP的释放和嘌呤能受体表达的异常在许多人类膀胱疾病和膀胱病理的动物模型中被重视。在正常大鼠膀胱内灌注ATP后发现膀胱尿路上皮的传入神经兴奋性增强，大鼠出现膀胱过度活动现象[8]，而将ATP水解酶灌注于膀胱腔内会降低膀胱活动[9]。此外，在P2X3基因敲除的小鼠和传入神经末梢缺失P2X3、P2X2/3受体的小鼠中出现传入神经放电减少、膀胱反射减退的现象[7 ，10]。在膀胱过度活动症患者或环磷酰胺诱导的膀胱过度活动大鼠模型尿路上皮中均可以检测到更高水平的P2X3受体[11-12]。有学者在探究臭氧膀胱灌注疗法对膀胱过度活动症大鼠膀胱黏膜P3X3的影响时发现，尿动力显示臭氧灌注后大鼠膀胱功能改善、P2X3受体表达下降[13]。P2Y6受体免疫反应活性在大鼠膀胱尿路上皮中表达最丰富，P2Y6受体的激活可以导致尿路上皮ATP的释放和排尿频率的增加[14]。膀胱灌注P2Y6选择性激动剂诱导大鼠出现膀胱过度活动症，P2Y6受体拮抗剂MRS2578可降低大鼠膀胱过度活动症[15]。SILVA等[16]发现P2X6受体介导的嘌呤能自分泌作用是通过Pannexin通道而非囊泡释放发生的，且膀胱过度活动症患者尿路上皮细胞P2Y6受体激活增加了黏膜ATP的释放。
根据以上结果可知，ATP和嘌呤能受体在膀胱排尿功能调节中发挥作用，可为日后临床治疗膀胱过度活动症打下坚实基础，考虑其特异性拮抗剂为药物研发提供新的思路。
2.1.2   胆碱能通路   由乙酰胆碱介导控制的副交感神经系统是调节排尿的主要途径，不仅直接作用于逼尿肌层面，还通过尿路上皮M受体的激活、增强传入信号的传递影响传入神经兴奋性[17]，从而激活诱导膀胱功能障碍的传入途径，导致膀胱过度活动症和间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征相关症状[18]。MCLATCHIE等[19]发现，应用M受体激动剂Carbachol显著增加了ATP释放，M3选择性拮抗剂4-DAMP或M2选择性拮抗剂Methoctramine明显减少ATP释放。临床发现在治疗剂量下抗胆碱能药物主要在充盈期起作用，在排空时对逼尿肌收缩作用不大，这支持了尿路上皮M受体参与传入冲动的产生[20]。此外，抗胆碱能药物对无逼尿肌过度活动的膀胱过度活动症患者的急迫症状也有显著治疗作用[21]，表明M受体在传入信号传递中的重要性。因此，乙酰胆碱的释放是传感器系统的第一步，它本身调节ATP的进一步释放，从而产生下游效应。
此外，烟碱型胆碱受体也在大鼠尿路上皮细胞中表达，并且通过受体的激活改变排尿反射行为。BECKEL等[22]通过实验发现α7受体对膀胱反射起抑制作用，α3受体则恰恰相反，可能是ATP的释放或抑制相关系[23]。此外，他们还对使用硫酸鱼精蛋白破坏尿路上皮屏障前后膀胱内的烟碱型受体含量进行比较，发现在硫酸鱼精蛋白膀胱灌注之前烟碱型受体起到抑制作用，延长排尿收缩的间隔时间，而当硫酸鱼精蛋白膀胱灌注后烟碱能受体具有相反的效果，刺激膀胱反射，缩短排尿间隔。提示烟碱型受体作用于屏障受损后的尿路上皮下靶点，刺激传入神经末梢，而不经硫酸鱼精蛋白膀胱灌注处理的烟碱能受体则激活尿路上皮中的受体起抑制作用。
综上，乙酰胆碱及其受体的信号作用仍不明确，可能与结合的受体、浓度和膀胱黏膜是否受损等因素相关，可见尿路上皮功能的复杂性，任何环节的改变均可能是膀胱过度活动症致病机制之一。
2.1.3   一氧化氮(NO)通路   尿道上皮细胞含有合成NO的酶机制，并且有证据表明NO可以抑制膀胱传入神经的信号[24]。PANDITA等[25]将NO清除剂(氧合血红蛋白)进行膀胱灌注，显示尿路上皮中NO水平的降低会导致膀胱过度活动；相反，当使用非选择性一氧化氮合成酶抑制剂(L-NAME)治疗环磷酰胺诱导的膀胱过度活动大鼠，可进一步加重膀胱过度活动表现[26]。
尿路上皮释放NO可由膀胱壁扩张、pH值或尿液成分的改变或存在于尿路上皮上的一些受体激活而诱导，其中值得一提的是β肾上腺素受体。β-A受体刺激激活膀胱上皮细胞中的环磷酸腺苷途径，并启动细胞内钙离子的增加，从而触发NO的产生和释放[27]。在NO松弛逼尿肌的同时释放一种抑制收缩的尿路上皮衍生抑制因子(UDIF)，共同介导膀胱松弛、增加储尿期膀胱容量[28]。目前众多研究表明，人类尿路上皮细胞释放NO及产生NO是由β肾上腺素受体刺激调节[29]，因此β3受体激动剂米拉贝格隆在膀胱过度活动症的临床使用中具有良好疗效。
此外在膀胱活动低下患者的尿路上皮中发现，β3受体和一氧化氮合成酶的表达均明显低于正常人[30]，从反面证实NO水平的提高在尿路上皮信号的调节中起抑制作用，也为膀胱活动低下症患者提供有效的治疗手段。
2.1.4   神经生长因子通路   神经生长因子是一种神经营养因子，对周围神经系统神经元的生长、分化、再生、神经递质功能、发育和表型维持起着至关重要的作用。据报道，神经生长因子在小鼠尿路上皮中的过度表达会诱发小鼠骨盆区超敏反应和膀胱过度活动，并导致小鼠膀胱中钙素基因相关肽、P物质和阳性C纤维的密度明显增加[31]。推断神经生长因子可能通过激活正常Aδ纤维和C纤维兴奋传入通路而引起膀胱内的伤害性感觉及膀胱过度活动，提示神经生长因子可能作为膀胱过度活动症诊断治疗的一个潜在的生物学标志物。
已有实验证实，尿路上皮中神经生长因子的增加可以激活TRP通道，进而增强膀胱反射活动，其中TRPV1和TRPV4是研究重点，TRPV1对化学和热刺激敏感，TRPV4则介导机械感觉的传导[32]。最近的证据显示，从膀胱过度活动症患者分离的膀胱尿路上皮细胞中检测到的TRPV1表达和功能增加[33]；而在TRPV1基因敲除小鼠模型中则检测到小鼠膀胱容量增加、ATP排泄减少[34]。TRPV1通道是C纤维的特异性通道且对辣椒素敏感，因此临床上常使用膀胱灌注TRPV1激动剂的治疗手段，使C纤维脱敏，以减轻膀胱过度活动症的症状。
TRPV4被发现是尿路上皮中最丰富的TRP通道。最新实验研究发现，TRPV4拮抗剂可降低尿路上皮神经生长因子过表达小鼠的排尿频率、ATP释放和盆腔敏感[35]。在大鼠尿路上皮细胞中，机械牵拉导致TRPV4激活，诱导细胞外Ca2+内流，从而有助于ATP释放，降低大鼠膀胱容量，引起排尿；而TRPV4的阻断或敲除都会导致牵拉诱发的Ca2+内流降低[36]，因此TRPV4可以作为治疗膀胱功能障碍的一个有效作用靶点。
膀胱上皮中神经生长因子和TRPV通道的相互作用对膀胱过度活动症研究具有很大的应用价值。此外，对抗胆碱治疗无效的膀胱过度活动症患者进行膀胱灌注辣椒辣素类似物治疗可取得良好的疗效，提示选择降低膀胱敏感性的治疗方案，可能会对膀胱过度活动症患者有良好的治疗效果。
2.2   固有层   固有层是基底膜和逼尿肌之间的一层，是由胶原和弹性蛋白纤维组成的细胞外基质，包含血管网络、淋巴通道、感觉和自主神经末梢，以及几种类型的细胞如肌成纤维细胞、脂肪细胞和间质细胞等。当前下尿路研究的重点是传入机制及传入信息如何在排尿控制中生成并传递到中枢神经系统的过程，尿路上皮是目前研究的重点，但固有层同样是传入信号所必需的功能活性结构。尿路上皮与间质细胞和其下传入神经一起才能够启动膀胱收缩的功能，被称为黏膜信号传导途径[37]。
2.2.1   肌成纤维细胞   肌成纤维细胞是位于固有层的一类细胞，在尿路上皮基底细胞下方，也被称为上皮下肌成纤维细胞或上皮下间质细胞，这些上皮下肌成纤维细胞首先在人类膀胱中被描述[38]。上皮下肌成纤维细胞间的通讯信号通路参与膀胱感觉反应，肌成纤维细胞的表达增加，可能是诱导膀胱过度活动症发病的原因之一[39-40]。HOMMA等[41]提出尿频等相关症状与膀胱超敏反应相关，可能涉及由缝隙连接和局部肾素-血管紧张素系统调节的传入神经和上皮下层肌成纤维细胞之间的相互作用。
缝隙连接是存在于大多数细胞类型的质膜中的特殊结构，其形成通道以连接相邻细胞的细胞质，以便促进细胞质成分的直接交换，而不受细胞外元素的干扰[41]。Cx43是缝隙连接的主要蛋白质成分，负责缝隙连接通道的功能产生。Cx43的上调使相邻细胞(特别是膀胱平滑肌细胞)之间的兴奋性通讯增加，可能是膀胱过度活动症肌源性改变的主要原因[42]。但现在越来越多的观点认为，上皮下肌成纤维细胞诱导自发的电活动和细胞内Ca2+反应，这些细胞通过缝隙连接相互连接，并通过缝隙连接与逼尿肌平滑肌细胞连接，缝隙连接是调节协调和同步逼尿肌平滑肌收缩的功能连接[43]，可能为膀胱感觉障碍提供新的治疗靶点。
2.2.2   传入神经纤维   传入神经检测来自周围的感觉信息，如膀胱充盈和疼痛，并将这些信息传递给脊髓。传入神经纤维在固有层形成神经丛，部分延伸到逼尿肌层，少数神经末梢终止于上皮的基底细胞层，包含有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维。
在啮齿类动物中，Aδ纤维和C类纤维的传入在刺激方式的基础上是不可区分的；这两种类型的传入都由机械敏感和化学敏感的群体组成，可以根据背根神经节神经元的电生理和化学特性来区分。C纤维群体的特征是对辣椒素的敏感性，与TRPV1受体的表达相关，具有高的激活阈值和长时间的动作电位。
有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘C纤维的传入神经是调节排尿的重要环节之一[44]，C纤维主要是对膀胱黏膜化学性和冷刺激敏感，具有高机械性阈值特征。C纤维对机械、热和化学刺激后产生反应，释放多种神经递质如NO、ATP、乙酰胆碱和P物质等，这些递质作用于周围的感觉神经和细胞等，输入信号从外周传递到中枢神经系统，对其产生兴奋或抑制作用[45]。研究表明，虽然C纤维在正常膀胱中是“沉默的”，但C纤维的激活被认为是膀胱过度活动症发生的主要原因之一。膀胱灌注利多卡因是膀胱过度活动症的治疗手段之一。有研究将利多卡因灌注入膀胱过度活动症大鼠膀胱，使用c-Fos标记C纤维，发现处理后膀胱过度活动症大鼠尿动力学明显改善，C纤维的传入活动减弱，改善了膀胱过度活动症状[46]。
以上结果提示，C纤维的激活和兴奋性增强可直接影响膀胱传入功能，引起膀胱过度活动症。
2.2.3   黏膜血管学   血管系统是一个潜在的、重要的、未被深入研究的黏膜成分。在临床上进行膀胱镜检查时，最显著的可视化特征是透明尿路上皮下广泛的血管网络[47]。使用血管腐蚀铸造技术对小鼠膀胱血管进行解剖学研究发现，固有层内有丰富的毛细血管丛，由小动脉供应，由小静脉引流，并与尿路上皮细胞密切接触。
研究人员将黏膜单独剥离并去除尿路上皮，通过对电场刺激和各种激动剂/拮抗剂的反应研究黏膜中微静脉的收缩性。该实验得出结论，小静脉对交感神经活动的反应是收缩和增加收缩频率，因此通常被认为在膀胱平滑肌上起作用的药剂(如α阻滞剂、β3-激动剂和抗胆碱能药)也可能与黏膜血管相互作用导致黏膜信号的变化[48]。此外，相邻的血管与周围间质细胞相互作用对小静脉的自发性血管收缩中产生影响，有利于膀胱充盈阶段维持血流，维持正常的排尿行为[49]。
因此，膀胱灌注不足和由此产生的局部缺血容易影响尿路上皮和固有层及其相关细胞，导致黏膜信号传导功能改变，推测可能是造成膀胱过度活动症的因素之一。

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2002年，国际尿控学会将膀胱过度活动症定义为：以尿急为主要表现，伴有尿频和夜尿增多，部分伴有急迫性尿失禁的一种症候群[1]。膀胱过度活动症的尿动力学特征性表现为膀胱充盈期出现无意识的逼尿肌自发或经诱发的收缩，即逼尿肌过度活动，也存在其他形式的尿道－膀胱功能障碍。
既往学术观点认为，神经源性、肌源性机制是解释膀胱收缩功能的主要途径。神经源性机制认为支配膀胱的神经兴奋性异常导致了膀胱的排尿功能紊乱，肌源性学说从逼尿肌不稳定解释了膀胱过度活动产生的机制，但两种学说都不能直接阐释导致神经源性或肌源性机制异常的根源。同样，基于以上两种假说发挥治疗作用的胆碱能受体阻滞剂和β-3肾上腺素受体激动剂等治疗膀胱过度活动症的首选药物，临床仍存在器官选择性不高、疗效不稳定等问题[2]，说明在神经源性、肌源性机制之外还存在其他机制导致了膀胱过度活动。
晚进的尿路上皮源性假说从膀胱感觉传入角度解释了膀胱过度活动与传入信号传导异常存在的相关性。近年来膀胱灌注方法(如灌注透明质酸钠、辣椒辣素类似物等)可以降低膀胱感觉传入，发挥脱敏作用，已被证实在治疗膀胱过度活动症中具有较好疗效[3-4]，说明通过膀胱黏膜途径调节膀胱过度活动是可靠的方法，为临床治疗膀胱过度活动症提供了新的思路。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   以“膀胱过度活动症，黏膜，粘膜，尿路上皮，固有层，发病机制”等及“overactive bladder，mucosa，urothelium，lamina propria，mechanisms”等分别作为中、英文关键词，检索中国知网数据库、万方数据库及PubMed数据库2000至2020年间发表的相关文献。
1.2   入选标准
纳入标准：①研究类型：国内外公开发表的实验研究、临床研究和综述类文献；②文献语种：限定为中、英文；③纳入2000至2020年间的文献。
排除标准：①与文章主题相关性较低或无关的文献；②无法获得全文的文献；③陈旧性文献；④重复文献；⑤会议类和医案类文献。
1.3   数据提取与质量评价   数据提取及质量评价均由第一作者独立完成。初检得到125篇文献，通过文章标题和摘要对文献进行初级筛选，得到相关文献98篇；再通过阅读全文并根据纳入和排除标准，最终纳入49篇文献进行分析整理。文献检索流程见图1。

在过去的数十年中，关于黏膜信号机制的研究已日渐累积，但仍有领域需要进一步探索：首先，膀胱过度活动症的发病机制十分复杂，目前研究较为深入和广泛的肌源性假说和神经源性假说是否与黏膜信号机制相互影响或三者之间的关系报道较少；第二，尿路上皮的信号通路是目前研究的重点，但基底膜层和固有层相关信号通路涉及较少；第三，固有层中各类细胞及其功能尚未明确；第四，黏膜信号与脊髓中枢和高级中枢的联系还没有得到充分研究。后期的实验可对膀胱过度活动症三类发病机制之间的相互关系进行横向研究，深度纵向探究某一单条信号通路的上游或下游，为膀胱过度活动症的治疗提供更明确的作用靶点。
既往认为黏膜的基本功能是为尿液和平滑肌层间提供一个有效的屏障作用，通过伞状细胞间形成的紧密连接及细胞膜表面的氨基聚糖层，限制液体及尿液中的有害小分子物质侵入造成损伤。而近年研究发现，黏膜在膀胱感觉信号传导中同样发挥着重要作用且两者不可分割，有着非常多的重叠部分。
膀胱黏膜在传入信号传导中的作用重要且复杂。尿路上皮通过释放信号分子对化学或机械刺激做出反应，最终激活传入神经和(或)影响肌肉功能。通过兴奋肌成纤维细胞、间质细胞等细胞同样可以起到调节神经、逼尿肌甚至局部血管的功能，并与其他细胞相互作用连接。总体而言，黏膜提供了一种动态的感觉结构，使膀胱能够直接对尿量和尿液成分做出反应，从而调节膀胱收缩功能。因此，黏膜信号异常转化是对膀胱异常生理功能研究的重大进展，值得进一步探索。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：

膀胱过度活动症：属于特发性下尿路功能障碍性疾病之一，常伴有尿频和夜尿症状，伴或不伴有急迫性尿失禁，排除尿路感染或其他明确的病理改变，流行病学调查显示总体患病率为5.0%-5.7%，女性高于男性，并对患者生活质量有显著的负面影响。

黏膜：是一种平铺于膀胱内壁并将膀胱腔和黏膜下组织分隔开来的特殊结构，具有特殊功能感觉网的组成部分，负责接收、放大和传输关于其外部环境的信息。在膀胱过度活动症的病因背后有很多理论，近年来越来越多学者认为黏膜感觉系统异常是导致膀胱功能紊乱的重要原因。

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近年来黏膜相关机制在膀胱过度活动症发病中的作用研究逐渐增多，该文综述了黏膜各层结构中信号通路和受体在膀胱过度活动症发病机制中的作用功能，以期为临床上针对黏膜组织结构和传入信号传递功能异常而诱发膀胱过度活动症相关症状的治疗提供了理论依据。此外，作者认为：后期实验可对膀胱过度活动症3类发病机制(肌源性、神经源性、黏膜信号假说)之间的相互关系进行横向研究，深度纵向探究某一单条信号通路的上游或下游，为膀胱过度活动症的治疗提供更明确的作用靶点。

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