人脐带间充质干细胞移植治疗小鼠皮肤溃疡

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0666

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (33): 5315-5320.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0666

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人脐带间充质干细胞移植治疗小鼠皮肤溃疡

李茂¹，游成东²，黄文³

¹重庆市璧山区人民医院胸心外科，重庆市 402760；²重庆市秀山县人民医院感染科，重庆市 409900；³重庆医科大学附属第一医院血管外科，重庆市 400010

修回日期:2018-08-06 出版日期:2018-11-28 发布日期:2018-11-28
通讯作者: 黄文，教授，硕士生导师，重庆医科大学附属第一医院血管外科，重庆市 400010
作者简介:李茂，男，1975年生，江西省南城县人，2014年重庆医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事心脏大血管和外周血管疾病研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81070255)

Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells for mouse skin ulcer

Li Mao¹, You Cheng-dong², Huang Wen³

¹Department of Cardiothoracic Surgery, People’s Hospital of Bishan District, Chongqing 402760, China; ²Department of Infection, People’s Hospital of Xiushan County, Chongqing 409900, China; ³Department of Vascular Surgery, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

Revised:2018-08-06 Online:2018-11-28 Published:2018-11-28
Contact: Huang Wen, Professor, Master’s supervisor, Department of Vascular Surgery, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China
About author:Li Mao, Master, Attending physician, Department of Cardiothoracic Surgery, People’s Hospital of Bishan District, Chongqing 402760, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 81070255

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
人脐带间充质干细胞：具有较高的分化潜能，在骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、内皮和心肌等组织工程方面具有广阔的临床应用前景。有报道从人脐带中分离出间充质干细胞，其细胞含量、增殖能力优于骨髓间充质干细胞，免疫原性低于骨髓间充质干细胞，并且具有取材方便、无伦理学争议等优点，因此越来越受到研究工作者们的关注。
皮肤溃疡：一般是由创伤、微生物感染、肿瘤、循环障碍和神经功能障碍、免疫功能异常或先天皮肤缺损等引起的局限性皮肤组织缺损。临床上静脉曲张所致溃疡、中小动脉缺血性溃疡难以愈合，往往继发感染，经久不愈，甚至截肢。

摘要
背景：人脐带间充质干细胞对于皮肤溃疡的治疗需进行更多方面的评估。
目的：探讨人脐带间充质干细胞促进小鼠皮肤溃疡愈合的可能性。
方法：取C57小鼠20只，随机分成对照组和实验组，每组10只。用无菌剪刀在小鼠背部建立纵行皮肤创面模型，创面约2.5 cm×2.0 cm大小，深度约5 mm。造模后，实验组创周和创面注射1 mL人脐带间充质干细胞悬液，对照组注射等量生理盐水。每天测量两组小鼠溃疡面积，计算创面愈合率，并于移植0，7，14 d取小鼠皮肤溃疡周围组织，免疫组织化学检测血管内皮生长因子的表达，免疫荧光染色检测抗细胞核抗体MAB1281表达用于评估人脐带间充质干细胞在溃疡周围的残留率。
结果与结论：①实验组溃疡愈合时间短于对照组(P < 0.05)；②实验组创面血管内皮生长因子表达量明显高于对照组(P < 0.05)；③移植后0 d人脐带间充质干细胞残留最多，随着皮肤溃疡的愈合，人脐带间充质干细胞在溃疡周围残留量逐渐减少；④结果表明，人脐带间充质干细胞在小鼠体内可能通过旁分泌血管内皮生长因子的方式促进局部血管新生，进而促进皮肤溃疡愈合。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-4338-6997(李茂)

关键词: 人脐带间充质干细胞, 皮肤溃疡, 血管内皮生长因子, MAB1281, 干细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: More assessments are required on the use of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of skin ulcers.
OBJECTIVE: To explore the feasibility of human umbilical cord mesenchymal stem cells to promote skin ulcer healing in mice.
METHODS: Twenty C57 mice were randomized into control and treatment groups (n=10 per group). A longitudinal skin wound model was made on the back of the mouse with sterile scissors. The wound surface was about 2.5 cm×2.0 cm in size and the wound depth was about
5 mm. After modeling, 1 mL of human umbilical cord mesenchymal stem cells was injected into the wound in the treatment group, while the same volume of normal saline was given in the control group. The ulcer area of the two groups was measured every day, and the wound healing rate was calculated. The peri-ulcer tissue was taken at 0, 7, and 14 days after transplantation. The expression of vascular endothelial growth factor was detected by immunohistochemistry. The anti-nuclear antibody MAB1281 was detected by immunofluorescence staining to assess the residual rate of human umbilical cord mesenchymal stem cells around the ulcer.
RESULTS AND CONCLUSION: The skin ulcer in the treatment group healed more quickly than that in the control group (P < 0.05). The expression of vascular endothelial growth factor was higher in the treatment group than the control group (P < 0.05). There were more residual human umbilical cord mesenchymal stem cells at the day of transplantation, while the number of residual cells gradually reduced with the healing of skin ulcer. These findings indicate that human umbilical cord mesenchymal stem cells maybe promote the neovascularization by paracrine approaches, and thus facilitate the healing of skin ulcer in mice.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Umbilical Cord, Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Skin Ulcer, Wound Healing, Vascular Endothelial Growth Factors, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

李茂，游成东，黄文. 人脐带间充质干细胞移植治疗小鼠皮肤溃疡[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(33): 5315-5320.

Li Mao, You Cheng-dong, Huang Wen. Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells for mouse skin ulcer[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(33): 5315-5320.

图/表（结果） 2

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引言

下肢静脉性疾病是常见的血管病，以下肢沉重、疲劳、胀痛、水肿、静脉曲张、皮肤营养改变和静脉溃疡为主要临床表现^[1]。难治性皮肤溃疡在后期往往难以治愈，主要与局部组织量不足和血液供应障碍有关。内科常采用抗感染、血管活性药物等，外科则采用局部清创、组织移植等方法促进溃疡愈合。但难治性皮肤溃疡具有病因复杂、治疗周期长、效果差、易复发的特点，如何促进难治性皮肤溃疡愈合是目前临床治疗的难点^[2]。

脐带间充质干细胞来源于胎儿脐带中的华尔通氏胶，具有无伦理学争议、来源广、易于获取、抗原性低、多向分化潜能等优点，是组织工程中非常重要的种子细胞之一^[3-4]。根据不同诱导条件，脐带间充质干细胞可定向分化为骨细胞、软骨细胞、心肌细胞、肝细胞、胰岛细胞等，为神经系统疾病、心血管系统疾病、糖尿病、肝脏疾病等带来新的治疗方向和手段^[5-6]。

研究证实间充质干细胞可通过旁分泌方式促进表皮生长因子、血管内皮生长因子等细胞因子分泌，促进血管内皮细胞增殖、新生血管形成，从而促进伤口愈合^[7-8]。因此，移植脐带间充质干细胞治疗皮肤溃疡是一种新的治疗方式^[9]。实验建立小鼠皮肤溃疡模型，在局部创面注射脐带间充质干细胞，观察皮肤溃疡愈合时间、溃疡周围组织中血管内皮生长因子和MAB1281的表达、新生血管数量以及不同时间段脐带间充质干细胞在组织内的残留量，探讨脐带间充质干细胞促进溃疡愈合的方式及可能的作用机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 细胞移植，随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2016年8月至2017年9月在重庆医科大学附属第一医院实验中心完成。

1.3 材料

1.3.1 脐带组织 人脐带来源于重庆医科大学附属第一医院妇产科，经产妇签字同意用于科学研究。

1.3.2 实验试剂和仪器 DMEM/F12细胞培养液，胎牛血清(GIBCO公司，美国)；胰蛋白酶(Hyclone公司，美国)；小鼠抗人CD45、CD54抗体(BD公司)；小鼠抗大鼠CD29、CD100抗体(eBioscience公司)；间充质干细胞成脂、成骨诱导培养基(Cyagen Biosciences公司)；兔抗小鼠血管内皮生长因子抗体(博士德，中国)；小鼠抗人MAB1281抗体(Millpore公司，美国)；激光共聚焦显微镜(奥林巴斯，日本)。

1.3.3 实验动物 健康C57小鼠20只，6-8周龄，雌雄不限，体质量100-120 g，由重庆医科大学动物实验中心提供。

1.4 实验方法

1.4.1 人脐带间充质干细胞的分离和培养 取健康足月产胎儿脐带，PBS充分冲洗，无菌条件下剔除脐动静脉，将剩余间质组织(华尔通氏胶)剪成1.0-2.0 mm大小的组织块，将组织块平铺于细胞培养瓶内，添加适量含体积分数为10%胎牛血清的DMEM/F12培养液，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂恒温孵箱内培养，根据细胞生长速度更换培养液。待细胞铺满培养瓶底时，取出组织块，根据细胞数量进行传代，倒置显微镜观察并摄像^[10]。

1.4.2 人脐带间充质干细胞的鉴定 取第3代或第4代人脐带间充质干细胞，0.25%胰蛋白酶消化，1 200 r/min离心5 min，计数细胞，每管细胞约2×10⁵个，用含有0.1%叠氮钠和0.5%BSA的PBS洗2遍，PBS重悬细胞，加入小鼠抗大鼠CD34、CD45、CD90、CD105一抗抗体(1∶50比例稀释)，4 ℃放置30 min，PBS洗2遍，加入异硫氰酸荧光素标记的兔抗小鼠IgG二抗，4 ℃放置30 min，PBS洗2遍，用不含BSA的PBS重悬细胞，流式细胞术检测细胞表面标志CD34、CD45、CD90、CD105的表达^[7]。

1.4.3 人脐带间充质干细胞成骨、成脂诱导分化

成骨方向分化：配制成骨诱导培养液，即每100 mL培养基中含10 mL胎牛血清，200 μL抗坏血酸，1 mL β-甘油磷酸，10 μL地塞米松，1 mL谷氨基酰胺，1 mL双抗。取第4-6代人脐带间充质干细胞，消化离心后吹打成细胞悬液，以每孔3×10³/cm²密度铺在6孔板中，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养孵箱内，24 h后去除培养液，每孔加入2 mL成骨诱导培养液继续培养，每3 d更换1次成骨诱导培养液，诱导2周后，体积分数为4%甲醛固定细胞，进行钙钴法染色。

成脂方向分化：配制成脂诱导培养液：①培养液A，即每100 mL培养液中含10 mL胎牛血清，200 μL胰岛素，100 μL 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤，100 μL罗格列酮，100 μL地塞米松，1 mL谷氨基酰胺，1 mL双抗；②培养液B，即每100 mL培养液中含10 mL胎牛血清，200 μL胰岛素，1 mL谷氨基酰胺，1 mL双抗。取第4-6代人脐带间充质干细胞，消化离心后吹打成细胞悬液，以每孔2×10⁴/cm²密度铺在6孔板中，加入培养液，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养孵箱内，每3 d换液1次，直到6孔板底细胞100%融合，去除培养液，每孔加入2 mL成脂诱导培养液A继续培养，3 d后更换为成脂诱导培养液B，24 h后再次更换为成脂诱导培养液A，以上重复3次后，体积分数为4%甲醛固定细胞，进行油红(oil red O)染色。

1.4.4 建立皮肤溃疡模型 实验选用健康雄性C57小鼠20只，随机分成对照组和实验组，每组10只。小鼠以0.25%戊巴比妥麻醉，用量为2.5 mL/kg，实验麻醉效果佳，死亡率低；实验在SPF室内的超净台上进行，器械均严格消毒。麻醉满意后，用无菌剪刀在所有小鼠背部建立纵行皮肤创面模型，创面约2.5 cm×2.0 cm大小，深度约5 mm。造模完成后放入SPF室内饲养。

1.4.5 人脐带间充质干细胞移植治疗 造模完成后，向创缘和创面多点注射第4代或第5代人脐带间充质干细胞悬液1 mL，细胞数量为每只小鼠2×10⁵个，对照组小鼠用同样方法注射1 mL生理盐水。

1.5 主要观察指标

1.5.1 溃疡愈合情况 实验组和对照组均以7 d为1个周期，观察并记录溃疡面积，共观察时间为28 d，完全愈合后拍照取样后处死，28 d尚未愈合也拍照取样后处死。

1.5.2 免疫组织化学与免疫荧光染色 细胞移植后，立即取实验组和对照组相同部位的皮肤组织，在细胞移植后7，14 d分别取溃疡处皮肤组织，40 g/L多聚甲醛固定，脱水，石蜡包埋后切片。以SABC通用试剂盒三步免疫组织化学法检测血管内皮生长因子的表达。用相同部位组织切片用免疫荧光检测MAB1281的表达，计算人脐带间充质干细胞在组织内的残留量。

1.6 统计学分析 采用SPSS 18.0软件，对实验组和对照组愈合时间、血管内皮生长因子和MAB1281表达量分别进行比较，采用t 检验分析组间差异，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

讨论

溃疡愈合是一个复杂的生物学过程，包括凝血、炎症发生、血管新生、纤维组织形成、胞外基质沉积、瘢痕组织形成和上皮组织再生等阶段^[11-12]。大量研究表明，细胞因子和细胞残留量在伤口愈合的各个阶段均发挥重要的作用，但在愈合过程中，由于受到物理、化学、生物等外在因素的影响，以及生物间存在的个体差异，可能影响机体的正常修复^[13-14]。干细胞移植为皮肤溃疡修复提供了新的手段，研究表明干细胞所分泌的细胞因子的种类和量可能是促进溃疡愈合的重要因素^[8]。

干细胞移植途径包括创面局部注射、经血管注射、细胞膜片移植等途径。经血管注射干细胞不能准确归巢至皮肤溃疡处，还有血栓形成的风险；细胞膜片技术为近年来新型细胞移植手段，可避免消化酶损害细胞，但其技术尚不成熟。创面局部注射干细胞不易发生异位迁移，而局部创伤愈合过程中分泌的炎症因子可将干细胞归巢，促进细胞因子的产生，因而实验选择在创面局部注射干细胞^[15]。

脐带间充质干细胞以其来源广泛、免疫反应少、多向分化潜能等优点迅速获得临床研究者的青睐^[16]。脐带间充质干细胞已经能够向成骨细胞、成脂细胞、成纤维细胞、内皮细胞、心肌细胞等多种细胞分化^[17]。干细胞促进溃疡愈合的机制很复杂，目前主要机制为干细胞可分化为纤维母细胞和内皮祖细胞，还可分泌多种细胞因子，这些因子通过不同机制在创面愈合各阶段起着重要作用^[18]。血管内皮生长因子作为溃疡愈合的重要细胞因子之一，不仅可以促进干细胞分化为内皮祖细胞，还能促进溃疡周围新生血管的生成^[19-20]。为了探究血管内皮生长因子促进溃疡愈合的机制，实验组在注射干细胞后0，7，14 d分别取溃疡周围皮肤组织，免疫组化检测实验组皮肤组织新生血管数和血管内皮生长因子表达明显高于对照组。随着干细胞移植时间延长，血管内皮生长因子的表达量逐渐增多。血管内皮生长因子不仅促进毛细血管生成^[21-22]，还可调控血管通透性、促进炎性细胞的渗出、内皮细胞增殖和迁移^[23-26]，促进脐带间充质干细胞的归巢，而富集的干细胞可促进血管内皮生长因子的分泌^[27-30]。实验选用抗细胞核抗体MAB1281作为检测指标，评估脐带间充质干细胞在溃疡周围的残留量。抗细胞核抗体特异表达于移植干细胞的细胞核内，是一种理想的干细胞标志物^[31-33]，实验检测0，7，14 d溃疡周围组织中的脐带间充质干细胞残留量，结果发现随着时间延长，脐带间充质干细胞的残留量明显减少，表明脐带间充质干细胞能够促进血管内皮生长因子的分泌，间接加速溃疡愈合。

综上所述，人脐带间充质干细胞能够分泌血管内皮生长因子，其可能通过旁分泌的形式促进血管新生，这也许是一种促进溃疡愈合的途径^[34]。随着实验研究的不断进展，人脐带间充质干细胞将在各种疾病的治疗中发挥着愈来愈重要的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

人脐带间充质干细胞移植治疗小鼠皮肤溃疡

Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells for mouse skin ulcer

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