胰岛素缓释载体材料应用研究与问题

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.30.018

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文题释义：
胰岛素缓释微球：是一种近似球形的固体颗粒，粒径大小为1-1 000 μm，粒径小，当微球粒径位于粒径分布较小端时有胶体的性质。微球的表面性质非常重要，决定了它们的活性。实际上，微球制备的原理是依据界面的形成，包括形成界面边界高分子材料交联的方法。微球的性质是和所需治疗效果相关的，由原料和给药系统制备工艺决定的。
胰岛素缓释材料：由高分子材料、蜡质材料或其他可对胰岛素起保护作用的材料组成，这些材料包括合成生物降解聚合物、改性的天然材料(如淀粉类、树胶类、蛋白质类、脂肪类和蜡质类)。天然聚合物包括白蛋白和明胶，合成聚合物包括聚乳酸和聚羟乙酸。

背景：采用不同生物材料制备成微球形态作为胰岛素载体已成为研究热点。
目的：总结胰岛素缓释微球的载体材料及制备方法。
方法：应用计算机检索万方数据库和PubMed数据库1997至2015年检索有关胰岛素缓释载体材料的文献，检索关键词为“胰岛素，缓释载体，生物材料，Insulin，Controlled-release Carrier，Biomaterials”。
结果与结论：天然生物可降解高分子材料，包括明胶、海藻酸盐、壳聚糖及其衍生物等是胰岛素缓释微球载体的首选材料，具有良好的生物相容性、可降解性、成膜性或成球性好。人工合成生物可降解高分子作为载体材料，具有提高药物稳定性和有效利用率、实现药物靶向输送功能。根据不同材料的理化性质采用乳化-化学交联法、喷雾干燥法、溶剂挥发法等技术可制备符合不同要求的胰岛素缓释载体，为开发安全的药物载体提供了一条新途径。

ORCID: 0000-0003-0568-319Xorcid.org/0000-0003-0568-319X(陈国昌)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 胰岛素, 缓释载体

Abstract:

BACKGROUND: Sustained-release carriers of insulin shaped as microspheres made of different biomaterials have become an issue of concern.
OBJECTIVE: To summarize the carrier materials and methods to prepare sustained-release microspheres of insulin.
METHODS: Wanfang and PubMed databases were retrieved by computer for articles related to sustained-release carriers of insulin published from 1997 to 2015. The search terms were “insulin, controlled-release carrier, biomaterials” in Chinese and English, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: Natural biodegradable polymer materials are preferred to prepare sustained-release microspheres of insulin, including gelatin, alginate, chitosan and its derivatives. These natural materials have good biocompatibility, degradability, film-forming and microsphere-forming abilities. Synthetic biodegradable polymer materials as carrier materials can promote drug stability and effective utilization, and realize targeted drug delivery. According to different physicochemical properties of materials, sustained-release carriers of insulin that meet different requirements can be prepared using emulsion-chemical crosslinking, spray drying and solvent evaporation methods. This review provides new insight into the development of stable drug carriers.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Insulin, Delayed-Action Preparations, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

陈国昌，高红. 胰岛素缓释载体材料应用研究与问题[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(30): 4532-4538.

Chen Guo-chang, Gao Hong. Sustained-release carriers of insulin: applications and existing problems[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(30): 4532-4538.

图/表（结果） 1

2.1 天然生物可降解高分子材料微球作为新型给药载体，在提高药物稳定性、生物利用度尤其在药物缓控释，靶向方面优势明显，而这些优势在很大程度上取决于所选载体材料^[13]。近年来，国内外学者多选可生物降解材料作为微球的载体，如用明胶、白蛋白、壳聚糖和聚合物等已制成了相关的微球制剂。

天然生物可降解的高分子材料包括明胶、海藻酸盐、壳聚糖及其衍生物等，其特点是来源广泛、成本低廉、稳定、无毒，具有良好的生物相容性、可降解性、成膜性、成球性，是胰岛素缓释微球载体的首选材料，但规格难于限定，批与批之间差异较大，对胰岛素的控释效果不理想，释药速率较快^[14]。

壳聚糖：壳聚糖是天然多糖中惟一带正电荷的碱性多糖，是甲壳素脱乙酰化后的产物，与机体之间有良好的生物相容性，能被生物体完全吸收，来源丰富，价格低廉，是一种良好的药物载体材料。大量人体实验和动物实验已证明，壳聚糖是一种具有良好的生物相容性和可降解性，可再生的天然生物可降解高分子材料，通过现代药剂学手段将壳聚糖制备成胰岛素缓释微球，在药物新剂型中已有广泛应用且具有广阔的发展前景^[15]。以壳聚糖为载体，采用乳化-交联法制备缓释微球，对其制备工艺、包封率、粒径等特性进行初步研究，实验结果显示所制备的聚糖微球外观圆整且重现性良好，载药量较高^[16]。

以壳聚糖与果胶为载体，三聚磷酸钠、氯化钙为固化剂，制备载胰岛素的壳聚糖-果胶微球。采用离子移变胶凝法制备载胰岛素的壳聚糖-果胶微球，采用高效液相色谱法测定包封率，以微球形态、粒径、包封率作为考察指标，进行处方工艺的单因素筛选。用差示扫描量热法与傅里叶变换红外光谱法对微球的成型机制进行初步探讨。研究结果显示，以壳聚糖为载体的多肽蛋白类药物口服缓释制剂释药性稳定，但包封率不够理想，尚需进一步提高^[17]。

以壳聚糖和环氧丙烷为原料合成了羟丙基壳聚糖，并以此为壳材，以胰岛素为芯材，制备了平均粒径为13.34 μm的微球，考察了微球的各种性能。热重分析显示，羟丙基壳聚糖微球和包覆胰岛素后微球的热稳定性较高；光学显微镜和扫描电镜观察显示，所制备的微球表面光滑、致密、平均粒径适中且分布较窄；紫外分光光度计绘制的胰岛素标准曲线和测定微球的包埋率显示，微球收率和包埋率较高；根据稳定性考察得出，微球室温下稳定，有缓释功效^[18]。

丝素蛋白：丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，丝素蛋白占蚕丝质量的70%-80%，稳定无毒、廉价易得，具有良好的生物相容性、可降解性和理化性，是一种优良的载体材料^[19]。采用同轴高压静电分化技术制备载胰岛素丝素微球，研究微球的表面形貌与内部结构，分析胰岛素的释放动力学，探讨微球制备对胰岛素生物活性的影响。结果显示，丝素溶液浓度增大时纳米球消失，说明丝素溶液浓度对微球内部结构起到主导作用。从微球中释放出的胰岛素空间构象与载入前无明显差异。其次，采用荧光标记方法检测胰岛素的释放曲线，结果表明，吸附法载药微球出现突释现象，胰岛素在8 h内基本完全释放。同轴法和共混法载药的微球能够持续释放15 d左右，载药率相同时，同轴法载药的微球比共混法有更高的药物包封率和释放量，且能更好地维持药物活性。用扫描电镜观察了同轴法载药微球释放28 d后的形貌，结果显示随着药物释放的进行，微球表面有大量的孔洞出现，使得微球内部药物更容易释放。研究结果表明，从微球中释放出的胰岛素二级结构基本保持不变且具有良好的生物活性，为实现局部缓释胰岛素提供了有效手段^[20]。

以京尼平为交联剂，采用无机乳化交联法制备缓释牛血清白蛋白的丝素蛋白-壳聚糖微球，通过扫描电镜观察微球表面形态并测量微球的粒径，结果显示，以京尼平交联制备的丝素蛋白-壳聚糖微球形态较为规则，表面较光滑，粒径为(7.84±0.97) μm，包封率为(50.16%±4.32)%，载药率为(1.25%±0.11)%，21 d的累积释放率为(75.2%±2.53)%，说明以京尼平交联制备的丝素蛋白-壳聚糖微球载药率高，缓释能力显著^[21]。

以丝素蛋白为原料制备的胰岛素缓释微球，具有比表面积大、可生物降解、生物相容性好等优点，因此被广泛研究。但也有研究对胰岛素口服缓释给药制剂进行研究，发现丝蛋白所制备的微球包埋率较低，不能达到预期的目的^[22]。分析原因为丝蛋白和目标药物胰岛素同属蛋白质类物质，混合时他们相互溶解，丝蛋白不能将药物包裹其内，在微球分出时，外围胰岛素流逝；交联剂戊二醛可与丝蛋白交联，也可与药物胰岛素发生交联，导致被交联的胰岛素变性，不能被检测出；丝蛋白溶液不是强黏性的溶液，在与药物混合时不能及时和药物黏在一起，加入交联剂后，散在的药物无法进入微球，也增加了药物的流逝。由于丝素蛋白来源物种间的差异和脱胶过程中不一致性等问题，丝素蛋白改性、复合或基因工程加工处理将是今后的发展方向^[23]。

2.2 人工合成生物可降解高分子材料近年来，由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要求，产量小，不适宜大批量生产，所以人工合成生物可降解高分子材料成为生物医用高分子研究中最活跃的领域之一。人工合成生物可降解高分子作为药物缓释材料在对药物医疗剂量进行有效控制、降低药物不良反应、提高药物稳定性和有效利用率、实现药物靶向输送及减轻患者痛苦等方面的功能倍受关注^[24]。有研究人员利用高分子材料包覆纳米粒子制备成复合材料，这样既可避免纳米粒的紧密堆积又可以利用微球的控释性能，缓慢释放抑制炎症药物，以制备具有复合性能的有机与无机复合生物材料^[25]。

聚乳酸是由含糖、淀粉、纤维素等生物材料为原料，比如玉米、甜菜、木薯和甘蔗，经发酵得到乳酸，再由乳酸聚合制成聚乳酸高分子材料而成^[26]。聚乳酸是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，具有优良生物相容性和生物降解性，原料易得、无毒、无刺激性^[27]。它在生物体内经过酶分解，逐渐可生物降解为二氧化碳和水，因此成为制备微球的合适壁材，是目前国内外药物控制释放领域药剂载体材料中的一个重要研究课题。有研究者以聚乳酸为载体，采用乳剂-扩散溶剂挥发法制备布比卡因聚乳酸缓释微球，考察了微球的粉粒特征，并进行了体外溶出研究^[28]。差热分析结果表明，布比卡因在载体中以分子状态存在，与聚乳酸形成了包嵌的微球体，说明布比卡因聚乳酸缓释微球体外具有缓释作用。张海龙等^[29]制备丹皮酚聚乳酸微球，并考察其药剂学性质，用差示扫描量热法研究药物在载体中的分散状态及相互作用。结果显示所制得的丹皮酚聚乳酸微球外形圆整，粒径为(23.25±0.15) μm，载药量为(11.4±0.5)%，药物包封率为(63.8±1.6)%，24 h体外累计释药量44.63%，丹皮酚聚乳酸微球制备工艺稳定，具有良好的缓控释能力。

聚乳酸浓度、乳化剂浓度、搅拌速度、滴加速度对微球性能影响显著^[29]。以聚乳酸为壁材，碳酸氢铵为致孔剂，采用双乳液溶剂挥发法制备出具有孔状的聚乳酸微球，结果表明，在内外水相体积比1∶7.5，初乳化搅拌速度1 000 r/min下制得的聚乳酸多孔微球球形和孔结构较好^[30]。

羟基磷灰石是骨组织的成分，纳米羟基磷灰石除了具有传统羟基磷灰石的特性外，理化和生物学性能也很理想。黄大建^[31]利用乳化交联法制备具有复合功能的明胶/羟基磷灰石复合微球，利用微波辅助法制备了针状羟基磷灰石，对样品进行X射线衍射仪物相和透射电镜分析，对微球的粒径和形态、体外释放性质进行测定。所制备的明胶/羟基磷灰石复合微球形态均匀，粒径分布窄，再分散性好，3 d内能维持有效药物浓度。王旭东^[32]利用纳米羟基磷灰石的吸附性能，采用乳化挥发技术制备了载药的纳米羟基磷灰石/聚合物复合微球，研究表明，纳米羟基磷灰石能通过吸附作用分别将原分布在微球内部的疏水性药物或原分布在微球表面的亲水性药物均匀分散在微球基质中。这种对药物分布状态的改变，能提高亲水性药物的包封率，而纳米羟基磷灰石/聚合物复合微球由于纳米羟基磷灰石的吸附作用，使药物在微球中趋于均匀分布，显著减少了亲水性药物的突释。

采用多孔羟基磷灰石微球构建的口服胰岛素系统增加了载药量，延长了给药时间，因此其对于降低血糖水平具有很好的效果^[33]。

2.3 胰岛素缓释微球的制备在微球制备中，可控的最重要理化指标有粒径及其分布；聚合物的相对分子质量，聚合物和药物的比例，药物和聚合物的总质量，这些指标中的每一个都可能与微球制备及药物释放有关。目前微球制备方法较多，主要有乳化-化学交联法、喷雾干燥法、溶剂挥发法等，应用这些技术制备胰岛素缓释微球是根据材料的不同理化性质而实现的^[34]。

喷雾干燥法是一种在密闭体系中一步形成微球的生产工艺，适用于各种材料，包括热敏性材料^[35]。由于生产企业常常有该工艺所需的必要生产设备，因此这种工艺常被商业化应用。由于该工艺过程在密闭体系中进行，对医疗器械生产质量管理规范和无菌产品生产是非常理想的。药物和聚合物包衣材料用适宜的溶剂溶解，或者将药物混悬于聚合物溶液中，另外也可溶解或混悬在乳液或凝聚层体系中。例如生物降解聚丙交酯微球，可将药物和聚合物溶解在二氯甲烷中制得。甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的喷雾干燥微球，可通过将聚合物溶解在水性体系中制得。微球大小可以通过喷射速度、聚合物药物溶液的供给速度、喷嘴大小、干燥室和收集室的温度及这两室的大小来控制^[36]。加入增塑剂可改善喷雾干燥制得的产品质量，增塑剂促进了聚合物的凝聚和膜的形成，并提高所形成微球的圆整性和表面光滑性。

蔡薇等^[37]利用喷雾干燥法制备缓释微球，并考察其释放度。以对乙酰氨基酚为模型药、乙基纤维素为载体材料、体积分数95%乙醇为溶剂进行喷雾干燥而制备。结果所制微球外观为圆整球形，粒度分布均匀，其体外释放度1 h时不少于15%，2 h不超过40%， 12 h在90%以上；在pH=6.8的磷酸盐缓冲液中可缓慢并稳定地释放。经大鼠体内药物动力学研究表明，缓释微球达峰时间延长，具有较高的包封率，所制微球粒度分布均匀，外观为圆整球形，具有明显的缓释效果，喷雾干燥法操作方便，工艺稳定，有利于工业化生产。通过喷雾干燥，可提高药物的稳定性，最大限度地降低药物的不良反应，提高药物的生物利用度。蛋白、多肽类药物，如胰岛素、物伐普肽，该类药物普遍生物利用度低、体内生物半衰期短且稳定性差，这些缺点使它们在治疗某些疾病上受到限制。而通过喷雾干燥技术，可提高该类药物的稳定性，减少了药物的使用量。

溶剂挥发法是微球制备中最新的一种方法。聚合物和药物须溶解在有机溶剂中，常用二氯甲烷作溶剂。含有药物和聚合物的溶液分散在水相中形成小液滴，连续搅拌并升高温度使挥发性有机溶剂大量从小液滴中挥发，固化的聚合物-药物颗粒混悬在水相中，最后将这些颗粒滤出^[38]。

有研究采用单因素法和正交实验设计法，考察不同影响因素对乳化溶剂挥发法所制得的蛋白质多肽类微球粒径、包封率和载药量的影响^[39]。结果显示采用乳化溶剂挥发法，通过改变处方和工艺因素所制得的蛋白质多肽类微球，外观圆整，大小均匀，粒径可控，包封率多数可达50%以上，认为优化确立了乳化溶剂挥发法制备蛋白质多肽类微球的处方和工艺，能够提高多肽和蛋白质类药物的包封率，可制备满足不同要求的蛋白质多肽类微球。

由天然聚合物组成的微球是用交联的方法制得的，在制备的油包水乳液中，水相是含有药物的聚合物溶液，油相是适宜植物油或是含有油溶性乳化剂的油性有机溶剂混合液。一旦形成理想的油包水型乳液，水溶性聚合物就可用某种交联方法固化，包括热处理方法和加入化学交联剂的方法，例如在白蛋白中加入戊二醛以形成稳定的化学交联^[40]。如果使用化学交联或热辐射交联，那么化学交联剂的量、热辐射时间和强度在决定微球释药速率和溶胀性方面起关键作用。如果用戊二醛作交联剂，则残留的戊二醛可能引起毒性。

采用乳化交联法，以含有表面活性剂的植物油为连续相，聚乙烯醇水溶液为分散相，戊二醛为交联剂，盐酸为催化剂，制备了聚乙烯醇微球。结果表明，在聚乙烯醇溶液浓度为5%，表面活性剂采用2 g脱水山梨醇单油酸酯，乳化温度为50 ℃，1 mol/L稀盐酸催化戊二醛交联的条件下，可获得球形规整、表面光滑且分散性好的聚乙烯醇微球^[41]。

为了开发绿色无毒的载药基材，以食品级柠檬醛为新型交联剂，采用乳化交联法制备壳聚糖载药微球。结果表明，柠檬醛交联壳聚糖载药微球成球性良好，表面致密；壳聚糖的氨基与柠檬醛的醛基发生交联反应形成席夫碱结构是柠檬醛交联壳聚糖微球形成的内因；柠檬醛交联壳聚糖载药微球的载药量和包封率分别可达186 g/kg和91.2%，为开发安全的药物载体提供了一条新途径^[42]。

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引言

注射用胰岛素作为治疗糖尿病药物，临床应用已有80多年的历史，但长期频繁的注射，给患者带来了诸多不便，因此，研究胰岛素的非注射制剂已成为国内外医药界共同关注的热点。胰岛素黏膜给药制剂是一种很有前景的胰岛素非注射给药途径，但目前还存在着酶降解和生物利用度不足的问题^[1]。胰岛素口服给药作为无痛治疗方式，成为治疗糖尿病的首选，但胰岛素属于蛋白质类药物，易在胃肠道中失活^[2]。随着生物物理学、生物化学及材料学在药学中的应用，微球技术的出现为解决上述问题提供了新思路。因此，采用不同生物材料制备成微球形态作为胰岛素载体成为研究热点。

胰岛素缓释微球制备技术是对胰岛素活性成分的保护和掩盖，减缓其溶解速度，使其便于运输，使活性成分具有靶向性^[3]。药物可在制备过程中或通过随后吸附的方式，以液态或固态形式存在于微球中。这种技术有利于准确输送小剂量强药效药物；降低在靶组织或靶器官以外其他部位的药物浓度；保护给药前后或到达作用部位前不稳定的化合物。据报道，胰岛素缓释微球制剂是将胰岛素分子包封在材料中而形成球状实体，可避免药物在口服给药时被消化道水解酶降解及胃酸环境对药物的破坏^[4]。

胰岛素缓释微球是一种近似球形的固体颗粒，粒径大小为1-1 000 μm。微球粒径小，当微球粒径位于粒径分布较小端时有胶体的性质。微球的表面性质非常重要，决定了它们的活性。实际上，微球制备的原理是依据界面的形成，包括形成界面边界高分子材料交联的方法^[5-7]。微球的性质是和所需治疗效果相关的，由原料和给药系统制备工艺决定的^[8-10]。在微球内包裹胰岛素分子可改善生物相容性，避免失活或排异类等免疫反应。微球就如隔离材料，直到需要发挥它们生物活性时才使其起效。许多研究表明，微球制剂口服后，可透过小肠上皮细胞经结合淋巴结到达肝脾等组织^[9]。

根据聚合物和药物的溶解性和稳定性，以及制备过程的安全性和经济因素，常选择适当的溶剂溶解聚合物材料^[11]。胰岛素缓释微球由高分子材料、蜡质材料或其他可对胰岛素起保护作用的材料组成，这些材料包括合成生物降解聚合物、改性的天然材料(如淀粉类、树胶类、蛋白质类、脂肪类和蜡质类)。天然聚合物包括白蛋白和明胶，合成聚合物包括聚乳酸和聚羟乙酸。高分子载体材料在胰岛素缓释微球中的应用日益广泛，其中生物可降解性高分子材料占有很大比重。这类材料有良好的生物相容性，容易在生物体内分解，其分解产物可代谢并最终排出体外，成为胰岛素缓释微球的首选载体材料^[12]。目前载药微球系统已成为国际的热门研究领域，文章主要对近年来胰岛素缓释微球的载体材料及其制备方法作一综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程