银屑病患者损伤处皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.016

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (23): 3451-3456.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.016

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

银屑病患者损伤处皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的影响

王卿，王大虎，王爱学，郭兵申，王宁，李玉平

河北医科大学第二医院皮肤科，河北省石家庄市 050000

收稿日期:2016-04-06 出版日期:2016-06-03 发布日期:2016-06-03
通讯作者: 李玉平，硕士，主任医师，教授，河北医科大学第二医院皮肤科，河北省石家庄市 050000
作者简介:王卿，男，1982年生，河北省石家庄市人，汉族，硕士，主治医师，主要从事皮肤病的诊断与治疗方面的研究。
基金资助:
河北省自然科学基金(H2014206377)

Influence of skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions on T cell proliferation

Wang Qing, Wang Da-hu, Wang Ai-xue, Guo Bing-shen, Wang Ning, Li Yu-ping

Department of Dermatology, Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, Chin

Received:2016-04-06 Online:2016-06-03 Published:2016-06-03
Contact: Li Yu-ping, Master, Chief physician, Professor, Department of Dermatology, Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
About author:Wang Qing, Master, Attending physician, Department of Dermatology, Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Hebei Province, No. H2014206377

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
银屑病：是一种以角质形成细胞过度增殖以及分化异常为特征的炎症性皮肤病。
间充质干细胞：是来源于早期中胚层的一类多能干细胞，具有取材方便，能够体外大量扩增和免疫原性低等特点，间充质干细胞可从骨髓、骨膜、皮肤等获取，在不同条件下，可诱导分化为不同的细胞，如心肌细胞、骨骼肌细胞、软骨细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞等。
皮肤间充质干细胞：为皮肤微环境的重要组成成分之一，它不但参与皮肤组织的发育和再生，而且可以通过分泌细胞因子对皮肤微环境产生重要影响。皮肤是人体最大的组织器官，且取材方便，所以选择皮肤间充质干细胞作为细胞治疗的种子细胞具有广阔前景。

摘要
背景：有研究发现银屑病患者骨髓间充质干细胞生物学活性异常，细胞因子分泌水平也有差异，但有关银屑病患者皮肤损伤处间充质干细胞的生物学活性研究较少。
目的：探讨银屑病患者皮损间充质干细胞对T细胞增殖的影响。
方法：分离和培养银屑病患者损伤皮肤间充质干细胞和正常皮肤间充质干细胞，分别与外周血T细胞共培养，MTT法检测外周血T细胞增殖能力。ELISA法检测皮肤间充质干细胞上清液中表皮细胞生长因子和转化生长因子β1水平。
结果与结论：①银屑病患者皮肤间充质干细胞和正常皮肤间充质干细胞对T细胞增殖均有抑制作用，与T细胞自然增殖组比较差异均有显著性意义(P < 0.05)，银屑病患者皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的抑制作用较弱；②银屑病患者皮肤间充质干细胞组上清液中表皮细胞生长因子水平高于正常皮肤间充质干细胞组(P< 0.05)，银屑病患者皮肤间充质干细胞组上清液中转化生长因子β1水平低于正常皮肤间充质干细胞组(P < 0.05)；③结果表明，银屑病患者皮肤间充质干细胞对T淋巴细胞的抑制作用减弱，可能为皮损处微环境中生长因子水平失衡所致。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-4718-2484(王卿)

关键词: 干细胞, 分化, 银屑病, 皮肤间充质干细胞, T细胞, 增殖, 表皮细胞生长因子, 转化生长因子β, 河北省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Studies have found abnormalities in the biological activity and cytokine levels of bone marrow mesenchymal stem cells from psoriasis patients, while the biological activity of skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions is rarely reported. OBJECTIVE: To explore the influences of skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions on T cell proliferation
METHODS: After isolation and culture, skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions and normal controls were separately co-cultured with peripheral blood T cells. T cell proliferation was detected using MTT assay, and levels of epidermal growth factor and transforming growth factor β1 in cell supernatant determined using ELISA method.
RESULTS AND CONCLUSION: Skin-derived mesenchymal stem cells from both psoriasis lesions and normal controls significantly inhibited T cell proliferation (P < 0.05). Furthermore, skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions exhibited a weaker inhibitory effect on T cell proliferation than normal skin-derived mesenchymal stem cells (P < 0.05). Skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions significantly increased epidermal growth factor but reduced transforming growth factor β1 compared with the normal skin-derived mesenchymal stem cells (P < 0.05). In conclusion, maybe the imbalances of growth factor levels due to skin injury elicit a decrease in the inhibitory effect of skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions on T lymphocytes.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Psoriasis, Skin, Mesenchymal Stem Cells, T-Lymphocytes, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

王卿，王大虎，王爱学，郭兵申，王宁，李玉平. 银屑病患者损伤处皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(23): 3451-3456.

Wang Qing, Wang Da-hu, Wang Ai-xue, Guo Bing-shen, Wang Ning, Li Yu-ping. Influence of skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions on T cell proliferation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(23): 3451-3456.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计 细胞学体外观察实验。

1.2 时间及地点 实验于2013年5月至2015年2月在河北医科大学第二医院实验室完成。

1.3 对象 收集银屑病患者12例，均经临床和病理确诊为寻常型银屑病，男7例，女5例，年龄18-60岁，病程10-20年，选取同期在整形外科手术切除的正常皮肤12例作为对照组，男7例，女5例，年龄18-60岁。

纳入标准：①就诊前半年内未使用影响免疫及造血系统的药物，包括糖皮质激素、维甲酸类药物和免疫抑制剂等。②所有患者均对实验知情同意，并经过河北医科大学第二医院伦理委员会批准。

排除标准：①患有其他自身免疫性疾病、血液系统疾病。②合并其他内、外科疾病。

1.4 实验方法

1.4.1 皮肤间充质干细胞的分离和培养 取银屑病患者皮损处皮肤和对照组正常皮肤1 cm×1 cm×1 cm大小，用体积分数为75%乙醇清洗，切成小组织块，加入Dispase Ⅱ酶消化，收集真皮部分，放入DMEM/F12培养基中切碎，吸管吹打小组织块使细胞分离，过不锈钢筛网过滤，收集过滤液，离心，弃去上清液，加培养液重悬细胞，按1×10⁵/cm²的密度接种于含DMEM/F12培养基的培养瓶中，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养箱培养，72 h后第1次全量换液，继续培养贴壁细胞，以后每3 d半量换液1次，每天在显微镜下观察细胞的生长情况，当细胞融合达90%以上时进行传代培养，弃去细胞上清液，PBS洗涤，胰蛋白酶消化，待细胞回缩达80%以上终止消化，离心，弃去上清液，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养箱培养。

1.4.2 皮肤间充质干细胞的鉴定 取第3代生长良好的细胞，接近90%融合时用0.25%胰酶消化，用体积分数为10%胎牛血清的DMEM培养基终止消化，PBS洗涤后计数，分别取1×10⁵个细胞与荧光标记的CD29、CD34、CD44、CD45、CD90和CD105单克隆抗体室温避光反应30 min，PBS洗涤，流式细胞仪进行检测。

1.4.3 皮肤间充质干细胞对外周血T细胞增殖的影响 取1例健康成人外周血15 mL，分离出单个核细胞，活化并扩增T细胞，扩增至20 d时采用流式细胞仪检测CD3⁺细胞的纯度为95%。用DMEM/F12培养基调整T细胞浓度为1×10⁸ L^-¹，以1×10⁵/孔接种到24孔Transwell培养板下室，将第3代银屑病患者皮肤和正常皮肤间充质干细胞以1×10⁶/孔接种到Transwell培养板上室，于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养箱培养5 d取出上室，将下室T细胞吹打混匀，进行细胞计数，然后接种于96孔培养板，并设无细胞培养基调零孔，加入MTT Stock 10 μL孵育 4 h，再加入MTT溶解剂100 μL继续孵育2 h，用全自动酶标仪测492 nm处吸光度值，取平均值。

1.4.4 皮肤间充质干细胞上清液中细胞因子水平检测 将第3代皮肤间充质干细胞再培养48 h，收集培养上清液，离心，吸取上清液，过滤，按ELISA试剂盒操作说明书，采用双抗体夹心法检测上清液中的表皮细胞生长因子、转化生长因子β1水平。

1.5 主要观察指标 ①皮肤间充质干细胞的形态。②第3代皮肤间充质干细胞表面抗原CD29、CD44、CD90及CD105的表达。③皮肤间充质干细胞对T细胞增殖活性的影响。④皮肤间充质干细胞分泌表皮细胞生长因子、转化生长因子β1水平。

1.6 统计学分析 所有数据输入SPSS 18.0软件进行处理，计量资料用x(_)±s表示，组间差异用单因素方差分析，组间两两比较用SNK检验，独立均数比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

银屑病俗称牛皮癣，主要表现为皮肤炎症以及关节表现，并与糖尿病、代谢性疾病等有关^[4]，中国2008年的发病率为0.47%，并有升高趋势^[5]，目前银屑病的治疗有以下几种：①药物治疗^[6-8]：局部药物治疗是比较常用的治疗方法，皮质类固醇是一线治疗药物。②光疗^[9]：对于药物治疗效果不佳的患者可以采用光化疗或者紫外线光疗。③系统治疗：对于局部治疗没有效果或者体表皮损面积大于20%的中重度银屑病患者，可以采用系统性药物治疗^[10-12]、药物+光疗的联合治疗^[13-14]、交替治疗^[15]。④生物治疗。目前的治疗方法只能抑制银屑病的发作，并不能彻底根除银屑病，因此需要对银屑病发病机制进行深入研究，针对发病机制进行相应治疗。

研究认为银屑病发病的关键因素是角质形成细胞分化异常，近年来随着免疫学的发展，发现T淋巴细胞在银屑病的发病中起重要作用。银屑病患者损伤处皮肤内T淋巴细胞的浸润比表皮增生先出现，T淋巴细胞可以释放刺激角质形成细胞增生的细胞生长因子，免疫抑制药物可以抑制T淋巴细胞活化，是银屑病的研究重点^[16]。T淋巴细胞大量存在于银屑病患者皮损处的真皮和表皮内，具体是进入皮肤前被激活还是进入皮肤内被活化，目前没有统一意见，有研究认为T淋巴细胞是在进入皮损前已经被激活^[17]，也有研究认为T淋巴细胞在进入皮损处后被激活^[18-19]，银屑病的发病具有复杂性，与皮损处CD4⁺T淋巴细胞和CD8⁺T淋巴细胞的含量有关^[20-21]。T淋巴细胞的激活还与超抗原的作用有关，T淋巴细胞不能和抗原直接结合，超抗原可以激活T淋巴细胞^[22-24]。抗原递呈细胞对T淋巴细胞的激活也起主要作用，抗原递呈细胞在受到细胞因子的作用后，抗原递呈能力增强，表达刺激分子，激活CD4⁺和CD8⁺细胞^[25]，在各种抗原作用下，抗原递呈细胞活化CD4⁺T淋巴细胞，被活化的细胞进入表皮和真皮内，活化局部的CD8⁺T淋巴细胞，产生细菌学和分子学反应，引起银屑病的发生^[26]。树突状细胞属于功能强大的提呈细胞，能够刺激T细胞的增殖，诱导和调节免疫反应^[27]，表皮内的树突状细胞分布在表皮棘层^[28]，能够活化所有的T细胞成分，高表达MHC-Ⅱ刺激信号，在T细胞的活化中发挥主要作用^[29]，还可以表达B7-2和白细胞介素6，参与皮肤的免疫应答^[30-32]。随着银屑病的好转，树突状细胞的表达逐渐减少，银屑病患者皮损处CD86和CD80的表达也比较高，使用抗体治疗后可以抑制T细胞的增殖^[33-35]。银屑病患者皮损处除了上述细胞因子表达异常外，表皮细胞生长因子和转化生长因子β1等细胞因子的表达是否也存在异常目前相关报道较少，实验分离培养银屑病患者皮损间充质干细胞，并探讨其对T细胞增殖的影响，检测细胞培养上清液中表皮细胞生长因子和转化生长因子β1水平。

表皮细胞生长因子是一种小分子促生长因子，有促进上皮组织分裂和合成代谢的作用，可以通过多种方式作用于靶细胞，与表皮生长因子受体结合，传导细胞内信号，发挥促进分裂的作用，加强组织创伤的愈合^[36-37]，有研究发现银屑病皮损组织在含有表皮生长因子受体抗体的培养基中培养，可以改善其组织病理形态^[38]，表皮细胞生长因子调控基因在多种皮肤疾病中均有高表达^[39]，表皮生长因子受体信号通路是角质形成细胞发挥作用的调控通路。在银屑病的发病过程中，转化生长因子β1发挥调节炎症反应和细胞生长以及抑制免疫反应的作用，转化生长因子β1对细胞的抑制作用主要是使细胞停留在G₁/S期交界，阻止其进入细胞的S期，有研究发现转化生长因子β1不能促进角质形成细胞的激活和增殖^[40]，减弱转化生长因子β1信号通道能够促进角质形成细胞的增殖和迁移，改善皮肤伤口愈合^[41]，转化生长因子β1高水平表达可以抑制角质形成细胞的生长^[42]，上述研究表明转化生长因子β1在角质形成细胞的增殖生长和迁移过程中起着负调控作用。实验通过体外分离培养银屑病患者皮损处间充质干细胞，并使其和外周血T细胞共同培养，检测银屑病皮损间充质干细胞上清液中的表皮细胞生长因子和转化生长因子β1水平，结果发现，银屑病患者皮肤间充质干细胞和正常皮肤间充质干细胞对T细胞的增殖均有抑制作用，银屑病患者皮肤间充质干细胞对T细胞增殖的抑制作用较弱，银屑病患者皮肤间充质干细胞组上清液中的表皮细胞生长因子水平高于正常皮肤间充质干细胞组，银屑病患者皮肤间充质干细胞组上清液中的转化生长因子β1水平低于正常皮肤间充质干细胞组。银屑病患者皮损间充质干细胞过度分泌表皮细胞生长因子有可能是诱导角质形成细胞过度增殖的原因。转化生长因子β1水平显著降低，与银屑病皮损处表皮细胞的周期缩短，基底层生发细胞的过度增殖有关。由此可见银屑病患者皮肤间充质干细胞对T淋巴细胞的抑制作用减弱，可能与皮损处微环境中生长因子水平失衡有关。

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Influence of skin-derived mesenchymal stem cells from psoriasis lesions on T cell proliferation

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