血管内皮生长因子及其受体家族在角膜组织及角膜病变中的作用和研究进展

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文题释义：

血管内皮生长因子：是一类具有多功能的细胞因子家族，在增强血管的渗透性、诱导血管发生和血管生成及内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡等方面发挥作用。其受体家族包括3种酪氨酸蛋白激酶受体和2种非酪氨酸蛋白激酶受体。

角膜：位于眼球前壁的一层透明膜，约占纤维膜的前1/6，从后面看角膜呈正圆形，从前面看为横椭圆形。成年男性角膜横径平均值为11.04 mm，女性为10.05 mm，竖径平均值男性为10.13 mm，女性为10.08 mm，3岁以上儿童的角膜直径已接近成人。中央瞳孔区约4 mm直径的圆形区内近似球形，其各点的曲率半径基本相等，而中央区以外的中间区和边缘部角膜较为扁平，各点曲率半径也不相等。从角膜前面测量，水平方向曲率半径为7.8 mm，垂直方向为7.7 mm，后部表面的曲率半径为6.22- 6.8 mm。角膜厚度各部分不同，中央部最薄。

背景：血管内皮生长因子是一类具有多功能的细胞因子家族，在增强血管的渗透性、诱导血管发生和血管生成及内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡等方面发挥作用。

目的：阐述血管内皮生长因子及其受体在角膜组织中的作用及最新研究进展。

方法：应用计算机检索PubMed数据库2005至2015年10年间的文献。英文检索词为“vascular endothelial growth factor，cornea”，依据纳入排除标准选择43篇文献进行归纳总结。

结果与结论：①血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体通过引起Tip细胞活化影响Notch信号通路参与角膜新生血管的调控。②角膜的新生淋巴管主要依赖于巨噬细胞分泌的血管内皮生长因子C或血管内皮生长因子D，进一步活化淋巴管内皮细胞血管内皮生长因子受体3，引起细胞增殖、迁移，最终导致新生淋巴管的形成。③单纯疱疹病毒性角膜炎诱发角膜新生淋巴管是通过血管内皮生长因子A/血管内皮生长因子受体2途径实现的。④血管内皮生长因子家族可显著促进受损的角膜神经末梢、上皮及角膜敏感度的修复，具有营养神经及促进角膜上皮修复的功能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0002-4626-8809(冯璐)

关键词: 组织构建, 血管内皮生长因子, 血管内皮生长因子受体, 角膜, 新生血管, 神经再生, 淋巴管再生

Abstract:

BACKGROUND: Vascular endothelial growth factors are a family of multifunctional cytokines that can enhance vascular permeability, induce angiogenesis, promote endothelial cell growth and migration, and inhibit cell apoptosis.
OBJECTIVE: To elaborate the latest progress in the role of vascular endothelial growth factor and its receptors in the corneal tissue.
METHODS: A computer-based search of PubMed databases was performed for relevant articles published from 2005 to 2015. The key words were “vascular endothelial growth factor, cornea”. According to the inclusion and exclusion criteria, 43 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Vascular endothelial growth factor and its receptors are involved in the regulation of corneal neovascularization by causing Tip cell activation that affects the Notch signaling pathways. Corneal lymphatic regeneration mainly relies on macrophages to secrete vascular endothelial growth factor-C or vascular endothelial growth factor-D that further activate vascular endothelial growth factor receptor-3 in the lymphatic endothelial cells to cause cell proliferation and migration, and eventually lead to the formation of new lymphatic vessels. But herpes simplex keratitis HSK induces the corneal lymphatic regeneration by vascular endothelial growth factor-A/vascular endothelial growth factor receptor-2 pathway. Vascular endothelial growth factor family can significantly improve the damaged corneal nerve endings, epithelium and corneal sensitivity, has the function of nerve nutrition and promote restoration of the corneal epithelium.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

冯璐，狄国虎，周庆军. 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜组织及角膜病变中的作用和研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(11): 1644-1650.

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图/表（结果） 1

2.1 血管内皮生长因子及其受体家族在哺乳动物中，血管内皮生长因子家族包含有5种分泌型的二聚体糖蛋白因子：血管内皮生长因子A、血管内皮生长因子B、血管内皮生长因子C、血管内皮生长因子D、胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF)。血管内皮生长因子A有5种不同的剪切体：血管内皮生长因子115、血管内皮生长因子121、血管内皮生长因子165、血管内皮生长因子189、血管内皮生长因子206，其中血管内皮生长因子189和206是膜结合型，血管内皮生长因子121和165是分泌型。血管内皮生长因子通过与受体特异性结合，促进内皮细胞产生特异性的丝裂原、增加血管通透性和促进炎症反应等，血管内皮生长因子A不同剪切体在上述效应上有所不同，所有的血管内皮生长因子A都有增加血管通透性的作用，但只有血管内皮生长因子121和血管内皮生长因子165具有促进细胞分裂的活性，血管内皮生长因子165具有更强的诱导炎症，趋化单核细胞的作用^[11-12]。

近年来的研究发现，血管内皮生长因子A不同的剪切体又分为血管内皮生长因子xxxA和血管内皮生长因子xxxB两种形式，如血管内皮生长因子165A和血管内皮生长因子165B，且两者在新生血管方面的作用相反，血管内皮生长因子165A具有促进新生血管的作用，血管内皮生长因子165B反而具有抑制新生血管的作用^[13-14]。血管内皮生长因子家族种类繁多，不同种类其作用也是有差别的，同一种类的不同剪切体作用也有差别，甚至同一种血管内皮生长因子的不同剪切体之间有着相反的作用。

血管内皮生长因子受体(VEGF receptor，VEGFR)家族包含有3种酪氨酸蛋白激酶受体：VEGFR-1/ fms-like tyrosine kinase(Flt1)、VEGFR-2/human kinase insert domain receptor (KDR)/mouse fetal liver kinase 1(Flk1)、VEGFR-3/ fms-like tyrosine kinase 4 (Flt4)，以及2种非酪氨酸蛋白激酶跨膜受体：Neuropilin (NRP)-1、NRP-2^[11-12]。血管内皮生长因子受体具有不同的剪切体形式，翻译后形成膜结合型受体和可溶性受体两种类型，其中可溶性受体多缺乏细胞内的结构区域，不会引起细胞内信号通路的活化，具有拮抗血管内皮生长因子的作用。血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2主要在血管内皮细胞表达，血管内皮生长因子受体3主要在淋巴管内皮细胞表达，而2种非酪氨酸激酶跨膜受体NRP-1和NRP-2在肿瘤细胞、神经细胞、内皮细胞中均有表达。不同的血管内皮生长因子可以结合不同的受体，并在不同的细胞类型中发挥不同的作用。血管内皮生长因子A可与血管内皮生长因子受体1、NRP-1、血管内皮生长因子受体2结合，血管内皮生长因子B和PIGF主要与血管内皮生长因子受体1结合，血管内皮生长因子C主要与血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体3结合。血管内皮生长因子与其特异性性受体结合后，激活PLC/PKC、PI3K-AKT、Ca²⁺-磷脂依赖性激酶途径和一氧化氮途径，进而启动一系列靶基因的表达，引起血管/淋巴管内皮细胞、肿瘤细胞、神经细胞等反应^[15-16]。血管内皮生长因子受体广泛存在于血管内皮细胞、肿瘤细胞、神经细胞、淋巴管内皮细胞中，不同的血管内皮生长因子作用于不同血管内皮生长因子受体对细胞产生不同的作用，血管内皮生长因子在这些细胞生理调节中着广泛的作用。

2.2 血管内皮生长因子受体家族在角膜生理情况下的作用角膜无血管/淋巴管是维持其透明性的关键。从解剖角度考虑，角膜与血管化的结膜组织临近，同时角膜上皮也表达血管内皮生长因子，那么角膜是通过何种机制维持其无血管状态？自2006年起，Ambati研究组先后发现：角膜上皮可表达可溶性的1、2和3型血管内皮生长因子受体(soluble VEGF receptors，sVEGFR)，通过VEGF trap形式结合角膜上皮表达的血管内皮生长因子A/C，避免了血管内皮生长因子引起的细胞内下游信号的活化。其中可溶性血管内皮生长因子受体1主要维持角膜无血管特性，先天无虹膜症患者或角膜损伤后可溶性血管内皮生长因子受体1的表达量存在缺陷或明显降低，重组的可溶性血管内皮生长因子受体1可以使血管化的角膜恢复无血管状态^[17]。可溶性血管内皮生长因子受体2主要维持着角膜无淋巴管特性，组织特异性可溶性血管内皮生长因子受体2缺陷型新生小鼠可表现出自发的角膜新生淋巴管，缺陷型成体小鼠角膜损伤后会出现更多的角膜新生淋巴管，外源性可溶性血管内皮生长因子受体2可以抑制缝线或角膜移植诱导的角膜新生淋巴管的生成，延长角膜植片的存活时间，但对角膜新生血管没有任何影响。可溶性血管内皮生长因子受体3可同时抑制角膜新生血管和新生淋巴管，降低可溶性血管内皮生长因子受体3的表达可以引起角膜新生血管化和淋巴管化，过表达可溶性血管内皮生长因子受体3可以显著抑制缝线诱导的角膜新生血管和淋巴管，并显著提高角膜移植后的植片存活率^[18-20]。通过对血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体的调控可调节角膜的新生血管化和新生淋巴管化，通过抑制角膜的新生血管化和新生淋巴管化为移植的角膜提供一个合适的生存环境，提高其成活率。但上述血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体调控角膜新生血管化和新生淋巴管化的定量作用仍需进一步研究，各血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体调控之间的协同拮抗作用也亟待进步研究。

2.3 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜新生血管形成中的作用化学伤、感染、角膜缘干细胞缺乏、移植排斥等因素引起的新生血管和新生淋巴管性角膜病是眼科常见病。角膜组织的新生淋巴管形成是角膜病中一个重要病理过程。传统的理论认为，新生血管的发生主要是由于血管形成促进因子(如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、HIF-1α)和抑制因子(如PEDF、endostatin、thrombospondin)间的失衡所致。对肿瘤、视网膜新生血管的研究证实，新生血管的形成起始于一部分内皮细胞的极性改变，称为Tip细胞，引起Tip细胞活化的主要因素是血管周围基质微环境中游离血管内皮生长因子浓度的升高。Tip细胞在新生血管相关因子的诱导下，激活其高表达血管内皮生长因子受体(血管内皮生长因子受体2/3)，释放基质降解酶，破坏血管内皮细胞的基底膜，促进内皮细胞迁移，同时活化的Tip细胞通过Dll4-Notch信号通路调节Stalk细胞(高表达血管内皮生长因子受体1)在周围基质内的增殖，并通过分泌血小板源性生长因子，为新生血管募集周细胞，最终形成较为稳定的分支和完整的管腔结构^[21-25]。在血管化的角膜中，血管内皮生长因子A表达量明显上调，其主要来源包括角膜上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等^[26-29]。虽然关于血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体和Notch信号通路调控角膜新生血管中Tip/Stalk细胞分化的研究还比较少，但已有研究发现Notch信号通路关键转录因子RBP-J条件敲除小鼠角膜有自发新生血管形成，初步证实了Notch/RBP-J信号通路参与角膜新生血管的调控^[30]。对角膜新生血管化的研究中Tip/Stalk细胞分化中的血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体的作用通路成为了新的研究热点，目前引起了广泛关注。见图2。 2.4 血管内皮生长因子及其受体家族在角膜新生淋巴管形成中的作用角膜组织的新生淋巴管形成是角膜病中另一个重要病理过程。血管内皮生长因子C和D是调控角膜新生淋巴管的关键因子。正常角膜不表达血管内皮生长因子C，细菌感染、移植排斥或炎性细胞因子(如白细胞介素1、碱性成纤维细胞生长因子)等因素造成的新生淋巴管主要依赖于巨噬细胞分泌的血管内皮生长因子C或血管内皮生长因子D，进一步活化淋巴管内皮细胞血管内皮生长因子受体3，引起细胞增殖、迁移，最终导致新生淋巴管的形成^[31]。但单纯疱疹病毒性角膜炎诱发的角膜淋巴管生成机制不同于其他炎症型新生淋巴管，角膜感染单纯疱疹病毒后，即使感染症状已经消除，角膜新生淋巴管仍会持续存在，因此巨噬细胞不是单纯疱疹病毒性角膜炎诱导的角膜新生淋巴管的主要因子来源。单纯疱疹病毒性角膜炎诱发的角膜新生淋巴管主要依赖于血管内皮生长因子A/血管内皮生长因子受体2途径，而非血管内皮生长因子受体3途径，单纯疱疹病毒1病毒感染后的角膜上皮细胞是血管内皮生长因子A分泌的主要来源^[32]。

由上可知形成角膜组织新生淋巴管化原因很多，不同疾病可通过不同的作用途径促进角膜新生淋巴管化，抑制其淋巴管化的方法也是不同的，这些研究对临床的治疗方法给予了重要提示，选择正确的治疗靶点能够有效的抑制角膜新生淋巴管化，阻断角膜新生淋巴管化的病理过程。

2.5 血管内皮生长因子家族在角膜神经再生中的作用角膜是人体神经末梢分布密度最高的组织之一，角膜神经末梢大多起源于三叉神经节眼支，通过分泌营养神经营养因子等成分维持着角膜的正常功能。但外伤、糖尿病、三叉神经节损伤、单纯疱疹病毒感染，以及白内障、眼底和角膜屈光手术常引起角膜神经支配的异常，导致角膜上皮修复延迟、角膜敏感度下降等症状，临床称为神经营养性角膜炎。

血管内皮生长因子对中枢神经和外周神经都具有营养和保护作用，主要表现为促进神经细胞增殖、在低氧环境下保护神经、促进神经的轴突生长等^[33-36]。血管内皮生长因子A可通过血管内皮生长因子受体1/2型受体促进三叉神经节细胞的轴突生长，局部给予血管内皮生长因子A可显著促进小鼠角膜神经末梢、上皮的再生，以及角膜敏感度的恢复^[37]。角膜损伤后，角膜上皮细胞和基质细胞可上调内源性血管内皮生长因子A的表达量，同时，急性炎症反应中浸润入角膜的γδT细胞、中性粒细胞、血小板也可通过合成血管内皮生长因子A促进角膜神经的再生^[38]。

近年来的研究发现，血管内皮生长因子B不仅在中枢神经中起着保护作用，在周围神经中也可促进损伤修复。血管内皮生长因子B可通过血管内皮生长因子受体1和NRP1受体促进三叉神经节细胞轴突生长和分支，且血管内皮生长因子B是正常神经再生所必需的因子，血管内皮生长因子B缺陷小鼠可表现为伴有营养功能异常的神经修复受损，外源性给予血管内皮生长因子B可显著促进角膜神经末梢的再生，恢复角膜知觉功能和神经营养功能^[11]。

基于血管内皮生长因子B选择性的促进损伤神经的再生，不引起新生血管形成的特性，血管内皮生长因子B可能成为治疗角膜神经损伤，促进角膜神经再生的理想靶点。

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