自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗四肢骨不连

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.015

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (19): 3515-3520.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.015

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自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗四肢骨不连

张传开¹，史跃²，孙阳¹，冯晖¹，刘英¹，韩冰¹，刘军权³

1 解放军第九七医院骨科，江苏省徐州市　221004　
2 解放军第九七医院介入放射科，江苏省徐州市　221004
3解放军第九七医院实验科，江苏省徐州市　221004

收稿日期:2012-07-28 修回日期:2012-09-18 出版日期:2013-05-07 发布日期:2013-05-07
通讯作者: 孙阳，副主任医师，解放军第九七医院骨科，江苏省徐州市 221004 15852151055@163.com
作者简介:张传开，男，1961年生，江苏省徐州市人，1983年徐州医学院毕业，副主任医师，主要从事创伤骨科的研究。 zhangdakuo97@163.com

Autologous bone marrow cell transplantation combined with hyperbaric oxygen for the treatment of bone nonunion of four limbs

Zhang Chuan-kai¹, Shi Yue², Sun Yang¹, Feng Hui¹, Liu Ying¹, Han Bing¹, Liu Jun-quan³

1 Department of Orthopedics, the 97^th Hospital of Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China
2 Department of Interventional Radiology, the 97^th Hospital of Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China
3 Department of Medical Laboratory, the 97^th Hospital of Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China

Received:2012-07-28 Revised:2012-09-18 Online:2013-05-07 Published:2013-05-07
Contact: Sun Yang, Associate chief physician, Department of Orthopedics, the 97th Hospital of Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China 15852151055@163.com
About author:Zhang Chuan-kai, Associate chief physician, Department of Orthopedics, the 97th Hospital of Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China zhangdakuo97@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨折后由于多种原因所致骨不连是骨科常见的并发症，现有的治疗方法不能获得满意的疗效，寻找一种微创、安全有效的治疗方法成为国内外骨科学者研究的热点。
目的：观察自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗四肢骨不连的临床疗效。
方法：常规消毒局部麻醉无菌操作下，抽取患者骨髓10-20 mL分离浓缩制备成骨髓细胞悬液2-4 mL；在C型X射线透视定位引导下，向骨不连处进行多点穿刺注射自体骨髓细胞浓缩液，局部压迫3-5 min后无菌包扎；骨髓细胞植入后即行高压氧治疗，10次为1个疗程，2个疗程之间间隔5 d，共治疗3个疗程。
结果与结论：37例骨不连患者愈合36例，疗效评定为优25例、良8例、可3例、差1例；骨痂出现时间平均为(7.22±1.96)周，骨折愈合时间平均为(7.91±1.79)个月；骨髓细胞植入后，无严重的并发症发生。说明采用自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗骨不连，能够促进骨不连的愈合，是一种行之有效的治疗方法。

关键词: 干细胞, 干细胞移植, 干细胞临床应用, 骨不连, 骨髓细胞, 骨折, 高压氧, 局部穿刺, 注射, 数字减影血管造影, 介入放射学, 治疗

Abstract:

BACKGROUND: Bone nonunion due to a variety of causes after fracture is a common orthopedic complication. The existing operation therapy cannot be satisfied with the efficacy. Looking for a minimally invasive, safe and effective treatment method has become the research focus of the orthopedic scholars.
OBJECTIVE: To observe the clinical curative effect of autologous bone marrow cell transplantation combined with hyperbaric oxygen in the treatment of nonunion of four limbs.
METHODS: Under routine disinfection and local anesthesia, 10-20 mL bone marrow was extracted from patients to separate, condense and prepare bone marrow cell suspension 2-4 mL. The autologous bone marrow cell concentrate was injected to the nonunion site at the multi-punctures under the guidance of positioning of the C-arm X machine. Sterile dressings were performed after local compression for 3-5 minutes. Hyperbaric oxygen therapy was performed after engraftment of bone marrow cells immediately, 10 times as one course. There was an interval of 5 days between the two courses, a total of three courses.
RESULTS AND CONCLUSION: Of 37 nonunion cases, 36 cases were healed, and the efficacy assessment was excellent in 25 cases, good in eight cases, general in three cases, and poor in one case; the average time of callus formation was (7.22±1.96) weeks, and the average healing time was (7.91±1.79) months. After bone marrow cell implantation, no serious complications occurred. Autologous bone marrow cell transplantation combined with hyperbaric oxygen for the treatment of bone nonunion can promote the healing of nonunion, which is an effective treatment method.

Key words: stem cells, stem cell transplantation, clinical application of stem cells, nonunion, bone marrow cells, fractures, hyperbaric oxygen, percutaneous puncture, injection, digital subtraction angiography, interventional radiology, treatment

中图分类号:

R394.2

张传开，史跃，孙阳，冯晖，刘英，韩冰，刘军权. 自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗四肢骨不连[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(19): 3515-3520.

Zhang Chuan-kai, Shi Yue, Sun Yang, Feng Hui, Liu Ying, Han Bing, Liu Jun-quan. Autologous bone marrow cell transplantation combined with hyperbaric oxygen for the treatment of bone nonunion of four limbs[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(19): 3515-3520.

图/表（结果） 2

2.1 骨不连患者37例经自体骨髓细胞联合高压氧治疗后的骨痂形成时间及骨折愈合时间 37例骨不连患者均顺利完成骨髓细胞移植，并接受3个疗程高压氧治疗。骨痂出现时间为3-11周，平均(7.22±1.96)周；骨折愈合时间为4-11个月，平均(7.91±1.79)个月。

2.2　骨不连患者37例经自体骨髓细胞联合高压氧治疗后的疗效　疗效评定为优25例、良8例、可3例、差1例。1例肱骨中段骨折患者骨髓移植2次后发生不愈合，接骨板断裂，再次予以更换内固定、植骨处理后骨折愈合。骨髓细胞植入后，局部注射部位无红肿、无发热，血常规检查正常。

2.3 骨不连患者37例经自体骨髓细胞联合高压氧治疗后出现的不良反应 住院期间合并肺部感染1例，泌尿系感染1例，均为老年患者，经对症处理后均痊愈；其余未发生穿刺部位感染、深静脉血栓及血肿、神经损伤、肌腱损伤等并发症。

2.4 骨不连患者37例随访情况 随访6-24个月，37例骨不连患者采用骨髓细胞移植联合高压氧治疗后，愈合36例，治愈率为97%。

2.5 典型病例

典型病例1：患者男性，32岁，因摔伤致左上臂肿痛、畸形4 h入院，经术前常规准备，急诊在臂丛麻醉下行切开复位、接骨板内固定治疗。9个月后，骨折线仍清晰可见，钢板变形，行自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗2个疗程，复查X射线片示骨折线模糊，见图1。

典型病例2：患者男性，46岁，因车祸致左股骨骨折，肿痛、畸形伴流血2 h入院。诊断：左股骨中段开放性粉碎骨折，急诊在腰麻下行切开复位，锁定型接骨板内固定治疗。术后11个月摄X射线片示骨折线仍清晰可见，仅有少量骨痂形成，行自体骨髓移植后联合高压氧治疗3个疗程，复查X射线片示骨折线模糊，见图2。

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引言

骨不连又称骨折不愈合，是指在各种因素影响条件下，骨折愈合停止，骨折两端未能达到骨性连接，进而骨折端会形成假关节。创伤性骨折后并发骨不连临床上比较多见，5%-10%的骨折可因各种原因发生延迟愈合或不愈合，对这种骨折不愈合的治疗是骨科界的一大难题，现有治疗方法均无法获得满意疗效，因此寻找一种安全有效的治疗方法已成为骨科临床研究的一个热点^[1-2]。临床上常见的治疗方法是采取髓内钉或钢板固定治疗和自体、异体或异种骨移植治疗，再次钢板固定和植骨治疗较广泛地剥离骨膜，术中会不可避免地进一步损伤骨的滋养动脉，使骨折处的血运受到双重破坏，更加不利于骨折愈合；此外，植骨材料只是作为骨基质，仅可以提供骨细胞的生长支架，缺少诱导性骨祖细胞和未分化的间叶细胞。研究表明骨髓细胞移植可以弥补这一缺点，骨髓细胞移植后能与人工骨有机结合，促进早期骨痂反应，产生较大骨痂形成保护性支架，使骨折端尽早长牢固^[3]。近年来，干细胞移植和组织工程是最引人关注的研究课题，自体骨髓间充质干细胞移植在骨坏死的治疗领域中得到应用；骨髓间充质干细胞是一种多能干细胞，具有多向分化的潜能，可分化为骨细胞、软骨细胞、内皮细胞等，并能分泌大量细胞因子，参与组织修复^[4-5]；因此，骨髓间充质干细胞成为科研工作者研究的热点和焦点^[6-8]。由于干细胞治疗仍处于研究阶段，加之涉及伦理问题，仍存在争议，目前尚没有在临床治疗上得到广泛应用。

国内外学者经过长期临床实践，采用骨髓移植的方法治疗骨不连取得了较好的疗效，研究表明骨髓中含有丰富的定向性骨祖细胞(骨髓多能干细胞)和诱导性骨祖细胞(未分化间叶细胞)，因此骨髓具有极强的成骨能力，另外髂骨处抽取骨髓会诱发局部和全身的成骨反应，也有促进骨折处成骨的作用^[9-10]。此外，研究表明高压氧治疗能提高血氧分压，增加血氧含量及血氧弥散距离，改善局部组织的缺氧状态，增强细胞线粒体酶的活性，促进细胞损伤修复和正常代谢，可以阻断缺血、缺氧这一恶性循环^[11-12]。高压氧能促进毛细血管的增生，有

利于成骨细胞的增殖，促进钙的吸收，有利于骨痂的生成。课题组成员自2009年2月起，采用经皮自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗四肢骨折骨不连37例，其疗效显著。

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：2009年2月至2012年2月在解放军第九七医院/徐州医学院附属淮海医院由骨科、介入放射科和实验科共同完成。

对象：收集骨折术后骨不连患者37例，其中男26例，女11例；年龄20-69岁，平均(3.76±6.24)岁；病程7-30个月，平均(17.89±5.14)个月。其中肱骨骨折8例，胫骨干骨折15例，尺桡骨骨折9例，股骨骨折5例；Ruedi-Allgower骨折分型：Ⅱ型24例，Ⅲ型13例；采用石膏外固定11例，锁定加压钢板内固定19例，还有7例内固定不牢固者加用外固定。

诊断标准^[13]：根据美国FDA制定的诊断标准，骨不连即骨折6个月仍未愈合，并且连续观察3个月没有任何愈合迹象。

纳入标准^[14]：骨折经复位术固定后9个月没有连续骨痂生长。CR/DR显示：①骨折端有间隙。②骨痂间无骨小梁形成。③骨折端间隙< 5 mm。④无骨折端短缩、成角及移位现象。⑤骨折无感染。⑥所有患者在接受治疗之前，均明确告之此方法治疗的优点及不足，并由患者或其家属签署知情同意书。⑦所有骨不连患者资料的采集均由骨科完成。

排除标准：①骨折端硬化，骨折面光滑清晰。②骨折端间隙> 5 mm。③骨髓腔封闭。④假关节形成。⑤骨折处有感染。

材料：内固定接骨板由苏州奥斯迈公司提供，产品型号：肱骨LC-DCP接骨板，股骨LC-LCP接骨板，钛合金材质。此材料弹性模量与人体骨质相近，组织相容性好。

方法：

内固定和外固定方法：根据骨折部位不同，采用臂丛麻醉或腰麻，逐层切开显露骨折端，清除骨折端血肿和软组织碎块，整复骨折，LC-DCP接骨板或LC-LCP接骨板固定，术后石膏托辅助外固定，14 d切口拆线。

自体骨髓细胞的采集与浓缩^[15]：以一侧或两侧髂前上棘为穿刺点抽取骨髓，常规消毒局麻下用16 G骨髓穿刺针平行刺入髂骨内外板之间，抽取10-20 mL全骨髓，肝素液抗凝，分装入试管，置于离心器分离2次，去除脂肪和上清液，收集浓缩的骨髓细胞悬液2-4 mL备用。

自体骨髓细胞移植方法：骨折断端处消毒后行局部麻醉，在C型臂X射线透视引导下进行多点(2个或3个)穿刺注射，采用注射器针头(9号)对骨折线定位，正侧位确认针尖处于骨折缝隙内；经定位针头将推液器内自体骨髓细胞浓缩液向骨折断端推入，维持原固定状，7例内固定不牢固者(X射线片显示固定镙丝松动，接骨板弯曲)，加用石膏外固定。X射线检查出现连续型骨痂即解除外固定。注射完毕退针后局部压迫3-5 min，无菌包扎。术后应用抗生素预防感染，分别于骨髓细胞植入后1，3，6，12个月行X射线检查，观察骨不连处骨痂生长及愈合情况。

高压氧治疗方法：于骨髓细胞植入后即行高压氧治疗，采用多人医用加压空气舱，治疗压力为0.15 MPa，吸氧2次，30 min/次，中间间歇10 min吸舱内空气， 1次/d，10次为1个疗程，2个疗程之间间隔5 d，共治疗3个疗程。

疗效评定：根据Johner-Wruhs功能分级法评定患肢恢复情况^[16]，优：关节功能良好，无肌肉萎缩，X射线片示骨折线消失；良：关节功能良好，轻微肌肉萎缩，X射线片示骨折线模糊；可：关节功能轻度受限，轻度肌萎缩，X射线片示骨折处有连续骨痂生长；差：骨折处疼痛，需辅助外固定，X射线片示骨折仍清晰可见。

主要观察指标：摄取CR/DR片，观察骨痂形成及骨折愈合时间。骨折线模糊、消失，有明显的骨痂生成，有骨小梁穿过骨折线视为骨痂生长；骨折线消失，患者完全负重，骨折区域无疼痛感，无异位骨化现象视为骨折愈合。

统计学分析：应用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计量数据采用x(_)±s表示。

讨论

3.1 骨不连的原因分析　骨折后骨不连是骨科常见的并发症，影响骨折愈合的因素有全身疾病、营养不良、局部血供差、骨折对位不良、固定不牢固、骨缺损、软组织损伤以及严重感染等^[17]。此外，操作方法不规范，选用固定材料不当，固定后功能锻炼不正确，当应变力学条件、生物学能力两者之一或同时受到干扰时，骨折愈合便会趋向停滞^[13]；骨折端不稳定不利于骨折愈合，手术过程中骨膜剥离过多，骨外膜血运破坏，髓内钉固定时髓内血运也遭到破坏，易导致骨折不愈合，局部多种骨生长因子缺乏或活性不足也是导致骨折延迟愈合、骨不连的重要因素^[18-19]。文献报道骨折患者自身因素导致骨不连的占8.3%^[20]，选用内固定器材不当或操作失误占81.6%，术后功能锻炼不当占10%。因此，在对骨折患者的治疗中要求骨科医生根据患者四肢骨骨折的部位、骨折的情况，结合影像学检查资料进行充分的分析研究，不需要内固定器材的尽量不用，需要用的应根据不同的个体选用合适的内固定器材；治疗后功能锻炼应在专科医生的指导下进行，预防和避免骨折延迟愈合或骨不连事件的发生。

3.2　骨髓细胞治疗骨不连的机制　传统的自体松质骨移植治疗骨折愈合延迟、骨不连，存在取材区域受限、供区合并症多发、开放植入导致组织创伤多、患者痛苦大等缺点。因此，寻找一种取材方便、创伤小、痛苦少的治疗方法是骨科医师研究的重要课题。由于骨不连时患者骨折断端成骨细胞数量较少且活性较低，因此有必要局部补充具有成骨能力的种子细胞^[21]。动物实验及临床研究均显示，自体骨髓移植可有效促进骨不连愈合^[22]；Roerdink等^[23]将自体骨髓复合脱钙骨基质后，经皮注入比格犬胫骨干中段缺损部位，术后3个月缺损骨干区域骨性愈合，生物力学测试愈合骨具有与自体松质骨相当的力学性能；Connolly等^[24]首先报道采用经皮骨髓移植治疗人体四肢骨折不愈合。骨髓内含有骨髓间充质干细胞，归巢、趋化、诱导下可分化为成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、神经细胞以及产生细胞诱导因子等，这些细胞在骨和软骨组织的平衡中起着重要的作用，同时在创伤后的组织再生以及骨折后的愈合中也起着重要作用，细胞因子能促进自体骨髓加速骨质的修复^[25-27]。

3.3　骨髓细胞移植联合高压氧治疗骨不连的意义　文献报道高压氧在骨折、骨髓炎、骨移植、骨不连等治疗方面取得了一定的疗效^[28-32]。高压氧的治疗机制包括：①高压氧能提高血氧分压，增加血氧含量及毛细血管氧弥散距离，改善局部组织的缺氧状态。②高压氧能促进血管内皮细胞、纤维细胞分裂及胶原纤维产生，加速骨组织的修复。③高压氧能增加吞噬细胞吞噬和消化坏死组织的能力，加速坏死组织清除。研究显示高压氧对成骨细胞成骨分化具有明显的促进作用^[33]，能够解释临床治疗中高压氧加快骨折愈合的效果，为临床采用高压氧治疗促进骨愈合提供了理论依据。课题组成员采用经皮穿刺向骨不连部位多点注射自体骨髓细胞，向骨不连处补充具有成骨能力的种子细胞，在高压氧环境下人体内血氧显著增加，血氧弥散速度加快，骨折部位的局部血氧含量显著增加，改善骨折部位的血供。因此，采用自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗骨不连，能够促进骨不连的愈合。

总之，自体骨髓细胞具有采集方便，来源广泛；移植后不会导致排异反应；操作简便，费用低廉；创伤小，痛苦少，并发症少；体外不培养，不增生，不诱导，不涉及伦理问题；多点穿刺向骨不连区域植入具有成骨能力的骨髓细胞，高压氧治疗可以改善缺血缺氧的环境。因此，自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗骨不连，可以替代开放的植骨术和髓内针、钢板固定，为骨不连治疗开辟了新的途径，是一种行之有效的微创治疗方法。但骨不连治疗是一个多因素影响的极其复杂的过程, 还有很多理论问题尚待解决，具体机制仍有待进一步深入的探索。

自体骨髓细胞移植联合高压氧治疗四肢骨不连

Autologous bone marrow cell transplantation combined with hyperbaric oxygen for the treatment of bone nonunion of four limbs

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