骨髓间充质干细胞移植对睾丸间质细胞再生及睾酮分泌的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.01.012

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
雄性激素部分性缺乏综合征：是指随着老年男性年龄的增加，雄性激素水平不断下降，血清中睾酮水平低于一般健康男性的正常范围，并出现一系列与雄性激素部分缺乏相关的临床症状及体征的一组综合征。
骨髓间充质干细胞移植：是近年来兴起的一种新型治疗手段，具有取材容易、能迅速体外培育与增殖、具有多向分化潜能等优点，使其在细胞移植、组织工程、基因治疗等方面具有广阔前景。在临床应用中，骨髓间质干细胞移植被广泛应用于糖尿病、心肌梗死、脑出血、股骨头缺血性坏死、脑梗死、中枢神经系统损伤等疾病，而在男性性功能及激素水平方面的研究则鲜有报道。

摘要
背景：干细胞移植治疗雄性激素部分性缺乏综合征鲜有报道。
目的：观察骨髓间充质干细胞移植对老年大鼠性激素水平及睾丸组织的影响。
方法：取30只6月龄SD大鼠作为正常对照组，检测血清睾酮和游离睾酮浓度；选择血清睾酮和游离睾酮浓度低于正常对照组的90只20月龄SD大鼠，作为雄性激素部分性缺乏综合征模型，随机分为3组，模型组、原位移植组与尾静脉移植组，原位移植组在睾丸内注射2×10⁸ L^-1的骨髓间充质干细胞悬液0.2 mL，尾静脉移植组经尾静脉注射2×10⁸ L^-1的骨髓间充质干细胞悬液0.5 mL。移植8周后，检测各组血清中卵泡刺激素、促黄体激素及睾酮水平，并制作睾丸组织病理切片，观察睾丸组织及间质细胞情况。
结果与结论：①血清检测结果：4组间卵泡刺激素、促黄体激素水平比较差异均无显著性意义；模型组睾酮水平明显低于正常对照组(P ≤ 0.01)，原位移植组、尾静脉移植组睾酮水平明显高于模型组(P ≤ 0.01)；②苏木精-伊红染色结果：正常对照组睾丸组织完整，可见大量间质细胞、支持细胞及各级生精细胞；模型组睾丸组织缺失，支持细胞与间质细胞稀疏，缺乏精原细胞与生精细胞；原位移植组、尾静脉移植组睾丸组织较完整，可见大量间质细胞与支持细胞或生精细胞；③NBT染色结果：模型组睾丸间质细胞数量明显少于正常对照组(P ≤ 0.01)，原位移植组、尾静脉移植组睾丸间质细胞数量明显多于模型组(P ≤ 0.01)；④结果表明：骨髓间充质干细胞移植对老年大鼠睾丸组织有修复作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-5658-8681(刘明锴)

关键词: 干细胞, 移植, 雄性激素部分性缺乏综合征, 骨髓间充质干细胞, 睾丸组织, 间质细胞；睾酮

Abstract:

BACKGROUND: Little is known about stem cell transplantation for treatment of partial androgen deficiency syndrome.
OBJECTIVE: To observe the effects of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on rat testicular interstitial cells and the secretion of testosterone.
METHODS: Thirty Sprague-Dawley rats, 6 months of age, were selected as control group, and serum testosterone and free testosterone concentrations were detected. Another 20 Sprague-Dawley rats, 20 months of age, presenting with lower serum testosterone and free testosterone concentrations than the control group were selected as animal models of partial androgen deficiency syndrome. Then, model rats were randomized into model, orthotopic transplantation, and tail vein transplantation groups. Rats in the latter two groups were respectively given 2×10⁸/L bone marrow mesenchymal stem cell suspension (0.2 mL) into the testis, 2×10⁸/L bone marrow mesenchymal stem cell suspension (0.5 mL) into the tail vein. Eight weeks after transplantation, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and testosterone levels in serum were detected in all groups, and pathological sections were prepared.
RESULTS AND CONCLUSION: There was no difference in follicle stimulating hormone and luteinizing hormone levels among the four groups, but significantly lower level of testosterone was found in the model group compared with other groups (P ≤ 0.01). Hematoxylin-eosin staining results showed that: in the normal control group, the testicular tissue was intact, in which, there were a large number of Leydig cells, Sertoli cells and spermatogenic cells; in the model group, the testicular tissue was damaged, with the sparse presence of Sertoli cells and Leydig cells and lack of spermatogonia and spermatogenic cells; in the two transplantation groups, the complete testicular tissue was visible, with a large number of Leydig cells and Sertoli cells or spermatogenic cells. NBT staining results also showed that bone marrow mesenchymal stem cell transplantation increased the testicular interstitial cell number in the testis (P ≤ 0.01). All these findings suggest that bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can promote the repair of testicular tissue in old rats, which may lead to a new therapy for partial androgen deficiency syndrome.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stem Cells, Stem Cell Transplantation, Testis, Mesenchymal Stem Cells, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

刘明锴，杨文增，马涛，魏若晶. 骨髓间充质干细胞移植对睾丸间质细胞再生及睾酮分泌的影响[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(1): 66-70.

Liu Ming-kai, Yang Wen-zeng, Ma Tao, Wei Nuo-jing. Effects of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on proliferation of testicular interstitial cells and secretion of testosterone[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(1): 66-70.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 30只6月龄大鼠与90只20月龄大鼠均进入结果分析。

2.2 各组大鼠血清中卵泡刺激素、促黄体激素、睾酮的水平 方差结果显示，正常对照组、模型组、原位移植组、尾静脉移植组之间存在差异(F=24.09，P=0.001 4)。4组间大鼠血清中促黄体激素、卵泡刺激素水平两两比较差异均无显著性意义；模型组血清中睾酮水平明显低于正常对照组(P ≤ 0.01)，原位移植组、尾静脉移植组血清中睾酮水平明显高于模型组(P ≤ 0.01)，原位移植组与尾静脉移植组血清睾酮水平比较差异无显著性意义，见表1。

2.3 大鼠睾丸组织苏木精-伊红染色观察结果 图1为4组大鼠睾丸组织病理切片苏木精-伊红染色结果。

正常对照组睾丸组织完整，可见大量间质细胞、支持细胞及各级生精细胞，间质细胞核大，圆形或椭圆形，布满睾丸间质，同时睾丸中可见排列规律的曲细精管，具有完整的基底膜。

模型组睾丸组织生精上皮具有明显空泡化，支持细胞与间质细胞稀疏，缺乏精原细胞与生精细胞，提示模型组大鼠已基本失去繁殖功能。

原位移植组大鼠睾丸组织与模型组相比具有明显差异，可见大量间质细胞与支持细胞或生精细胞，细胞核大饱满，布满睾丸间质，基底膜完整，曲细精管可见，提示骨髓间充质干细胞原位移植能显著改善老年大鼠的睾丸组织退化，显著提升睾丸组织内性功能相关细胞的存活能力。

尾静脉移植组与模型组相比也有明显改善，基底膜基本完整，但间质细胞、支持细胞与生精细胞在数量上要少于原位移植组，提示与原位移植相比，尾静脉移植效果存在一定差距。

2.4 大鼠睾丸间质细胞数量分析 3β-HSD阳性细胞为大鼠睾丸间质细胞，阳性产物成蓝紫色，位于细胞胞质内，在显微镜下进行阳性细胞计数，其结果见图2。

图3NBT染色显示，与模型组相比，正常对照组中睾丸间质细胞数量较高，其结果与苏木精-伊红染色结果类似，表明模型组大鼠睾丸组织退化较为严重；原位移植组与尾静脉移植组睾丸间质数量较模型组都有明显提升，原位移植组与尾静脉移植组比较差异无显著性意义，提示骨髓间充质细胞移植可促进大鼠睾丸间质细胞的分化，使睾丸间质细胞数量重新恢复至近正常水平。

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引言

中老年男子雄性激素部分性缺乏综合征，是指随着老年男性年龄的增加，雄性激素水平不断下降，血清中睾酮水平低于一般健康男性的正常范围，并出现一系列与雄性激素部分缺乏相关的临床症状及体征的一组综合征^[1]。调查发现，随着男性的年龄增长，勃起功能障碍的患病率也逐渐增加，40-49岁患病率为32.8%，50-59岁患病率为36.4%，60-69岁患病率为74.2%，70岁以上患病率为86.3%^[2]。据WTO预测，在今后的25年中，中国年龄超过65岁的老年人将增加82%^[3]。因此，中国未来即将面临雄性激素部分性缺乏综合征患病率激增的情况，对雄性激素部分性缺乏综合征方面的研究逐渐成为社会热点。

在临床上，雄性激素缺乏可导致多种临床症状及体征，包括性功能障碍^[4]、记忆力衰退^[5]、睡眠障碍^[6]、心悸^[7]、食欲减退、机体抵抗力下降^[8]、焦虑或抑郁^[9]、自主神经功能紊乱等，除此之外，男性体内性激素水平还与肥胖存在密切关系，内脏脂肪与总睾酮及游离睾酮水平呈负相关关系^[10-17]。

在治疗方面，由于雄性激素部分性缺乏的发病机制复杂^[18-24]，尚无根治方法，治疗原则都以提高体内性激素水平与改善性功能为基础。彭玉声等^[20]通过研究睾酮补充治疗对雄性激素部分性缺乏综合征伴前列腺增生患者的影响，发现睾酮补充疗法安全有效，长期应用不会出现膀胱出口梗死。戴继汕等^[21]研究发现保列治、安特尔治疗雄性激素部分性缺乏综合征合并前列腺增生的效果良好，安全有效。中医认为，雄性激素部分性缺乏综合征的病机是肾气虚衰、精血不足、天葵竭少、气血阴阳失调所致，在临床上，中医对此病的治疗有较多报道。王凡等^[22]临床观察中西医结合治疗雄性激素部分性缺乏综合征的效果，发现联合应用安十一酸睾酮胶囊与自拟振雄汤的治疗效果要优于单纯使用西药治疗。过晓强^[23]探讨斑龙丸加减对雄性激素部分性缺乏综合征患者体内睾酮水平的影响，发现其有效率高达88.33%。王玺坤^[24]观察六味地黄丸治疗雄性激素部分性缺乏综合征患者的临床疗效，发现六味地黄丸除了能提高患者体内睾酮水平外，还可显著改善患者体能、血管收缩状况、性功能及精神心理，且无不良反应。虽然临床上针对雄性激素部分性缺乏综合征的治疗手段众多，效果也良好，但无法从根本上逆转由于衰老而导致的睾丸功能衰退。而干细胞移植作为一种新型的治疗手段，可从细胞水平上改善患者疾病状态，具有传统治疗无法比拟的优势。在雄性激素部分性缺乏综合征治疗的研究中，干细胞移植鲜有报道，因此实验研究骨髓间充质干细胞移植对大鼠睾丸间质细胞再生及睾酮分泌影响的研究，为干细胞移植治疗雄性激素部分性缺乏综合征提供参考。

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2014年4月至2015年6月在河北大学附属医院实验室完成。

1.3 材料

实验动物：SPF级雄性SD大鼠150只，购自上海莱克动物公司，体质量220-250 g，其中40只为6月龄，110只为20月龄，许可证号为：SCXX(沪)20140016，批号为：20140423，饲养于光控SPF级动物实验室，光照时间随日照时间变化，温度18-22 ℃，湿度50%-60%，自由饮水，给予全价营养饲料。

药品与试剂：C57BL小鼠髓间充质干细胞(赛业生物科技有限公司，批号：MUBMX-90011)；性激素系列ELISA试剂盒(美国RB公司)；胎牛血清、L-DMEM培养基(美国Invitrogen公司)；水合氯醛、硝基蓝四唑盐NBT(北方生物科技研究所)；多聚甲醛、苏木精、伊红。

1.4 实验方法

骨髓间充质干细胞细胞悬液的制备：取出冻存的C57BL小鼠髓间充质干细胞，于37 ℃水浴至冰冻结晶完全消失，用移液器吸取5 mL细胞液，接种至含体积分数10%胎牛血清的L-DMEM完全培养基中，在37 ℃、体积分数5%CO₂培养箱中进行孵育，48 h后更换培养，三四天换液1次，待长满培养瓶底的90%，倒出培养基，加入0.25%胰蛋白酶进行消化，加入5 mL含体积分数10%胎牛血清的DEME培养液，按照1∶2比例进行传代，取p4-p5代细胞，弃去培养基，加入0.25%胰蛋白酶消化，吹打，移至10 mL离心管中，1 000 r/min离心3 min，弃去上清液，加入DEME液，将细胞浓度调整至1.0×10⁹ L^-¹，悬浮于DEME培养基中备用。

实验动物分组与干预：大鼠饲养1周进行环境适应，称大鼠体质量，从40只6月龄大鼠尾静脉取血，检测血清中睾酮和游离睾酮浓度^[25]，统计血睾酮和游离睾酮的可信区间作为标准值，选取其中30只作为正常对照组；从110只20月龄大鼠尾静脉取血，检测血清中睾酮和游离睾酮浓度，选择血睾酮和游离睾酮水平明显低于正常对照组标准值的90只，随机分为3组，模型组、原位移植组、尾静脉移植组，每组30只。原位移植组腹腔注射10%水合氯醛3 mL/kg，麻醉后仰卧位进行手术，切开大鼠右侧阴囊皮肤，打开睾丸鞘膜，找出睾丸，用注射器吸取2×10⁸ L^-¹的骨髓间充质干细胞悬液0.2 mL，沿睾丸长轴行进行注射，注射完毕后缝合睾丸鞘膜及阴囊皮肤，术后应用抗生素进行抗感染1周。尾静脉移植组大鼠尾静脉注射2×10⁸ L^-¹的骨髓间充质干细胞悬液0.5 mL。

1.5 主要观察指标

收集血液及睾丸组织：干细胞移植8周后，各组大鼠腹腔注射10%水合氯醛3 mL/kg进行麻醉，仰卧位进行开胸手术，暴露腹腔静脉，使用5 mL注射器抽取下腔静脉血约5 mL。每组选取大鼠6只，3只进行苏木精-伊红染色，3只进行NBT染色。取下腹部切口，寻找两侧睾丸，打开睾丸鞘膜，分离附睾，去除睾丸组织，冻存于-80 ℃冰箱中备用，下一步进行苏木精-伊红染色及NBT染色。所取血液于2 500 r/min离心25 min，取上层血清，应用ELISA试剂盒测定大鼠血清中卵泡刺激素、促黄体激素、睾酮的水平。

苏木精-伊红染色法观察睾丸组织学形态：取出各组冻存的睾丸组织，每组4份，室温解冻后用Bouin’s液固定并放置1周。1周后弃去固定液，用PBS冲洗48 h，用梯度浓度乙醇进行处理，浓度梯度有75%-100%，每次处理2 h，后将睾丸组织置于二甲苯中进行透明处理，处理后进入溶蜡中进行包埋，包埋后应用自动切片机进行病理切片，片厚约3 µm。蜡片制作成功后，进行脱水处理，用苏木精水溶液进行染色3 min，分别浸于氨水及酸水中数秒，用水冲洗1 h后，进入蒸馏水中5 min，分别用体积分数70%和90%乙醇脱水10 min，用乙醇伊红染色液进行染色，最后用中性树胶进行封固，在光学显微镜下进行组织形态学观察。

NBT染色法观察睾丸间质细胞数量：取出冻存的大鼠睾丸组织，用leica冰冻切片机进行切片，片厚15 µm，冷风吹干，置-20 ℃冰箱中保存备用。将冻存的冰冻切片取出，置室温中解冻，解冻后用丙酮固定5 min，使用改良Krebs液洗2 min，加入NBT染色剂，37 ℃孵育1 h后，加入体积分数10%甲醛固定5 min，纯水冲洗2次，用0.05%中性红复染1 min，纯水冲洗3次，使用水溶性封固剂进行封固，光学显微镜下观察，出现蓝紫色细胞为阳性细胞，每只大鼠选取12张切片，光学显微镜下(100倍)进行阳性细胞计数。

1.6 统计学分析 实验所有数据采用STATA 11.0统计软件进行分析，计数量使用x(_)±s来表示，组间比较使用方差分析，两两比较使用q 检验，方差齐性分析使用Bartlett检验，以P ≤ 0.05作为有统计学意义的标准，分析结果树状图使用GraphPad进行绘制。

讨论

骨髓间充质干细胞移植是近年来兴起的一种新型治疗手段，具有取材容易、能迅速体外培育与增殖、具有多向分化潜能等优点，使其在细胞移植、组织工程、基因治疗等方面具有广阔前景^[26]。在临床应用中，骨髓间质干细胞移植被广泛应用于糖尿病^[27]、心肌梗死、脑出血、股骨头缺血性坏死^[28]、脑梗死^[29]、中枢神经系统损伤等疾病^[30]，而在男性性功能及激素水平方面的研究则鲜有报道。实验通过研究骨髓间充质干细胞移植对老年大鼠睾丸组织及生化水平的影响，探讨其在老年雄性激素缺乏综合症治疗中的前景。

不同年龄阶段的男性，其体内睾酮水平具有显著差异^[31]，睾酮水平的高低为雄性激素缺乏综合征的诊断标准之一。由实验结果可发现，骨髓间充质干细胞移植对老年大鼠体内的激素分泌水平有显著影响，4组间卵泡刺激素及促黄体激素水平比较差异无显著性意义；在血清中睾酮水平上，模型组睾酮水平明显低于正常对照组，而原位移植组及静脉移植组睾酮水平均高于模型组，提示随着鼠龄的增加，大鼠体内的卵泡刺激素及促黄体激素水平与雄性大鼠体内睾酮水平无关。睾酮水平的高低，可直接影响性功能障碍者的代谢状况。同时研究表明，骨髓间充质干细胞移植可显著提升大鼠体内睾酮，使大鼠体内睾酮水平恢复到接近正常水平，提示骨髓间质干细胞移植对大鼠体内激素水平的分泌有一定影响作用。

病理诊断是现代医学中最常用的诊断方法之一，其中苏木精-伊红染色法是最基本、最常用的染色方法之一，可准确对病理组织进行观察。实验通过苏木精-伊红染色法对大鼠睾丸组织进行观察，发现正常对照组大鼠睾丸组织完整，间质细胞及支持细胞充满睾丸组织，提示睾丸功能完整；模型组大鼠睾丸功能严重缺失，睾丸组织缺损严重；原位移植及尾静脉移植组的观察结果都显示，骨髓间充质干细胞移植对大鼠睾丸组织有一定的修复作用，特别是原位移植组，其睾丸组织的完整性及间质细胞数量接近正常健康大鼠。同时通过细胞计数发现，间质细胞计数结果也支持苏木精-伊红染色的观察结果。结合上述血清中激素水平的研究结果可以得到以下结论，骨髓间充质干细胞移植对雄性激素缺乏综合症确有一定的治疗作用，其作用机制可能在于调节睾丸间质细胞分化增生及激素分泌水平。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程