高剂量维生素C促进大鼠自体脂肪移植成活

doi:10.12307/2022.230

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (8): 1242-1246.doi: 10.12307/2022.230

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高剂量维生素C促进大鼠自体脂肪移植成活

项鑫健，柳芳，吴亮亮，贾大平，陶越，赵政男，赵宇

安徽医科大学第一附属医院整形外科，安徽省合肥市 230022

收稿日期:2020-11-04 修回日期:2020-11-05 接受日期:2020-12-14 出版日期:2022-03-18 发布日期:2021-11-02
通讯作者: 赵宇，博士，主任医师，安徽医科大学第一附属医院整形外科，安徽省合肥市 230022
作者简介:项鑫健，男，1996年生，安徽省太和县人，汉族，安徽医科大学在读硕士，主要从事生物组织工程、材料学及炎性反应的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81171829)，项目负责人：赵宇；安徽省转化医学研究院科研基金(2017zhuyx05)，项目负责人：赵宇

High-dose vitamin C promotes the survival of autologous fat transplantation in rats

Xiang Xinjian, Liu Fang, Wu Liangliang, Jia Daping, Tao Yue, Zhao Zhengnan, Zhao Yu

Department of Plastic Surgery, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China

Received:2020-11-04 Revised:2020-11-05 Accepted:2020-12-14 Online:2022-03-18 Published:2021-11-02
Contact: Zhao Yu, MD, Chief physician, Department of Plastic Surgery, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China
About author:Xiang Xinjian, Master candidate, Department of Plastic Surgery, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81171829 (to ZY); Scientific Research Fund of Anhui Translational Medicine Research Institute, No. 2017zhuyx05 (to ZY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
自体脂肪移植：选取脂肪富余部位为供区，从供区获得脂肪进行纯化处理，然后移植到自体欠缺脂肪的区域，以达到再造、美容等目的。供区通常选择腹部、大腿内侧等隐蔽部位，少数也可选择网膜等内脏脂肪。临床上获得颗粒脂肪常通过肿胀麻醉法将供区局部麻醉，再通过抽脂针连接负压抽吸；纯化方法通常选择吸附、静置或离心。
维生素C：又称抗坏血酸，是一种多羟基化合物，化学式为C6H8O6，具有很强的还原性，其分子易解离而释出H+，故呈酸性。维生素C是临床及科研上广泛使用的抗氧化剂。在生物医学中，维生素C具备有参与组织合成代谢、抗氧化、抗自由基、改善免疫功能、保护血管内皮、改善器官功能障碍等作用。
背景：脂肪移植常应用于软组织填充、再造、重建及美容等，但脂肪移植的成活率差异较大，寻找提高脂肪移植成活率的方法成为研究重点。
目的：探究自体脂肪移植后给予不同剂量维生素C对脂肪移植成活的影响。
方法： 20只雌性SD大鼠，随机分成低剂量维生素C组、高剂量维生素C组、超高剂量维生素C组及对照组，每组5只。取出各组大鼠腹腔肠系膜脂肪，适当处理后取0.8 g颗粒脂肪移植于背部皮下直径1 cm囊袋中，术后连续7 d前3组分别腹腔注射50，150，1 000 mg/d的维生素C溶液1 mL，对照组腹腔注射等量生理盐水。移植后8周将大鼠安乐死，取出移植物，剥除粘连纤维结缔组织后进行大体观察、称移植物留存质量、苏木精-伊红染色、CD34免疫组织化学染色。
结果与结论：①3个维生素C组的脂肪质地较对照组柔软，表面有更多的细小血管，脂肪移植物质量均大于对照组，且以高剂量维生素C组效果最明显(P < 0.001)；②3个维生素C组均可减少囊泡形成，高剂量维生素C组、超高剂量维生素C组在减轻炎性浸润及纤维化上更显著(P < 0.05)；③高剂量维生素C组、超高剂量维生素C组的毛细血管密度较大，均高于对照组(P < 0.001)；④结果表明，高剂量维生素C可以提高大鼠自体脂肪的毛细血管密度及留存质量，减轻炎性浸润及纤维化程度，减少囊泡形成。

https://orcid.org/0000-0001-6621-9927 (项鑫健)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 维生素C, 自体脂肪移植, 抗氧化, 移植物吸收, 炎症, 纤维化, 最适剂量, 大鼠

Abstract: BACKGROUND: Fat transplantation is often used for soft tissue filling, reconstruction, and beauty treatments. However, the survival rate of fat transplants varies greatly. How to improve the survival rate of fat transplants has become a research focus.
OBJECTIVE: To explore the effect of different doses of vitamin C on the survival of fat transplants after autologous fat transplantation.
METHODS: Twenty female Sprague-Dawley rats were randomized into a low-, high-, super-high-dose vitamin C groups and control group (n=5 per group). The abdominal mesenteric fat of rats in each group was taken out, and 0.8 g of fat particles was transplanted into a 1 cm diameter subcutaneous sac on the back of each rat after proper treatment. The experimental groups were intraperitoneally injected with 1 mL of vitamin C solution of 50, 150, and 1 000 mg/d respectively for 7 consecutive days after operation. The control group was intraperitoneally injected with the same amount of normal saline. After 8 weeks, the rats were euthanized. Then the grafts were taken out and evaluated as follows after removal of the adherent fibrous connective tissue: (1) gross observation; (2) retention weight; (3) hematoxylin-eosin staining; (4) immunohistochemical staining of CD34.
RESULTS AND CONCLUSION: The texture of fat in the three vitamin C groups was generally softer than that of the control group, and there were more small blood vessels on the surface of the fat graft. The graft retention weight of the vitamin C groups was significantly higher than that of the control group, and the retention weight of the high-dose group was highest (P < 0.001). The formation of vesicles in the three vitamin C groups was reduced. High- and super-high-dose vitamin C was more effective in reducing inflammatory infiltration and fibrosis (P < 0.05). The capillary densities in the high- and super-high-dose vitamin C groups were higher than that in the control group (P < 0.001). To conclude, high-dose vitamin C can increase the capillary density and retention quality of autologous fat, reduce the degree of inflammatory infiltration and fibrosis, and reduce the formation of vesicles in rats.

Key words: vitamin C, autologous fat transplantation, antioxidant, absorption of autograft, inflammation, fibrosis, optimal dosage, rat

中图分类号:

项鑫健, 柳芳, 吴亮亮, 贾大平, 陶越, 赵政男, 赵宇. 高剂量维生素C促进大鼠自体脂肪移植成活[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1242-1246.

Xiang Xinjian, Liu Fang, Wu Liangliang, Jia Daping, Tao Yue, Zhao Zhengnan, Zhao Yu. High-dose vitamin C promotes the survival of autologous fat transplantation in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(8): 1242-1246.

图/表（结果） 6

2.1 各组大鼠及移植物大体观察结果为期8周的术后随访结束时，20只大鼠均存活，无感染、伤口裂开等并发症发生。无实验动物死亡，无标本丢失，手术区域均未出现局部炎症或脓肿。大体观察显示，各组移植物标本最大横切面切开后未见明显坏死及钙化灶，部分标本在中央有微量脂肪液化。高剂量和超高剂量维生素C组的标本明显大于对照组，标本质地较对照组柔软，表面有更多的细小血管，见图2。

2.2 各组移植物留存质量比较经过精密电子天平称量，计算各组标本的平均留存质量。通过比较显示，维生素C各组的平均留存质量均明显高于对照组，其中以高剂量维生素C组最高，超高剂量维生素C不会进一步提高移植物的质量留存，见表1。

2.3 苏木精-伊红染色结果镜下观察其组织学特征，维生素C各组脂肪细胞大都较完整，巨大空泡及囊肿相较于对照组较少。维生素C各组组织间的细小血管较多，其内可见部分红细胞；纤维结缔组织条索明显较少，组织间浸润的炎性细胞也明显较少，对照组标本边缘可见部分成熟脂肪细胞，而中央可见较大的囊泡，囊泡边缘及组织中间穿插有较粗的纤维组织条索，间杂有较多的炎性细胞，组织间的血管比较少见，见图3和图4。超高剂量维生素C组在组织完整度上优于对照组(P=0.020)，其他剂量组未见明显差异；在炎性浸润程度与纤维化程度上，高剂量维生素C组、超高剂量维生素C组与对照组比较差异有显著性意义(P=0.012，P < 0.001)；在囊肿及空泡数量上，维生素C各组与对照组比较差异均有显著性意义(P < 0.001)，见表2。

2.4 CD34免疫组织化学染色结果高剂量维生素C组和超高剂量维生素C组切片视野中有较多的单个深染细胞，提示这两组的新生毛细血管较多，见图5。在双盲条件下通过计数，计算出各组脂肪移植物的毛细血管密度，低剂量维生素C组为(8.07±1.28)个/高倍镜视野，高剂量维生素C组为(9.93±1.49)个/高倍镜视野，超高剂量维生素C组为(9.20±1.15)个/高倍镜视野，对照组为(7.13±1.46)个/高倍镜视野，高剂量维生素C组和超高剂量维生素C组与对照组相比差异有显著性意义(P < 0.001)。
2.5 生物相容性实验大鼠全身使用了不同剂量的注射用维生素C，术后未见实验动物死亡，给药后大鼠摄食、活动、精神状态仍良好，给药过程中亦未发生明显的不良反应。移植物的各项组织学检查显示高剂量及超高剂量维生素C组大鼠脂肪组织形态良好，未见明显病变。

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引言

材料方法

1.1 设计随机分组动物实验。
1.2 时间及地点实验于2019年8-12月在安徽医科大学动物实验中心完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物健康、清洁级SD雌性大鼠20只，9-10周龄，体质量250-300 g，购自安徽省实验动物中心。动物饲养条件符合实验要求，实验前1周行适应性饲养，通过安徽医科大学伦理委员会审批。
1.3.2 实验主要材料及仪器灭菌手术器械，注射器，直径 2.2 mm的注脂针；2%盐酸利多卡因注射液(河北天成药品有限公司)；1‰肾上腺素注射液(华润双鹤药业股份有限公司)；生理盐水(中国大冢制药有限公司)；维生素C注射液(山东新华制药股份有限公司)；青霉素钠粉剂(瑞阳制药有限公司)；苏木精、伊红染色液(Baso公司)；体积分数10%中性甲醛溶液(捷世康生物科技有限公司)；鼠抗人CD34单克隆抗体(美国 SANTA 公司)；金霉素眼膏(北京双吉制药有限公司)。
1.4 实验方法
1.4.1 自体脂肪组织移植动物实验将SD大鼠适应性饲养1周，术前禁食8 h，以0.02 g/kg腹腔注射10%水合氯醛进行全身麻醉；待麻醉满意后，背部及下腹部剃毛备皮，在后背画出直径1 cm的圆形作为待移植区；3%碘伏充分消毒手术区域，用11号尖刀片在耻骨联合上1 cm偏左 0.5 cm做一个0.3 cm横形切口，钝性分离皮下组织达腹直肌；在腹直肌上做一个0.3 cm纵形小切口，撑开腹直肌后找到膨出的肠系膜脂肪，以文氏钳夹取约1.0 g脂肪团块后分层缝合腹部切口；将脂肪团块置于配置好的肿胀麻醉液中漂洗，肿胀麻醉液含有生理盐水、0.08%利多卡因、1∶106肾上腺素，使用时需现配现用；小心去除表面的纤维结缔组织，将脂肪团块剪碎成大小2 mm左右的脂肪颗粒；将剪碎的脂肪颗粒吸入20 mL注射器中，一端堵住将活塞固定形成负压，以模拟脂肪抽吸术中的负压抽吸。以上操作均为模拟临床上自体脂肪移植手术中的各个环节。在大鼠背部画线边缘处做一小切口，画线区域内皮下钝性分离形成直径1 cm的皮下囊袋；处理完毕后，取0.8 g处理好的脂肪颗粒于2 mL注射器中，通过直径2.2 mm的注脂针填入腔隙；荷包缝合背部切口，再次消毒切口并涂抹金霉素眼膏以预防感染。
1.4.2 随机分组给药将20只SD大鼠随机分成低、高、超高剂量维生素C组及对照组，每组5只。术后每日固定时间给药1次，连续7 d。维生素C各组腹腔注射1 mL维生素C溶液(50，150，1 000 mg/d)，对照组腹腔注射等量生理盐水。

1.4.3 术后管理及取材术后连续3 d肌肉注射20万U青霉素预防感染，并消毒切口。分笼饲养，观察大鼠术后及给药后反应，1周后拆除缝线，8周后将大鼠颈椎脱臼处死，沿肉膜层完整掀起背部移植区皮瓣，可见移植物，小心完整分离取出移植物进行观察。大致实验过程见图1。

1.5 主要观察指标
1.5.1 大体观察移植术后观察大鼠背部及腹部切口愈合情况，切口周围是否红肿感染。移植术后8周将大鼠安乐死，用刀片切开背部移植物周围的全层皮肤，在肉膜层由四周向移植物分离皮瓣暴露出移植物，观察背部皮下移植物的大小、质地，与周围组织的粘连程度，表面细小血管生长情况等。在移植物中央以锐利刀片切开，观察最大横剖面是否有液化及钙化灶等。
1.5.2 留存质量测定完整剥离出移植物，尽量剥除纤维组织，将移植物放置于精密电子天平上称质量，精确到0.01 g，称完质量后，标本用体积分数为10%中性甲醛溶液固定，留作后续组织学检测。
1.5.3 苏木精-伊红染色取体积分数为10%中性甲醛溶液固定的各组大鼠移植物组织，梯度乙醇次序脱水，以石蜡妥善包埋固定。将包埋好的蜡块用切片机制成厚度为5 μm的切片，采用常规方法进行苏木精-伊红染色，在倒置显微镜下双盲观察移植物脂肪细胞结构，重点观察炎症浸润情况、纤维化程度、有无坏死空泡、新生血管密度等组织学改变并拍照。根据YI等[7]的研究进行半定量评估，包括组织完整性、纤维化程度、炎性浸润程度、囊肿及空泡数量。根据不同视野组织学表现占据全视野的百分比，半定量地将组织学改变程度评定为0-5分。
1.5.4 CD34免疫组织化学染色观察毛细血管为了观察并计算毛细血管的密度大小，将移植物标本制成石蜡切片后，按照说明书及操作规范，采用鼠抗人 CD34单克隆抗体进行免疫组织化学染色。染色成功后，每张切片在200倍镜下随机选取3个互不重叠的视野，计数每个视野中的毛细血管数目(条/高倍镜视野)。需要注意的是：镜下黄染或棕染的内皮细胞团和单个长条形内皮细胞均视为一个毛细血管；而被染料深染的异常着色区域及较粗大的血管不能看做毛细血管。
1.6 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量数据用x±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，两两组间比较采用Dunnett’s Multiple Comparison Test检验。

讨论

脂肪组织是整形外科中使用悠久的填充材料[8-11]，COLEMAN在1995年用他的新脂肪移植技术展示了优异的美容效果，这些进步使脂肪移植进一步普及[12-13]。自体脂肪移植不仅用于面部和身体整形美容手术，还用于填补由烧伤瘢痕、腭咽闭合不全、创伤、先天性畸形和肿瘤手术等引起的组织缺损[14-16]，但移植脂肪组织在术后均有不同程度的吸收，在不同的临床和实验研究中，报告的吸收率及吸收速度不等[17-19]。由于脂肪移植物的再吸收，移植物的最终质量及体积留存率是不可预测的，这就通常需要适当的过量填充，但这又会造成不可预估的移植物坏死和囊肿[20]。关于脂肪移植物的吸收，部分学者认为氧化损伤导致的组织坏死和凋亡是其重要的原因之一。移植的部分脂肪细胞在术后早期由于缺氧缺血及一系列炎症损伤而发生凋亡，根据ETO等[21]的研究，靠近移植物边缘的脂肪细胞通常可以存活，中央的脂肪通常会坏死，而中间区的脂肪细胞会凋亡并被重新分化的细胞替代。当前研究通过各种方法减轻组织的氧化反应，N-乙酰半胱氨酸、还原性谷胱甘肽等药物已被证明可降低细胞活性氧含量[3，22]，并提高脂肪移植存活率。但以上药物的使用并不十分普及，且适应证较为严格，应用于临床实践时仍较为谨慎。为了规避较大的用药风险，临床上需要一种更为普及且安全的抗氧化药物。
维生素C是一种经济且容易获得的水溶性抗氧化剂，它涉及许多酶过程，广泛用于疾病的治疗预防和保健。在脂肪移植领域，维生素C的应用较少，为探究促进脂肪移植的最佳浓度，该实验将浓度梯度设置为了低剂量、高剂量及超高剂量。实验结果显示高剂量维生素C提高脂肪移植的质量留存效果最为明显，继续加大剂量不会进一步提高移植的脂肪留存，其具体的原因尚需进一步探究。高剂量及超高剂量维生素C在减轻纤维化及炎性浸润方面有积极影响，但低剂量组无明显差异；在减轻囊肿方面，3种剂量的维生素C均有明显效果；通过CD34免疫组化染色发现高剂量和超高剂量维生素C组毛细血管密度明显高于对照组。以上实验初步证明了高剂量维生素C有更明显的生物学效应，为临床提高脂肪移植成活提供了一个新的可行方法。作为电子供体，维生素C能减少活性氧的产生，如超氧化物自由基、羟基自由基和单线态氧[23-25]。作者推测，维生素C通过减少氧化自由基的产生，减轻了组织的氧化损伤及脂肪细胞早期的坏死和凋亡，进而减少了体积的吸收。同时，血管内皮是维生素C的重要靶器官，它调节维生素C在全身的分布，维生素C能增强内皮合成和Ⅳ型胶原的沉积，从而形成血管的基底膜。部分研究揭示了维生素C在内皮中的其他潜在功能，特别是与控制内皮细胞增殖和凋亡、平滑肌介导的血管舒张和内皮通透性屏障功能有关的功能[26]。在该实验中，高剂量和超高剂量维生素C组的毛细血管密度相对较高，这两组标本的质量留存也最多，组织学观察囊泡及炎性浸润较少。作者推测，由于维生素C有助于维持内皮细胞功能稳定，减少血管内皮的破坏和凋亡，提高移植物局部微循环的供血供氧，所以组织的缺血缺氧损伤较轻，成活也较好。有研究明确证实了维生素C可显著改善高活性氧引起的受损间充质干细胞的增殖、衰老、迁移和成脂能力[27]。国内学者也发现了维生素C 诱导猪前体脂肪细胞增殖，并促进向脂肪分化的作用[28]。综上，作者推测全身使用高剂量维生素C可以通过减少活性氧损伤、保护血管内皮、促进脂肪前体细胞增殖分化等途径减少移植物的损失。
安全性方面，临床实践报道成人维生素C使用剂量可高达3 000-10 000 mg/d，但是关于维生素C的最适浓度并无明确说明，通常认为在器官移植及严重烧伤时用于减轻缺血再灌注损伤时可以选用高剂量[29-31]。该实验过程中，大鼠给药剂量达到1 000 mg/d，亦未见到明显不良反应，初步提示高剂量使用维生素C是相对安全的。但由于时间较短，且未进行毒理药理学研究，潜在的使用风险需要进一步排除。该实验仍有一些不足，如浓度梯度可进一步细化，如此可进一步明确维生素C的最佳剂量。由于实验时间的限制，待探究的问题将在后续进行进一步的研究。
综上所述，移植术后全身应用高剂量维生素C可以促进大鼠自体移植脂肪的成活，减轻炎性浸润及组织纤维化，减少囊肿形成，给药剂量为150 mg/d时的综合效果最显著。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

高剂量维生素C促进大鼠自体脂肪移植成活

High-dose vitamin C promotes the survival of autologous fat transplantation in rats

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