5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.50.003

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (50): 7469-7474.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.50.003

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5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化中的作用

贾秀丽¹，李昌平²

1达州职业技术学院，四川省达州市 635000
2西南医科大学附属医院，四川省泸州市 646000

修回日期:2016-11-08 出版日期:2016-12-02 发布日期:2016-12-02
通讯作者: 李昌平，硕士，副主任医师，副教授，西南医科大学附属医院，四川省泸州市 646000
作者简介:贾秀丽，女，1981年生，四川省渠县人，讲师，主要从事心血管内科临床研究。
基金资助:
西南医科大学附属医院基金资助项目(2014-03)

5-Azacytidine induces differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into myocardial cells

Jia Xiu-li¹, Li Chang-ping²

1Dazhou Vocational and Technical College, Dazhou 635000, Sichuan Province, China
2Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Revised:2016-11-08 Online:2016-12-02 Published:2016-12-02
Contact: Li Chang-ping, Master, Associate chief physician, Associate professor, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China
About author:Jia Xiu-li, Lecturer, Dazhou Vocational and Technical College, Dazhou 635000, Sichuan Province, China
Supported by:
the grant from the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, No. 2014-03

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
5-氮胞苷：是一种胞嘧啶核苷类似物，它能掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，使DNA去甲基化，重新激活由于过度甲基化而失活的基因。
肌钙蛋白：由T、C、I三亚基构成，和原肌球蛋白一起通过调节钙离子对横纹肌动蛋白ATP酶的活性来调节肌动蛋白和肌球蛋白相互作用。当心肌损伤后，心肌肌钙蛋白复合物释放到血液中，4-6 h后，开始在血液中升高，升高的肌钙蛋白能在血液中保持很长时间。肌钙蛋白I具有高度心肌特异性和灵敏度，所以肌钙蛋白已成为目前最理想的心肌梗死标志物。

摘要
背景：骨髓间充质干细胞在体外经5-氮胞苷诱导后可分化为心肌样细胞这一研究成果使细胞移植治疗心脏疾病成为可能。
目的：探讨不同浓度5-氮胞苷在大鼠骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化中的诱导作用。
方法：取第3代骨髓间充质干细胞，分别采用含0，5，10，20 μmol/L 5-氮胞苷的DMEM培养液孵育24 h，去除诱导培养液，用含体积分数为5%胎牛血清的LG-DMEM培养28 d，采用免疫细胞化学方法检测心肌肌钙蛋白I表达。
结果与结论：①第3代骨髓间充质干细胞经5-氮胞苷诱导24 h后出现细胞死亡现象。5，10 μmol/L 5-氮胞苷组细胞死亡相对较少，20 μmol/L 5-氮胞苷组细胞死亡较多；②5 μmol/L 5-氮胞苷组肌钙蛋白I染色阳性率显著低于10 μmol/L 5-氮胞苷组和20 μmol/L 5-氮胞苷组(P < 0.05)，10 μmol/L和20 μmol/L 5-氮胞苷组肌钙蛋白Ι阳性率差异无显著性意义(P > 0.05)；③结果表明，5-氮胞苷可以在体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化，且10 μmol/L 5-氮胞苷诱导效果较好。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-6963-4445(贾秀丽)

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 缺血性心脏病, 5-氮胞苷, 骨髓间充质干细胞, 心肌细胞, 心肌肌钙蛋白I

Abstract:

BACKGROUND: Bone marrow mesenchymal stem cells can be differentiated into myocardial cells induced by 5-azacytidine in vitro, which provides an opportunity for cell transplantation in the treatment of heart disease.
OBJECTIVE: To study the induction effects of 5-azacytidine at different concentrations on the myocardial differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells in rats.
METHODS: Passage 3 bone marrow mesechymal stem cells were incubated with DMEM containing 0, 5, 10, 20 μmol/L 5-azacytidine for 24 hours, and then the induced medium was replaced by DMEM containing 5% fetal bovine serum for subsequent 28-day culture. Afterwards, expression of cardiac troponin I was detected by immunocytochemical method.
RESULTS AND CONCLUSION: Cell death occurred at 24 hours after 5-azacytidine induction, which was more obvious in the 20 μmol/L group than the 5 and 10 μmol/L groups. The positive expression of cardiac troponin I was significantly lower in the 5 μmol/L group than the 10 and 20 μmol/L groups (P < 0.05), but there was no significant difference between the 10 and 20 μmol/L groups (P > 0.05). These experimental findings indicate that 5-azacytidine can induce the differentiation of rat bone marrow mesenchymal stem cells into myocardial cells in vitro, and its optimal concentration is 10 μmol/L.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cells, Azacitidine, Myocytes, Cardiac, Cell Differentiation, Troponin I, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

贾秀丽，李昌平. 5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(50): 7469-7474.

Jia Xiu-li, Li Chang-ping. 5-Azacytidine induces differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into myocardial cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(50): 7469-7474.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计 细胞学体外观察实验。

1.2 时间及地点 于2014年11月至2015年10月在西南医科大学附属医院完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物 健康SD大鼠20只，雌雄随机，2-4周龄，体质量0.13-0.35 kg，平均(0.26±0.01) kg，由西南医科大学附属医院动物实验中心提供，严格遵守相关标准进行饲养。实验过程中对动物处置符合《关于善待实验动物的指导性意见》中相关规则^[13-14]。

1.3.2 主要试剂和仪器 5-氮胞苷(德国Sigma公司)；L-DMEM培养基(美国GIBCO公司)；倒置相差显微镜(日本OLYMPUS公司)；专业动物实验台(中科院上海细胞所)；C2300型CO₂培养箱(美国SHEL-LAB公司)；MK3酶标仪(上海赛默飞世尔公司)。

1.4 实验方法

1.4.1 骨髓间充质干细胞的分离、培养^[15-16] 颈椎脱臼法处死SD大鼠，在无菌条件下获取胫骨和股骨，用注射器抽吸DMEM液，反复冲洗骨髓腔，收集细胞，调整细胞浓度为1×10¹² L^-¹，接种于含体积分数为10%胎牛血清的DMEM培养基中，在37 ℃、饱和湿度、体积分数为5%CO₂培养箱中孵育48 h换液1次，然后每2 d换液1次，待细胞生长融合瓶底80%后进行传代培养，取第3代骨髓间充质干细胞，用0.25%胰酶消化后制备细胞悬液，PBS洗涤3次，10 g/L多聚甲醛固定，FACScan流式细胞仪行骨髓间充质干细胞鉴定。

1.4.2 5-氮胞苷诱导大鼠骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化^[17-18] 取上述第3代骨髓间充质干细胞，去除培养液，PBS冲洗两三次，分别采用含0，5，10，20 μmol/L 5-氮胞苷DMEM培养液孵育24 h(分别为对照组，5，10，20 μmol/L 5-氮胞苷组)，去除诱导培养液，PBS冲洗两三次，用含体积分数为5%胎牛血清的LG-DMEM培养液培养，采用显微镜观察细胞生长情况，细胞脱壁较多时，缩短换液时间间隔，每次换液时用PBS冲洗，去除死亡脱壁细胞。

1.5 主要观察指标

1.5.1 骨髓间充质干细胞形态 每天于倒置相差显微镜下观察细胞的形态、贴壁及生长情况^[19]。

1.5.2 骨髓间充质干细胞生长曲线 取第3代生长状况良好的骨髓间充质干细胞，胰蛋白酶充分消化制成单细胞悬液，调整细胞浓度，以5×10³/孔接种于96孔板，每板5个复孔，每孔加入LG-DMEM定容至200 μL，置于37 ℃、饱和湿度、体积分数为5%CO₂培养箱中培养，每3 d换液1次。从第2天起，连续7 d在每天固定时间取一96孔板，加入MTT(5 g/L)20 μL，混匀后培养箱中孵育4 h，弃培养液，每孔加入150 μL二甲基亚砜，振荡10 min，使结晶充分溶解。采用酶标仪在490 nm处测定5孔的吸光度值，以时间为横坐标，吸光度值为纵坐标绘制生长曲线^[20-21]。

1.5.3 不同浓度5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞分化心肌细胞形态 在显微镜下观察不同浓度5-氮胞苷诱导7 d后的细胞形态^[22-23]。

1.5.4 不同浓度5-氮胞苷诱导后心肌细胞肌钙蛋白Ι水平 取生长良好的细胞，去除原有培养基，PBS冲洗2次，加入消化液消化，加入新鲜培养基，吹打后根据1∶2比例接种在培养皿中培养24 h，然后采用免疫细胞化学方法测定心肌肌钙蛋白Ι表达^[24-25]。

1.6 统计学分析 采用SPSS 18.0软件对采集到的数据进行分析，其中符合正态分布的数据进行单因素方差分析，进一步用LSD法进行两两比较，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

缺血性心脏病发病率较高，临床治疗主要以瘢痕形成替代修复，严重者甚至会演变为顽固性心力衰竭^[26-27]。近年来，心脏移植在缺血性心脏病患者中得到应用，但是该方法治疗费用比较昂贵，治疗后免疫排斥反应发生率较高，很难在基层医院推广应用。有研究显示，大鼠骨髓间充质干细胞中加入5-氮胞苷后可见心肌细胞样超微结构，特异性表达相关的心肌功能和结构蛋白，能够看见细胞动作电位^[28-31]。

骨髓间充质干细胞是一类相对特殊的细胞，该类细胞取材比较方便，且不涉及伦理等诸多问题^[32-33]。骨髓间充质干细胞具有归巢性，能够作为载体工具定向运送生物制剂，从而实现相关疾病的治疗^[34-35]。目前，骨髓间充质干细胞运用于心肌梗死、软骨坏死等疾病，且在器官移植的辅助治疗中也取得了阶段性进展^[36]。5-氮胞苷属于胞嘧啶核苷类似物，可以引起DNA中一些胞嘧啶去甲基化，它可以与DNA结合成复合物，使DNA甲基在细胞分裂中持续丢失，起到了DNA甲基化抑制剂的作用，可以使某些相关等位基因表达^[37-38]。实验结果显示，第3代骨髓间充质干细胞在5-氮胞苷下诱导24 h后均出现细胞死亡现象，5，10 μmol/L 5-氮胞苷组细胞死亡相对较少，20 μmol/L 5-氮胞苷组细胞死亡较多。有学者使用5-氮胞苷将鼠胚胎细胞诱导分化为心肌细胞，结果显示：5-氮胞苷可使其发生去甲基化而发生转录表达，进而使被诱导细胞向肌系细胞分化，由此看出：5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞诱导分化可能是由于5-氮胞苷激活骨髓间充质干细胞DNA携带的一些决定肌系分化的基因位点，从而促进骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化^[39]。实验结果显示，不同浓度5-氮胞苷诱导心肌细胞心肌钙蛋白Ι水平不同，未进行诱导的骨髓间充质干细胞肌钙蛋白Ι表达为阴性，5，10，20 μmol/L 5-氮胞苷组肌钙蛋白Ι表达呈阳性。 5 μmol/L 5-氮胞苷组肌钙蛋白Ι染色阳性率显著低于 10 μmol/L 5-氮胞苷组和20 μmol/L 5-氮胞苷组(P < 0.05)，10 μmol/L和 20 μmol/L 5-氮胞苷组肌钙蛋白I阳性率差异无显著性意义(P > 0.05)。骨髓间充质干细胞经5-氮胞苷诱导后，多数细胞出现增大趋势，且呈现出梭形、多角状，能够相互融合。近年有学者采用细胞膜片钳技术测定骨髓间充质干细胞经5-氮胞苷诱导后瞬时外向钾电流，并对诱导结果进行评估。瞬时外向钾电流是一种会失活的钾通道电流，该电流在心肌细胞去极化时被激活，它的有无及大小与动作电位进程密切相关。从电生理角度观察5-氮胞苷诱导后的骨髓间充质干细胞与正常心肌细胞的电生理差异，证明了5-氮胞苷体外诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化这一途径的有效性^[40]。

综上所述，利用差速贴壁法能够成功分离大鼠骨髓间充质干细胞，含体积分数为10%胎牛血清的LG-DMEM培养基适合骨髓间充质干细胞培养，且浓度为10 μmol/L 5-氮胞苷能在体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化，能为缺血性心脏病治疗奠定基础。

5-氮胞苷诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化中的作用

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