广谱抗菌药物防治造血干细胞移植后的早期感染

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.45.017

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
造血干细胞移植：造血干细胞移植是通过大剂量放化疗或其他免疫抑制剂等预处理，清除受者体内的肿瘤细胞、恶性克隆细胞或异常造血干细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统，从而达到治疗的目的。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗，已获得了较好的疗效。
造血干细胞移植的感染：造血干细胞移植后早期感染是指在移植后30 d 内发生的感染，其病因十分复杂，大多会出现多种病因同时存在的情况，导致混合感染的出现。移植的不同阶段，患者对各种病原体的易感性也不尽相同，在移植早期极易出现感染，且往往都是重症感染，相关死亡率高。造血干细胞移植感染的预防至关重要，通过科学合理的预防，可以有效降低感染的发生率及死亡率，减少患者的痛苦，提高移植效果。

摘要
背景：造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的发生与感染有复杂的关系，控制感染能降低移植相关死亡率。
目的：探讨广谱抗菌药物对造血干细胞移植后早期感染发生的影响。
方法：收集31例行造血干细胞移植患者的临床资料，均接受自体外周血干细胞移植治疗。外周血干细胞移植后早期(30 d以内)，统计观察移植后早期感染发生率和感染类型以及病原菌分布情况、治疗与转归。
结果与结论：①所有患者均顺利接受自体外周血干细胞移植治疗，造血干细胞移植后早期感染发生率为71%，未出现死亡病例；②共检出20株病原菌，其中革兰阴性菌占80%；③感染后外周血中性粒细胞数量与感染持续时间均有显著性相关性，差异有显著性意义(P < 0.01)；④试验结果表明，造血干细胞移植后早期感染发生率较高，与中性粒细胞减少及恢复时间密切相关。宜在早期选择合适的广谱抗菌药物进行经验性用药，以快速、有效的控制感染。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-5602-6678(段凌霄)

关键词: 干细胞, 移植, 造血干细胞, 血液系统疾病, 干细胞移植, 移植后早期, 感染, 真菌感染, 广谱抗菌药物

Abstract:

BACKGROUND: Occurrence of acute graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation is closely related to early infection, so controlling infection can decrease the transplant- related mortality.
OBJECTIVE: To explore effects of broad-spectrum antibiotics on the occurrence of early infection after hematopoietic stem cell transplantation.
METHODS: Clinical data of 31 patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation were collected. Within 30 days after cell transplantation, occurrence rate and types of early infection were detected and recorded. Besides, distribution of pathogens, as well as treatment and outcome of patients were statistically observed.
RESULTS AND CONCLUSION: All patients successfully underwent hematopoietic stem cell transplantation, and the occurrence rate of infection was 71% with no death at early stage after cell transplantation. Twenty strains of pathogens were detected, in which gram-negative bacteria accounted for 80%. In addition, there was a significant negative correlation between the number of neutrophils in the peripheral blood and the duration of infection (P < 0.01). These results indicate that the infection rate at early stage after hematopoietic stem cell transplantation is relatively higher, which is associated with reduction and recovery time of neutrophils. Therefore, it is advisable to choose appropriate broad-spectrum antibiotics for preventive treatment at early stage after cell transplantation, so as to quickly and effectively control infections.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Hematopoietic Stem Cells, Stem Cell Transplantation, Infection, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

段凌霄. 广谱抗菌药物防治造血干细胞移植后的早期感染[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(45): 6801-6806.

Duan Ling-xiao. Broad-spectrum antibiotics prevent against early infection after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(45): 6801-6806.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1.1 设计 回顾性病例分析。

1.2 时间及地点 于2014年6月至2015年6月在四川医科大学附属第一医院完成。

1.3 对象 收集31例行造血干细胞移植患者的临床资料，男20例，女11例，年龄17-51岁。

诊断标准：原发疾病诊断符合张之南主编的《血液病诊断疗效与标准》。

纳入标准：①符合诊断标准；②了解治疗相关情况，并自愿参与研究；③移植后按要求及时接受随访。

排除标准：①不符合诊断标准；②干细胞输注结束前死亡；③病史资料不全。

患者原发疾病类型统计：急性淋巴细胞白血病缓解期10例、急性粒细胞白血病缓解期15例、慢性粒细胞白病慢性期4例、霍奇金淋巴瘤1例、多发性骨髓瘤1例。所有患者均接受自体外周血干细胞移植治疗，确诊至移植前病程2个月-6年，平均(2.25±0.15)年。患者基线资料见表1。

1.4 治疗方法

1.4.1 造血干细胞动员 采用化疗加细胞因子方案动员，给予患者环磷酰胺(国药准字H14023686，山西普德药业股份有限公司生产)4.0 g/m²，分2 d使用，同时补充和维持水分、电解质以及利尿等处理。检测患者外周血白细胞总数，待白细胞总数下降至最低并开始回升时给予皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液(商品名：洁欣，国药准字S19991003，江苏吴中医药集团有限公司苏州中凯生物制药厂生产)300 μg，1次/d，当外周血白细胞总数>5.0×10⁹ L^-¹开始采集。

1.4.2 造血干细胞分离、纯化 利用血细胞分离机(生产厂家：美国Baxter Healthcare Corporation，批准文号：国食药监械(进)字2008第3450510号)得到50 mL外周血单个核细胞，获得单个核细胞为(5.48±2.05)× 10⁸/kg，CD34⁺细胞为(12.76±5.54)×10⁶/kg。

1.4.3 预处理 淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病患者采用MAC或Flu+BAC方案预处理，急、慢性粒细胞白血病采用BU/CY方案预处理，多发性骨髓瘤采用大剂量马法兰预处理。同时予以水化和碱化尿液等处理，以保护患者的心、肝、肾等脏器功能，最大限度清除基础疾病。

1.4.4 造血干细胞移植 移植前给予更昔洛韦预防巨细胞病毒感染，所有患者均给予口服抗菌药物，并严格保持无菌环境，移植前1 d洗必泰洗浴30 min后进入层流病房，每日紫外线消毒层流病房，甲硝唑、5%碳酸氢钠及制霉菌素液漱口，利福平、庆大霉素、阿昔洛韦眼药水滴眼，洗必泰清洗鼻、耳及会阴部，医务人员进入层流房洗澡、风淋、更衣及五官处理。对冻存备用的干细胞进行复温处理，并在预处理结束后第2天经锁骨下静脉置管，快速回输干细胞。回输结束后给予300- 600 μg/d重组人粒细胞刺激因子注射液，检测患者的白细胞数目，待恢复至正常水平之后停止。对置管处进行定期消毒，更换敷料。

1.4.5 预防感染 移植后，每周对患者尿便以及不同部位进行标本采集和细菌、真菌培养，并进行药敏试验。

1.4.6 感染治疗 早期予以经验性用药，并按照病原菌培养结果以及药敏试验结果对使用的抗菌药物予以调整。

感染的诊断标准为：①患者体温高于38 ℃，且间隔6 h连续出现2次，或者患者出现1次寒战发热，体温在38.5 ℃以上；②排除其他因素导致的非感染性发热，包括病原学确诊发热等；③经细菌学培养结果呈阳性，或者存在明确的感染灶；④在造血干细胞移植后30 d以内出现的感染。

真菌感染的诊断标准为：①经抗细菌治疗无明显效果，经影像学检查具备真菌感染特征性病灶或者表现；②经真菌培养结果呈阳性；③联合使用抗真菌药物治疗后体温得到有效的控制。对于怀疑有感染的患者，立即抽血并采集相关部位标本进行检测，然后采用降阶梯治疗方案进行治疗，予以静脉用药经验性治疗。在获得明确的细菌、真菌培养结果之后，结合患者的临床实际情况用药。

1.5 主要观察指标 ①移植后患者的临床症状和体征变化；②移植过程中的血象变化；③临床疗效和随访结果；④移植相关并发症。

1.6 统计学分析 利用统计学软件SPSS 19.0进行处理分析，分析资料采用t 检验、双变量相关分析等。

讨论

造血干细胞移植仍是目前治疗多种血液系统疾病的重要治疗手段^[6-10]。通过分离、提取造血干细胞后快速回输体内，使得在最短时间内起到最佳的治疗作用^[11-14]。造血干细胞移植时，由于预处理中大剂量放化疗药物及免疫抑制剂的应用，抑制正常细胞生长、组织修复，损害黏膜皮肤屏障，抗感染能力极大降低，极易诱发或加重移植物抗宿主病。若控制移植早期感染，移植成功率也就相应提高^[15-24]。国外学者Dagenais等^[25]以及Post等^[26]通过研究指出，在造血干细胞移植后的早期阶段，感染的发生率可以达到10%-26%，病死率可以达到40%-90%。该组患者感染发生率为71%，未出现死亡病例。分析造血干细胞移植后早期出现感染的原因，包括患者脏器功能障碍以及持续粒细胞缺乏等，导致感染的出现，包括肺炎和肠炎以及败血症等^[27-28]。林韧等^[29]对127例难治复发急性白血病患者的治疗情况进行分析，造血干细胞移植治疗后有28.3%(36/127)患者发生感染相关死亡，感染成为移植相关死亡的重要原因。为此，临床要注意做好相应的感染预防和治疗工作，以尽可能减少感染的出现，提高预后效果^[30-34]。

关于移植前预防性使用广谱抗菌药物是否可以发挥出有效的预防作用，达到清除体内各种细菌的效果，目前临床仍存在一定的争议。该组患者术前予以常规抗菌药口服方式预防感染，能够达到良好的预防效果，因此作者认为没有必要在移植前静脉应用大剂量抗菌药，以免导致菌群的失调，或者诱导各种耐药性细菌的出现^[35-36]。还有学者认为预防性应用广谱强力的抗菌药物并不能减少感染发生率，反而可能增加真菌感染的机会^[37]。

在造血干细胞移植后早期感染的病原菌包括多种类型，其中革兰阴性菌占大多数，另外还有各种真菌感染等^[38-39]。李云涛等^[40]回顾性分析36例接受造血干细胞移植患者的临床资料，了解其移植后早期感染情况。通过研究学者们发现，移植后感染的发生率为86.1%，且感染种类以细菌为主，革兰阴性菌占71.4%。经合理使用抗菌药物治疗以及相应的预防真菌感染治疗，获得了良好的移植早期感染控制效果。李庆生等^[41]也通过研究发现，造血干细胞移植患者术后早期感染的发生率可以达到92.3%，感染部位大多为胃肠道和口腔等，且病原菌主要为革兰阴性杆菌。分析出现感染的原因，可能与临床锁骨下静脉置管相关操作以及局部皮肤损伤等因素有关。该组患者应用口服氟康唑预防真菌感染，在移植后早期基本上达到了预防系统性真菌感染发生的效果，至于移植后其他真菌感染发病率较高时，应选择抗真菌药物。

该组患者在移植后早期均未出现严重的病毒感染，分析可能与患者术前未接受大剂量放疗，肠道和肺部等受到的损伤较小有关。移植前开始应用阿昔洛韦预防病毒感染，移植后规律性静脉应用丙种球蛋白，移植后早期没有发生严重病毒感染，与其他学者报道一致^[42]。

试验结果显示，感染的发生、持续时间与中性粒细胞下降、回升密切相关，提示在干细胞移植后应密切观察感染的发生，其中2例粒细胞缺乏期延长、骨髓造血恢复缓慢的患者加用粒细胞集落刺激因子，感染得到控制。

研究结果显示，移植后早期感染的病原菌主要为革兰阴性菌，因此对于发生感染的患者，可以选择采用氨基糖苷类抗菌药物联合三代头孢类药物治疗^[43-44]。其中，碳青酶烯类抗菌药物抗菌谱较宽，可以将其作为早期感染的首选经验性用药^[45]。该组患者即选择使用碳青酶烯类抗菌药物对患者进行治疗。对于怀疑有感染的患者，立即抽血并采集相关部位标本检测，然后采用降阶梯治疗方案。研究结果还显示，移植后中性粒细胞恢复和移植后早期感染的出现和所持续的时间相关。早期选择合适的广谱抗菌药物进行经验性用药，可以对感染予以快速、有效的控制，减少感染相关死亡的出现。