脐血间充质干细胞移植在卵巢癌化疗损伤中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.41.011

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
紫杉醇化疗：微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽(a和p)亚单位构成的微管二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。
XIAP相关因子1凋亡抑制蛋白(XAF1)：主要功能结构包括位于N端的7个锌指结构，它的主要作用是自身蛋白的结构或者与其他蛋白之间的结合，而C端结构则是XAF1发挥促凋亡作用的主要区域。XAF1蛋白定位于胞质和胞核内，不需要凋亡信号刺激即可与XIAP相互作用。体外研究证明XAF1可以阻止XIAP抑制caspase-3激活的作用。XAF1广泛表达于成人正常组织中，但在肿瘤细胞或肿瘤组织中低表达或不表达，提示XAF1可能具有抑制肿瘤生长的作用。

摘要
背景：研究证实，脐血间充质干细胞对多种损伤细胞有修复功能。
目的：探讨脐血间充质干细胞移植在卵巢癌化疗性损伤中的作用。
方法：健康级成年雌性Wistar大鼠60只，随机分为正常对照组，损伤组及治疗组，每组20只。对照组不做任何处理，损伤组及治疗组建立大鼠卵巢癌化疗性损伤模型。模型成功后对照组尾静脉注射生理盐水，损伤组注射紫杉醇，治疗组在损伤组基础上给予脐血间充质干细胞移植。移植后2周，应用RT-PCR检测卵巢癌组织XAF1、Survivin mRNA的表达，Western blot检测卵巢癌组织中XAF1、Survivin蛋白的表达，TUNEL法检测卵巢癌细胞凋亡情况。
结果与结论：①与损伤组比较，治疗组肿瘤组织XAF1 mRNA和蛋白表达显著上调，凋亡抑制蛋白Survivin mRNA和蛋白表达显著下调(P < 0.05)；②损伤组卵巢组织结构较对照组明显破坏，有大面积的出血坏死区域，治疗组损伤程度较损伤组明显减轻；③与损伤组比较，治疗组卵巢癌细胞凋亡率明显升高(P < 0.05)；④结果表明，脐血间充质干细胞移植可以促进卵巢癌化疗性损伤大鼠卵巢组织的修复，XAF1、Survivin在肿瘤新生血管形成及卵巢癌细胞凋亡过程中发挥了作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-1964-0350(李霞)

关键词: 干细胞, 移植, 脐血间充质干细胞, 卵巢癌, 细胞凋亡, XAF1, Survivin, 化疗, 损伤

Abstract:

BACKGROUND: Existing evidence has confirmed that umbilical cord blood mesenchymal stem cells have an effect on functional recovery of a variety of damaged cells.
OBJECTIVE: To explore the effect of umbilical cord blood mesenchymal stem cell transplantation on ovarian cancer chemotherapy.
METHODS: Sixty healthy adult female Wistar rats were randomly divided into normal control group, damage group and treatment group (n=20/group). There was no treatment in the control group, and a rat model of ovarian cancer chemotherapy damage was made in the damage group and treatment group. After successful modeling, rats in the control group were given normal saline injection via the tail vein, and those in the damage and treatment groups were given paclitaxel chemotherapy and pacligaxel chemotherapy plus umbilical cord blood mesenchymal stem cell transplantation, respectively. After transplantation of 2 weeks, mRNA and protein expressions of XAF1 and Survivin in ovarian tumor tissues were detected by RT-PCR and western blot assay, respectively. Apoptosis in ovarian cancer cells were detected using TUNEL method.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the damage group, a significant up-regulation of XAF1 mRNA and protein but a remarkable down-regulation of Survivin mRNA and protein were obtained in the treatment group (P < 0.05). A severe damage to the ovarian tissues was visible in the damage group, presenting with large hemorrhage and necrosis area. This damage was markedly reduced in the treatment group. Additionally, the apoptotic rate of ovarian cancer cells was significantly higher in the treatment group than the damage group (P < 0.05). All these findings indicate that umbilical cord blood mesenchymal stem cell transplantation aids in ovarian cancer chemotherapy to promote ovarian tissue repair in rats, and XAF1 and Survivin cannot be ignored in tumor angiogenesis and ovarian cancer cell apoptosis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Cord Blood Stem Cell Transplantation, Ovarian Neoplasms, Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols, Apoptosis, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

李霞，王东晖，郭亮. 脐血间充质干细胞移植在卵巢癌化疗损伤中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(41): 6151-6157.

Li Xia, Wang Dong-hui, Guo Liang. Transplanting umbilical cord blood mesenchymal stem cells in ovarian cancer chemotherapy[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(41): 6151-6157.

图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2015年1至11月在河北医学院动物实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物及分组 健康足月待分娩雌性Wistar大鼠2只，由河北医学院动物实验室提供。成年健康雌性Wistar大鼠60只，体质量300 g左右，由河北医学院动物实验室提供，随机分为正常对照组、损伤组和治疗组，每组20只。正常对照组大鼠普通环境饲养，不做任何处理。损伤组和治疗组大鼠建立卵巢癌化疗性损伤模型并进行紫杉醇化疗。治疗组大鼠在建立卵巢癌化疗性损伤模型后移植脐血间充质干细胞，损伤组大鼠注射同体积培养基。实验过程中对动物处置符合动物伦理学要求。

所有Wistar大鼠均在相同条件饲养：23-27 ℃，恒温，湿度为50%-70%，给予颗粒型普通大鼠饲料及消毒无菌水，让其自由饮水和进食，实验前1 d禁食不禁水。

1.3.2 主要试剂和仪器 人抗XAF1抗体、人抗Survivin抗体购于CYTOLAB公司；3，3’-二氨基联苯胺(DAB)购于福建迈新公司；L-DMEM培养基、胎牛血清和混合抗生素(青霉素、链霉素)购于GIBCO公司；RT-PCR试剂盒购于TaKaRa公司；D-Hank’s液购于Hyclone公司；胰蛋白酶购于Sigma公司；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、RIPA裂解液购于碧云天公司。

原位细胞凋亡检测试剂盒购于贝克曼库尔特公司；细胞培养皿、细胞培养瓶购于上海百研生物科技有限公司；二氧化碳培养箱购于上海人和科技有限公司；紫外分光光度计和光学显微镜购于上海奥析科学仪器有限公司；荧光显微镜购于上海仪器厂；冷冻切片机购于Leica公司；凝胶成像系统购于Bio-Rad公司；Gel doc RX、DNA engine opticon PCR仪购于美国MJ Research公司。

1.4 实验方法

1.4.1 脐血间充质干细胞的体外培养 健康足月待分娩雌性Wistar大鼠行剖腹产术，分离脐血得到脐血单个核细胞，接种于含体积分数为30%胎牛血清的L-DMEM培养基，37 ℃下静置30 min，20%PBS洗涤，0.25%胰酶消化0.5 h，20%PBS终止消化，吸取细胞悬浮液，加至预先配置好的1︰10倍稀释的L-DMEM培养基(胎牛血清与青霉素、链霉素混合抗生素按10︰1的比例配置)，放置于37 ℃、体积分数为5%CO₂的饱和湿度培养箱中^[18]，每2 d更换1次培养液，除去未贴壁细胞，至细胞融合85%时，去除培养基，吸取贴壁细胞，加至培养皿中，3 g/L胰酶消化5 min，用等体积含体积分数为10%胎牛血清的低糖培养基终止消化，细胞吹打成悬液，1 500 r/min离心5 min，弃去上清非贴壁细胞，用新配置的无菌培养基调节细胞浓度，接种于培养瓶，于37 ℃、体积分数为5%CO₂的饱和湿度培养箱培养。第3代细胞供于以下实验^[19]。

1.4.2 大鼠卵巢癌化疗性损伤模型的建立 正常对照组大鼠进行普通饲养，损伤组和治疗组大鼠建立卵巢癌模型。将长约1 cm棉线放置于溶有二甲基苯蒽的苯溶液中，于通风橱内，苯挥发。大鼠腹腔注射1%戊巴比妥钠进行麻醉，仰卧于鼠板上，腹部消毒，于近卵巢位切1 cm切口，无菌条件暴露卵巢，并将完全浸润二甲基苯蒽的药棉缝于卵巢内，闭合腹腔，每日注射庆大霉素 0.1 mL^[20]，1周后腹部触诊，观察肿瘤发生，并停止注射庆大霉素。3个月后，再次麻醉解剖大鼠，观察卵巢形态^[21]。卵巢癌模型建立后，对2组大鼠进行紫杉醇化疗。依据大鼠体质量配置紫杉醇-盐酸溶液(20 mg/kg)，注射于大鼠尾部，每次0.1 mL，早晚各注射1次，隔3 d后再进行注射，共注射6次^[22]。末次注射后1周，治疗组大鼠腹腔注射10 μL(5×10⁴)脐血间充质干细胞悬液，损伤组大鼠注射同体积培养基。

1.4.3 RT-PCR检测XAF1、Survivin mRNA的表达 细胞移植2周后，从各组大鼠中随机挑选3只，麻醉后处死，剥离卵巢组织，加入含1 g/L亚铁离子的PBS多次反复冲洗，用匀浆器打匀，过100 μm滤膜，备用。按Gbeo公司Trizol Total Isolation Reagent说明书提取癌变卵巢组织中的总RNA，以总RNA的mRNA为模板，参照说明书反转录合成cDNA，在扩增仪上进行RT-PCR。XAF1的上游引物：5’-TGG GTG TAG GAT TCT CCA GG-3’，下游引物：5’- GGT TTG CCC AAG GAC TAC AA-3’^[23]，扩增目的基因片段长度为130 bp；Survivin 上游引物：5'-ATT CTC GGT AGG GCA GTG GAT G-3’，下游引物：5'-AGG ACC ACC GGA TCT ACA CCT TC-3’，扩增目的基因片段长度为107 bp；内参照GAPDH上游引物：5’-CAA AGC CTA AAA GAC AGC GGC AAG T-3’，下游引物：5'-GGC CAC AGG ACT AGA ACG TCT GCT-3’，引物长度为96 bp^[24]。PCR反应条件为：95 ℃变性5 min，94 ℃ 45 s，58 ℃退火45 s，72 ℃ 45 s，33个循环，72 ℃延伸10 min。将PCR产物10 μL进行2%琼脂糖凝胶电泳，电泳结果用凝胶图像分析系统分析电泳条带吸光度值，计算XAF1和Survivin吸光度与GAPDH的吸光度比值^[25]。

1.4.4 Western blot检测XAF1、Survivin蛋白的表达 细胞移植2周后，从各组大鼠中随机挑选3只，麻醉后处死，剥离卵巢组织，加入100 μL RIPA细胞裂解液(预先冰浴10 min)，碎冰上研磨1 min，10 000 r/min离心5 min，用移液枪吸取上清液，采用BCA法测定细胞中的蛋白含量，拟合蛋白标准曲线，计算其上样量^[26]。10% SDS-PAGE电泳，15 mA电泳3 h后，取下凝胶，蛋白条带电转膜至PVDF膜，将转移完成的PVDF膜放入培养皿，加入5%脱脂奶粉(pH 7.6的TBS配置)，浸过PVDF膜即可，封闭3 h。与一抗人抗XAF1抗体、人抗Survivin抗体反应，一抗用5%脱脂奶粉稀释2 500倍后，放入培养皿中，加入PVDF膜，4 ℃恒温过夜振荡孵育后，取出PVDF膜，用TBS液冲洗多次，每次浸润5 min。与二抗反应，二抗同样用5%脱脂奶粉稀释2 500倍，常温下振荡孵育2 h，取出PVDF膜，用TBS液冲洗多次，每次浸润5 min。滤纸吸干PVDF膜上的液体，按照ECL说明书的操作步骤，对PVDF膜进行荧光染色，液体A和液体B等量混合后，将其加入PVDF膜正面，反应1 min，置于暗室10 min，曝光、显影、定影，通过Alpha2200图像分析仪对各组条带扫描拍照，并对其吸光度值进行半定量分析^[27]。

1.4.5 苏木精-伊红染色观察卵巢组织病理学形态 细胞移植2周后，从各组大鼠中随机挑选3只，麻醉后处死，剥离卵巢组织，冷冻切片机横向切片，明胶包被盖玻片，将厚度为8 μm的切片贴于盖玻片上，-20 ℃保存^[28]。盖玻片完全浸没于无水乙醇，静止0.5 h，放入PBS溶液，漂洗3次，浸入苏木精染液15 min，多次浸入蒸馏水，标本为深蓝色。浸入1%HCl，静止片刻，分色后，脱去多余蓝色浮色，标本此时转为淡紫红色，细胞质为无色或灰蓝色。蒸馏水多次浸洗15 min，浸入淡氨水(2滴氨水加入到400 mL蒸馏水中)10 min出现淡蓝色，蒸馏水再次浸洗15 min，浸没伊红染液，染色15 min，蒸馏水浸洗1次，体积分数为95%乙醇脱水2次，无水乙醇脱水3次，2次滴入二甲苯，均浸入1 min，最终用中性树胶封固^[29]。

1.4.6 TUNEL法检测卵巢癌细胞凋亡情况 按照贝克曼公司试剂盒说明书进行操作，标记末端脱氧核苷酸转移酶为介导的dUTP缺口末端，以检测细胞的凋亡。从各组大鼠中随机挑选3只，麻醉后处死，剥离卵巢组织，切片，室温下放置2 h，然后于二甲苯溶液中浸润15 min，更换新鲜二甲苯继续浸泡15 min，分别在无水乙醇、体积分数为95%乙醇、体积分数为90%乙醇、体积分数为80%乙醇、体积分数为70%乙醇溶液中放置5 min，然后用蒸馏水水化，加入高压氧使抗原得以修复，加入甲醛灭活内源性过氧化物酶。每张切片加入5 μL的TUNEL混合液，加入50 μL的POD转化剂，放置于37 ℃湿盒中30 min，PBS冲洗3次，每次五六分钟。DAB显色，苏木精复染，中性树胶封固，光学显微镜下观察^[30]，棕黄色为凋亡细胞核，深蓝色为未凋亡细胞核，卵巢组织细胞凋亡情况由凋亡指数表示^[31]。

1.5 主要观察指标 ①卵巢癌组织XAF1、Survivin mRNA的表达；②卵巢癌组织XAF1、Survivin蛋白的表达；③卵巢组织病理学形态；④卵巢癌细胞凋亡情况。

1.6 统计学分析 所有计量数据以x(_)±s表示，成组设计均数之间采用t 检验方法，多组间的数据比较采用方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。应用SPSS 11.0软件进行实验数据分析。

讨论

实验在成功建立大鼠卵巢癌模型基础上，观察了各组卵巢组织XAF1和凋亡抑制蛋白Survivin的表达。XAF1可看作抑制肿瘤的基因，其与X连锁凋亡抑制蛋白有拮抗作用^[32]。已有研究证实，XAF1与恶性肿瘤的分化程度有一定的关系^[33]，在胃癌和结直肠癌组织病理切片中观测到XAF1蛋白表达较正常组织显著降低^[34]，由此可知，促进XAF1的表达对抑制恶性肿瘤的发展具有重要作用。凋亡抑制蛋白Surivin已成为学者研究的热点，其表达水平与恶性肿瘤的分化程度成反比，肿瘤分化程度增大，Survivin的表达降低^[35-36]。已有研究证实，凋亡抑制蛋白在人肝癌细胞中得到高表达^[37]，且在癌旁肝硬化组织中的表达高于肝硬化组织，而肝硬化组织中的表达高于正常组织^[38]。因此，Survivin的表达水平降低，可抑制肿瘤的发展。实验结果显示治疗组XAF1的表达显著上调，而Survivin的表达明显下降，可见脐血间充质干细胞移植对大鼠卵巢癌具有一定的抑制作用。

治疗组卵巢组织结构破坏较轻，肿瘤细胞凋亡数明显增高。只用紫杉醇化疗的损伤组卵巢结构存在大面积的出血坏死区域，肿瘤细胞凋亡数目较少。紫杉醇化疗对肿瘤有一定的治疗效果，并且临床上也得到了证实，部分研究者证实其抗癌机制与抑制细胞有丝分裂，“催眠”细胞周期，促进细胞凋亡等因素有关^[39]。移植脐血间质干细胞的大鼠在进行紫杉醇化疗后，卵巢微观结构完整性明显好于单纯紫杉醇化疗。这可能与脐带血间质干细胞分泌物可调节细胞周围微环境^[40-41]，并且其本身具有强大的增殖和自我更新能力有关，脐血间充质干细胞移植很可能促进肿瘤部位新生血管的形成和癌细胞的凋亡。

综上所述，与单纯紫杉醇化疗相比，采用紫杉醇化疗和脐血间充质干细胞移植对遏制恶性肿瘤的发展起到更好的疗效，XAF1和Survivin表达可能与卵巢癌细胞预后有关联，其可能在肿瘤新生血管形成及卵巢癌细胞凋亡过程中发挥了作用。但是肿瘤细胞与干细胞具有相似的分裂机制^[42]，脐血间充质干细胞作为治疗手段的安全性，应该得到重视，作者将继续对脐血间充质干细胞对肿瘤的治疗效果及紫杉醇化疗的修复作用研究，力求寻找更为安全的治疗方法。