脊髓损伤模型大鼠胶质细胞反应性增生的变化规律及意义

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.40.011

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (40): 6001-6006.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.40.011

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脊髓损伤模型大鼠胶质细胞反应性增生的变化规律及意义

樊旭辉¹，杨波¹，胡祥²，关方霞³

¹郑州大学第一附属医院神经外科，河南省郑州市 450052；²深圳市北科细胞工程研究所，广东省深圳市 518000；³郑州大学生命科学学院，河南省郑州市 450001

修回日期:2016-08-09 出版日期:2016-09-30 发布日期:2016-09-30
通讯作者: 杨波，博士生导师，郑州大学第一附属医院神经外科，河南省郑州市 450052 关方霞，博士生导师，郑州大学生命科学学院，河南省郑州市 450001
作者简介:樊旭辉，男，1979年生，河南省灵宝市人，汉族，郑州大学第一附属医院在读博士，主治医师，主要从事中枢神经系统损伤与功能修复研究。
基金资助:
2011年国家自然科学基金项目(81171177)；河南省高校科技创新团队支持计划(15IRTSTHN022)；河南省科技创新杰出人才(154200510008)

Reactive hyperplasia of glial cells induced by spinal cord injury in a rat model

Fan Xu-hui¹, Yang Bo¹, Hu Xiang², Guan Fang-xia³

¹Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China; ²Shenzhen Beike Cell Engineering Institute, Shenzhen 518000, Guangdong Province, China; ³School of Life Science, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China

Revised:2016-08-09 Online:2016-09-30 Published:2016-09-30
Contact: Yang Bo, Doctoral supervisor, Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China Guan Fang-xia, Doctoral supervisor, School of Life Science, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan Province, China
About author:Fan Xu-hui, Studying for doctorate, Attending physician, Department of Neurosurgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China in 2011, No. 81171177; the Henan Provincial Program of Technology and Science Innovation of High School, No. 15IRTSTHN022; the Science and Technology Innovation Program for the Talent of Henan Province, No.154200510008

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

反应性星形胶质细胞：脊髓损伤后成熟的星形胶质细胞在多种环境的诱导下被激活，经历细胞形体变化，如细胞胞体肥大、周围突起增多增大，胞质丰富等变化后，成为反应性星形胶质细胞。Buffo等利用遗传原籍分布图显示，反应性星形胶质细胞来源于成熟的星形胶质细胞。

脊髓损伤后组织学变化：反应性星形胶质细胞出现明显细胞水肿、突起增多、延长，GFAP免疫组织化学染色表达增强，可能对损伤起到保护作用。同时，反应性星形胶质细胞2周内向损伤局部聚集，局限损伤范围。但脊髓损伤后胶质纤维酸性蛋白过度表达，则会促进胶质瘢痕的形成，影响神经冲动的传导和突触的构建。

摘要

背景：脊髓损伤后神经结构重建及修复成为关注焦点。

目的：观察脊髓损伤后胶质细胞的变化规律。

方法：取42只成年雄性SD大鼠，以随机数字方法分为7组，每组6只，正常对照组不进行任何干预；假手术组仅打开椎板，不损伤脊髓；脊髓损伤后1，7，14，21，28 d组，建立脊髓损伤模型，分别于脊髓损伤后相应时间点处死。采用BBB评分法评估各组大鼠后肢运动功能，取完整脊髓组织，进行苏木精-伊红染色、免疫组织化学染色与免疫荧光染色。

结果与结论：①BBB评分：正常对照组与假手术组运动功能正常。脊髓损伤后1 d完全瘫痪，7 d后肢运动开始恢复，14 d明显恢复，21，28 d后肢运动功能与14 d无明显差异；②苏木精-伊红染色：脊髓损伤后1 d，髓内弥漫性出血，细胞大量坏死；伤后7 d，髓内出血逐渐吸收，炎症细胞浸润，部分细胞形成空泡；伤后14 d，出血完全吸收，脊髓结构破坏，囊腔形成；伤后28 d，脊髓结构完全破坏，巨大空洞形成，局部大量瘢痕组织形成；③免疫组织化学染色：脊髓损伤后，星形细胞增生、突触增加，14 d时最为明显；7 d可见轴突间隙稍增大，结构紊乱，21 d髓鞘结构破坏；④免疫荧光染色：脊髓损伤14 d，损伤局部出现大量胶质纤维酸性蛋白阳性/神经巢蛋白阳性细胞；⑤结果表明：脊髓损伤早期，损伤周围星形胶质细胞细胞突起和胞体肥大、增殖，胶质纤维酸性蛋白和神经巢蛋白表达上调，有利于脊髓损伤修复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

ORCID: 0000-0002-6511-4848(杨波)

关键词: 实验动物, 神经损伤与修复动物模型, 脊髓损伤, 胶质细胞反应性增生, 胶质纤维酸性蛋白, 髓鞘碱性蛋白, 免疫荧光染色, 反应性星形胶质细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The nervous reconstruction and repair after spinal cord injury have become a research hotspot.

OBJECTIVE: To investigate the change rule of neurogliocyte reactive hyperplasia after spinal cord injury.

METHODS: Forty-two adult male Sprague-Dawley rats were selected and equivalently randomized into seven groups: normal control group (no intervention), sham operation group (lamina decompression) and operation groups (postoperative 1, 7, 14, 21 and 28 days). After the establishment of spinal cord injury models, the rats were sacrificed at each corresponding time point. The functional recovery of the rat hind limbs was evaluated by Basso, Beattie and Bresnahan scores, and complete spinal cord tissue was removed to undergo hematoxylin-eosin staining, immunohistochemistry staining and immunofluorescence staining.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Basso, Beattie and Bresnahan scores showed that rats in the normal control and sham operation groups had normal neurologic function. Rats at 1 day after spinal cord injury paralyzed completely, the neurologic function of hind limbs began to recover gradually at the 7^th day, and the recovery became most obvious at the 14^th day, which had no significant differences compared with the 21^st and 28^th days. (2) Hematoxylin-eosin staining found that the diffuse hemorrhage and neuronal necrosis were observed in the injured area at 1 day after operation; inflammatory cell infiltration and some vacuoles appeared at the 7^th day, and the hemorrhage was absorbed gradually; the hemorrhage disappeared completely and capsule cavity formed at the 14^th day; up to the 28^thday, spinal cord structure was completely destroyed and that was replaced by cicatricial tissue accompanying with a large cavity. (3) Immunohistochemistry staining showed that the astrocyte in damaged area proliferated with the cell synapse increasing, which was most overt at the14^th day; the axon clearance widened and the structure was in disorder at the 7^th day, and the myelin sheath in the damaged area was destroyed at the 21^st day. (4) Immunofluorescence staining showed that there were numerous visible glial fibrillary acidic protein⁺/nestin⁺ cells in the injured area at 14 days after operation. (5) These results suggest that glial cell hyperplasia and hypertrophy, the up-regulated expressions of glial fibrillary acidic protein and nest protein are advantageous to the early repair of spinal cord injury.

Key words: Animals, Laboratory, Spinal Cord Injuries, Cicatrix, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

樊旭辉，杨波，胡祥，关方霞. 脊髓损伤模型大鼠胶质细胞反应性增生的变化规律及意义[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(40): 6001-6006.

Fan Xu-hui, Yang Bo, Hu Xiang, Guan Fang-xia. Reactive hyperplasia of glial cells induced by spinal cord injury in a rat model[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(40): 6001-6006.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 42只大鼠均进入结果分析。
2.2 各组运动功能恢复评分 正常对照组及假手术组大鼠后肢运动功能正常，BBB评分为21。脊髓损伤后1 d组后肢完全瘫痪，BBB评分为0；脊髓损伤后7 d组双下肢功能好转，BBB评分为8.50±1.04；脊髓损伤后14 d组双下肢功能明显恢复，BBB评分为18.60±2.06；脊髓损伤后21，28 d组与脊髓损伤后14 d组变化不明显，BBB评分分别为18.80±1.72，19.5±1.51。脊髓损伤大鼠BBB评分均低于正常对照组(P < 0.05)，脊髓损伤后28 d组BBB评分高于脊髓损伤后1，7 d组(P < 0.05)。

2.3 各组脊髓损伤部位组织变化 正常脊髓中神经元结构好，数量多，细胞核大，核仁明显；脊髓损伤后1 d组脊髓内弥漫性出血，细胞大量坏死；脊髓损伤后7 d组脊髓内出血逐渐吸收，炎症细胞浸润，部分细胞形成空泡；脊髓损伤后14 d组出血完全吸收，脊髓结构破坏，囊腔形成；脊髓损伤后21 d组脊髓结构严重破坏，空腔出现；脊髓损伤后28 d组脊髓结构完全破坏，巨大空洞形成，局部大量瘢痕组织形成，见图1。

2.4 各组GFAP和巢蛋白荧光染色 脊髓损伤后14 d组脊髓中央管周围室管膜区及损伤临近区域可见大量巢蛋白和GFAP表达，室管膜区周围可见部分GFAP/巢蛋白阳性双标细胞，见图2。

2.5 各组GFAP免疫组化染色 正常脊髓切片可见星形胶质细胞染色成棕黄色，突触细长，呈蜘蛛形；脊髓损伤后1 d组损伤处星形胶质细胞开始增多，少量炎症细胞浸润；脊髓损伤后7 d组星形胶质细胞胞体增大，突触增多、延长，染色加深；脊髓损伤后14 d组胞核明显，胞体肥大染色深，突触相互连接；脊髓损伤后21 d组星形胶质细胞部分增生，脊髓损伤后28 d组可见星形胶质细胞进一步增生，受损局部囊腔形成，细胞之间连接成网，见图3。

2.6 各组髓鞘碱性蛋白免疫组织化学染色 正常脊髓纵切面为连续、完整的结构；脊髓损伤后1 d组可见部分髓鞘破坏，脊髓结构疏松、紊乱；脊髓损伤后7 d组可见轴突间隙稍增大，结构紊乱，空泡形成；脊髓损伤后21 d组轴突间隙进一步增大，大空洞形成，髓鞘结构破坏，见图4。

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2015年8月至2016年1月在郑州大学重点实验室和河南省实验动物中心完成。

1.3 材料

主要试剂与仪器：兔抗大鼠GFAP多克隆抗体、兔抗大鼠髓鞘碱性蛋白多克隆抗体购等购自武汉博士德生物公司；小鼠抗大鼠巢蛋白购自美国Chemmicon公司；羊抗兔lgG-FITC和羊抗小鼠lgG-罗大明购自美国罗氏公司；抗体试剂盒购自武汉三鹰生物公司；Lecia激光共聚焦显微镜，体视显微镜(Olympus ZX-16s，Japan)等。

实验动物及分组：42只清洁级成年雄性SD大鼠，购自河南省实验动物中心，合格证书号：SCXK豫2015-0015，体质量约250 g，根据随机数字方法分为正常对照组、假手术组(仅打开椎板，不损伤脊髓)及脊髓损伤后1，7，14，21，28 d组(分别于脊髓损伤后相应时间点处死)，每组6只。实验动物的饲养严格遵守相关标准进行饲养，对大鼠进行等条件喂养，对大鼠的处理符合《关于善待实验动物的指导性意见》中相关规则。

1.4 实验方法 将脊髓损伤后1，7，14，21，28 d组入选大鼠均采用10%水合氯醛(10 mL/kg)进行全身麻醉，待麻醉生效后进行消毒、铺巾，采用眼科剪剪开皮肤，钝性分离椎旁肌，充分暴露脊柱T₈-T₁₀节段的椎板和棘突，在显微镜下去除T₈_-₁₀椎板，充分暴露脊髓，采用特制的镊尖间距0.2 mm的夹力恒定的镊子小心插入脊髓两侧间隙中，建立脊髓损伤模型^[8-9]。待模型建立后缝合肌肉和皮肤，术后每天人工辅助2次排尿，腹腔静脉注射青霉素，定时翻身，保持腹部及双下肢干燥，防止压疮。脊髓致伤成功的标准为：脊髓组织出现出血、水肿，硬脊膜保存完整，呈紫红色、紧绷、隆起，大鼠双下肢呈现不同程度的抽搐，尾巴开始甩动，随后完全松弛，迟缓性瘫痪。

1.5 主要观察指标

大鼠后肢神经功能评分：各组采用BBB评分法，观察脊髓损伤后各组大鼠后肢功能情况。利用双人、双盲方式独立进行，分22级，0-21分，得分越高肢体功能恢复越好。

取材及苏木精-伊红染色：大鼠全麻后经左心室插管，先后灌注生理盐水250 mL和40 g/L多聚甲醛150 mL，严格消毒后以脊髓损伤区为中心取出3 cm完整脊髓组织，常规脱水、透明、浸蜡、包埋、切片(厚度5 μm)，行苏木素-伊红染色，封固，光镜下观察脊髓组织结构变化。

免疫组织化学染色：各组大鼠脊髓石蜡切片经抗原修复等处理后按试剂盒行GFAP、髓鞘碱性蛋白免疫组化染色。步骤：①组织切片常规脱蜡至水，二甲苯2次，每次30 min，依次体积分数100%、90%、80%乙醇各5 min，PBS浸泡10 min；②将切片置于体积分数3%H₂O₂室温15 min，以灭活内源性酶，PBS洗3次，每次3 min；③热修复抗原，将切片浸入0.01 mol/L枸橼酸盐缓冲液,电炉加热至沸腾后断电，间隔5-10 min后，反复一二次。自然冷却至室温；④封闭，滴加体积分数10%山羊血清白蛋白封闭液，37 ℃ 30 min。甩去多余液体，不洗；⑤滴加稀释的一抗(兔抗大鼠GFAP多克隆抗体、兔抗大鼠髓鞘碱性蛋白多克隆抗体)，4 ℃冰箱过夜；⑥复温，第二日，取出冰箱内切片，置于室温条件30 min，PBS洗3次，各5 min；⑦滴加相应的二抗(羊抗兔IgG二抗)，37 ℃孵育30 min。PBS洗3次，各5 min；⑧滴加辣根过氧化物酶，37 ℃孵育30 min。PBS洗3次，每次5 min；⑨使用DAB显色试剂盒，镜下控制反应时间，一般在15 min左右；⑩蒸馏水洗涤。苏木精轻度复染；?脱水，透明，封固，显微镜观察。观察细胞形态改变、染色表达情况及髓鞘变化情况。

免疫荧光染色：既往研究显示，脊髓损伤后5-14 d巢蛋白和GFAP共表达明显增高^[10]，所以实验取14 d组大鼠包含损伤段脊髓组织。-20 ℃冰冻切片，厚度10 μm，先以一抗兔抗大鼠GFAP多克隆抗体过夜孵育，在以二抗羊抗兔lgG-FITC室温孵育1 h，再用一抗小鼠抗大鼠巢蛋白过夜孵育，二抗羊抗小鼠lgG-罗大明室温1 h，注意避光，封固，激光共聚焦观察双标细胞，选取5个视野计数并拍照，观察免疫荧光双标细胞情况。

1.6 统计学分析 采集数据采用SPSS 13.0进行统计处理，计数数据以x(_)±s表示，组间比较采用方差分析， P < 0.05提示差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

讨论

脊髓损伤后成熟的星形胶质细胞在多种环境的诱导下被激活，经历细胞形体变化，如细胞胞体肥大、周围突起增多增大，胞质丰富等变化后，成为反应性星形胶质细胞。Buffo等^[11]利用遗传原籍分布图显示，反应性星形胶质细胞来源于成熟的星形胶质细胞。反应性星形胶质细胞可表达出未成熟胶质细胞中间丝蛋白vimentin及被认为神经干细胞标志的中间丝蛋白巢蛋白，并且表达GFAP上调^[12]，这些蛋白均为重要的细胞骨架蛋白。反应性星形胶质细胞可表达促轴突再生分子层黏蛋白和纤黏蛋白^[13]，层黏蛋白和纤黏蛋白可促进轴突沿细胞表面生长^[14]。脊髓损伤后，反应性星形胶质细胞出现明显细胞水肿、突起增多、延长，GFAP免疫组织化学染色表达增强，可能对损伤起到保护作用^[15]。同时，反应性星形胶质细胞2周内向损伤局部聚集，局限损伤范围^[16]。但脊髓损伤后GFAP过度表达，则会促进胶质瘢痕的形成^[17]，影响神经冲动的传导和突触的构建^[18]。脊髓损伤后，若去除活化的星形胶质细胞或抑制其活性，可阻碍损伤后组织再生，导致血脊液屏障和血脑屏障重建失败、血管水肿、广泛的炎症反应及组织变性，加重损伤^[19]。星形胶质细胞反应性增生后重建损伤的血脊液屏障，限制粒细胞浸润等来启动修复应答，并释放腺苷、清除淀粉样蛋白β肽和铵离子，产生抗氧化剂抑制氧化应激损伤^[20]。此外，星形胶质细胞中有大量水通道蛋白表达，可维持细胞外液的动态平衡，并控制水肿^[21]。实验中，脊髓损伤1 d组BBB评分为0分，此后逐渐好转，脊髓损伤后14 d组评分明显变高(P < 0.05)，脊髓损伤后14，21，28 d组变化不大；早期脊髓损伤局部出血、炎症细胞聚集，GFAP开始表达上调，以14 d时细胞数量明显增多，胞体增大，细胞突触增多延长；14 d免疫荧光染色可见GFAP/巢蛋白阳性双标细胞大量出现在损伤周围，细胞突触增多、延长，符合反应性星形胶质细胞改变；而到后期，胶质细胞大量连接，局部空洞形成。大鼠运动功能改善，可能与损伤早期星形胶质细胞反应性增生有关，这与邹云等^[22]的研究结果一致。

髓鞘碱性蛋白是神经髓鞘特有蛋白，是构成髓鞘基本成分，由少突胶质细胞分泌，可绝缘和快速传导信号，对神经元结构和功能起重要作用。髓鞘碱性蛋白是反应髓鞘脱失变化的敏感指标^[23]。有研究显示，脊髓损伤后反应性星形胶质细胞分泌的肿瘤坏死因子α与少突胶质前体细胞表达的肿瘤坏死因子α受体结合，抑制少突胶质前体细胞向少突胶质细胞的分化^[24]，而肿瘤坏死因子α反过来有促进星形胶质细胞向反应性星形胶质细胞分化作用^[25]。脊髓损伤后，反应性星形胶质细胞还可分泌炎症因子白细胞介素1β 能通过阻滞Rho 信号通路，改变反应性星形胶质细胞形态，增加少突胶质前体细胞，进而产生胶质瘢痕，妨碍神经功能恢复^[26]。硫酸软骨素蛋白聚糖是胶质瘢痕中的主要蛋白，有研究显示，少突胶质前体细胞对轴突和神经元的抑制作用，主要是通过两种酪氨酸磷酸酶受体蛋白的信号传导，而靶向破坏这两种信号传导可克服少突胶质前体细胞的抑制作用，并促进脊髓损伤后轴突在皮质脊髓束中再生^[27-28]。实验中经髓鞘碱性蛋白染色显示脊髓损伤早期开始脱髓鞘改变，结构疏松紊乱，后期轴突间隙扩大，正常结构消失，出现大量空洞，局部瘢痕形成。

在脊髓损伤早期，反应性星形胶质细胞主要起限制炎症扩散、保护神经作用，而后期则参与胶质瘢痕形成，抑制神经轴突生长，不利于神经修复，故在损伤晚期神经功能恢复幅度减少^[29]。如何在脊髓损伤修复中发挥胶质细胞的有利因素，减少其对脊髓损伤恢复的抑制机制，需进一步研究和探讨。

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Reactive hyperplasia of glial cells induced by spinal cord injury in a rat model

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