中药在干细胞增殖和组织工程中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.020

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (28): 4243-4249.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.020

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中药在干细胞增殖和组织工程中的应用

张叶^1，2，崔元璐^2，3

1淄博职业学院，山东省淄博市 255314
2天津中医药大学中医药研究院，天津市 300193
3天津市现代中药重点实验室(国家重点实验室培育基地)，天津市 300193

修回日期:2016-06-07 出版日期:2016-07-01 发布日期:2016-07-01
作者简介:张叶，女，1981年生，山东省淄博市人，汉族，2012年天津中医药大学毕业，博士，讲师，主要从事中药制剂的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(30973967)；教育部高等学校博士学科点专项科研基金项目(20091210110003)；天津市科技兴海计划项目(KX2010-0005)

Traditional Chinese medicine in stem cell proliferation and tissue engineering

Zhang Ye^{1, 2}, Cui Yuan-lu^{2, 3}

1Zibo Vocational College, Zibo 255314, Shandong Province, China
2 Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
3Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine (State Key Laboratory), Tianjin 300193, China

Revised:2016-06-07 Online:2016-07-01 Published:2016-07-01
About author:Zhang Ye, M.D., Lecturer, Zibo Vocational College, Zibo 255314, Shandong Province, China; Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30973967; the Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of Chinese Ministry of Education, No. 20091210110003; the Scientific and Technological Xinghai Plan Project of Tianjin, No. KX2010-0005

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
组织工程：组织工程是指将细胞经体外培养扩增后种植于细胞支架或称细胞外基质上，细胞在预制形态的三维支架上生长，获得充足的营养物质，进行气体交换，然后将这种细胞杂化材料植入人体缺损部位，在生物材料逐步降解的同时，种植细胞不断增殖，从而达到组织缺损修复的目的。
中药在干细胞领域的应用：近年来，中药或其提取物对干细胞增殖、调控定向分化和移植等方面成为组织工程研究领域的一大亮点。干细胞作为种子细胞，具有巨大的定向分化潜能，与中药结合在临床治疗众多难治性疾病中凸显重要价值，尤其对于治疗器官或组织缺损疾病，这既有利于进一步深层次、多角度研究中药的作用及发生机制，也使干细胞向更宽、更广领域参与临床各类难治性疾病的治疗。

摘要
背景：中药的某些成分有与生长因子类似的功能和相应的药理作用，对细胞增殖以及组织或器官的修复、再生等都具有重要的促进作用，且价格低廉，理化性质相对稳定，因此中药在组织工程中的应用越来越引起国内外研究者的广泛关注。
目的：综述中药在干细胞增殖和组织工程中的应用。
方法：以“中药，组织工程，干细胞，抗炎，交联，表面修饰，成骨细胞，血管”为中文检索词，以“the traditional Chinese medicine，tissue engineering，application，stem cell，anti-inflammatory，cross linking，surface modification，osteoblast，blood vessel”为英文检索词，由第一作者检索PubMed数据库、中国知网1987至2015年间关于中药在干细胞增殖和组织工程中应用的文章。
结果与结论：天然药物和传统中药有望成为生长因子和抗生素的替代物而应用于组织工程领域，其在组织工程中具有抗炎、表面修饰、促进血管生长、抗凝血、交联、促进干细胞增殖与分化等广泛的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-6875-155X(张叶)

关键词: 干细胞, 分化, 中药, 组织工程, 生物材料, 抗炎, 交联, 表面修饰, 成骨细胞, 血管, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Some Chinese herbal ingredients produce the analogical and pharmacological effects equivalent to growth factors, which can promote cell proliferation as well as tissue and organ recovery and regeneration. Additionally, they possess low price and relative stable physicochemical property. Thus, the applications of traditional Chinese medicine in tissue engineering has attracted more attentions of researchers all over the world.
OBJECTIVE: To review the application of the traditional Chinese medicine in stem cell proliferation and tissue engineering.
METHODS: A computer-based retrieval of PubMed and CNKI databases was performed for articles concerning the application of traditional Chinese medicine in stem cell proliferation and tissue engineering published from 1978 to 2015. The keywords were “the traditional Chinese medicine, tissue engineering, application, stem cell, anti-inflammatory, cross linking, surface modification, osteoblast, blood vessel” in English and Chinese, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: Natural medicine and the traditional Chinese medicine are expected to be applied in tissue engineering as a surrogate of growth factor and antibiotics, which exert anti-inflammatory, angiogenesis, surface modification, anticoagulation and cross-linking roles as well as promote proliferation and differentiation of stem cells in tissue engineering.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Drugs, Chinese Herbal, Stem Cells, Cell Proliferation, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张叶，崔元璐. 中药在干细胞增殖和组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(28): 4243-4249.

Zhang Ye, Cui Yuan-lu. Traditional Chinese medicine in stem cell proliferation and tissue engineering[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(28): 4243-4249.

图/表（结果） 1

2.1 诱导干细胞增殖和分化 骨髓间充质干细胞是骨髓中的一类干细胞，具有多向分化潜能，取材方便，体外培养能迅速扩增，体内植入反应较弱，与宿主神经组织能良好整合并长期存活等优势。骨髓间充质干细胞不但可以向成骨、软骨细胞分化，还能向神经细胞、心肌细胞等分化。

黎晖等^[5]报道了龟板体外成功诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，诱导后细胞出现成纤维细胞外观等形态学变化，成骨细胞重要标志物碱性磷酸酶活性、钙化结节、骨钙素的含量明显升高，与对照组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。吴追乐等^[6]表明透骨消痛颗粒含药血清能增强Ⅱ型胶原在细胞分化过程中的表达，诱导分化作用机制可能是全方位、多靶点的复杂网络调控。肖庆忠等^[7]采用含有麝香多肽的无血清L-DMEM培养基体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞，发现在加入该培养基后，细胞胞体收缩，突起伸出，形似神经元，免疫组化检测神经干细胞特异性标志(nestin)、神经元特异性标志(神经元特异性烯醇化酶和神经丝蛋白)阳性，星形胶质细胞特异性标志(胶质纤维酸性蛋白)阴性；而在相同条件用含有麝香酮的无血清L-DMEM培养基对基质细胞进行诱导却没有上述变化，可见麝香多肽能体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞，而麝香酮则不能。李志泉等^[8]报道三七总皂苷促进大鼠骨髓间充质干细胞增殖，并可体外诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞。加入三七总皂苷后大鼠骨髓间充质干细胞表面抗原CD44阳性，CD34阴性；经三七总皂苷作用后骨髓间充质干细胞增长速度比空白对照组明显加快，体外诱导后细胞形态发生变化，其细胞免疫组化鉴定呈结蛋白(Desmin)、肌钙蛋白(cTnI)阳性；RT-PCR检测结果显示诱导后细胞转录肌球蛋白重链mRNA水平增加，说明三七总皂苷能促进大鼠骨髓间充质干细胞体外增殖并可诱导分化为心肌样细胞。

此外，中药可成功促进胚胎干细胞、造血干细胞、脐血间充质干细胞、脂肪源性干细胞等增殖和分化。陈晓岚等^[9]用中药黄芩有效成分黄芩苷体外成功诱导人脐血间充质干细胞分化为神经元样细胞，低浓度的黄芩苷体外扩增2周后的脐血间充质干细胞中已有少量表达神经元特异性烯醇化酶的阳性细胞，这在一定程度上起到了预诱导分化作用。诱导过程中黄芩苷的诱导作用温和、稳定而持久，诱导出的神经元样细胞成活时间长，他们认为其诱导机制可能与黄芩苷的抗氧化、调控细胞NF-κB活性从而刺激多种细胞因子的表达和生成有关。周琦等^[10]分别采用常规培养液、成软骨诱导液及成软骨诱导液加丹参注射液培养C57小鼠脂肪源性干细胞14 d，定量PCR检测表明诱导组和丹参注射液组均可促进脂肪源性干细胞向软骨细胞分化，与诱导组相比，丹参注射液组可以提高CollagenⅡmRNA的表达水平。2月龄裸鼠软骨缺损实验表明丹参注射液组的软骨再生功能强于诱导组。

2.2 抗炎 粉防己碱是从防己中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，具有良好的抗炎和免疫抑制作用，可以抑制炎症过程的多个环节，包括抑制炎症细胞功能、抗自由基损伤、抑制炎症递质释放和对抗炎症递质的效应、抗血小板聚集。低浓度的粉防己碱可以促进软骨细胞增殖、提高软骨细胞活性、维持软骨细胞的功能表达，有利于体外软骨组织重建^[11]。根据粉防己碱的药理作用，崔元璐等^[12]将粉防己碱负载于聚乳酸薄膜中，利用粉防己碱的弱碱性和抗炎药理活性缓解聚乳酸降解过程中造成的局部pH变化刺激，防止无菌性炎症的发生。结果表明，软骨细胞在含有粉防己碱的聚乳酸膜和单纯聚乳酸膜表面的行为有明显的差异。含有低浓度粉防己碱的聚乳酸膜(0.04 mg/g，0.1 mg/g)可以促进载药材料表面贴附生长的软骨细胞增殖，提高软骨细胞活性，增强细胞功能的表达(提高糖胺聚糖和Ⅱ型胶原分泌量)。随后，他们采用体内外实验的方法验证载粉防己碱聚乳酸膜的抗炎活性^[13]。结果表明粉防己碱的载入对聚乳酸的表面接触角、热力学特征、表面形貌和非晶态结构没有产生影响。体外构建了IFN-γ诱导的小鼠单核-巨噬细胞株RAW264.7细胞非菌性细胞炎症模型，载粉防己碱的聚乳酸膜材料可显著降低一氧化氮、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、诱导型一氧化氮合成酶、COX-2的表达水平，这表明载药聚乳酸膜可通过调节mRNA和蛋白表达降低巨噬细胞的炎症应答；大鼠体内埋置实验表明，在植入4周和12周后，载药聚乳酸膜的恢复程度显著优于空白聚乳酸膜。这预示了载粉防己碱的生物材料可作为软骨组织体外修复重建的支架材料和软骨组织工程支架材料，有着良好的应用前景。

2.3 促进成骨细胞增殖与分化 淫羊藿，功效补肾壮阳、强筋健骨、祛风除湿，可促进骨愈合而用于骨质疏松的治疗。Zhang等^[14]证实淫羊藿中的黄酮类成分可同时促进骨髓间充质干细胞成骨分化和抑制骨髓间充质干细胞破骨分化。淫羊藿苷(C₃₃H₄₀O₁₅)是淫羊藿的主要有效成分之一，作为一种骨合成因子，通过雌激素样作用，调控OPG/RANK/RANKL系统^[15]，调控转录因子OSX^[16]、MAPK通路^[17]、BMP-2/Smad4信号转导通路^[18-20]、血管内皮生长因子^[21]，诱导Cbfa1/Runx2、OPG、RANKL的表达^[19]，促进骨形态发生蛋白4的产生和一氧化氮的合成^[19-20]，促进成骨细胞增殖与分化；并且通过p38和JNK信号通路阻止脂多糖诱导的破骨细胞生成^[22]。根据淫羊藿苷的成骨性能，Zhao等^[23]将磷酸钙骨水泥负载淫羊藿苷，填充于小鼠颅骨缺损中，颅骨标本显示明显的新骨和血管生成，骨厚度增加。将淫羊藿苷负载于多孔β-磷酸三钙陶瓷片中，药物的加入并未影响陶瓷片本身的形态，并且含有药物的陶瓷片具有良好的细胞相容性，可使细胞增殖和分化维持在比较高的水平。将含有药物的多孔β-磷酸三钙陶瓷片植入大鼠背部肌肉下，可见明显的骨生成，而不含淫羊藿苷的陶瓷片未见明显骨生成^[24]。

2.4 表面修饰 移植物的表面性质对细胞的黏附和生长有很大的影响，因此对生物材料进行表面修饰是构建组织工程的重要环节。研究已证明相对于空白左旋聚乳酸膜，黄芩苷修饰的左旋聚乳酸膜可明显增强颅骨成骨细胞的附着能力和增殖能力，显著提高细胞活性和碱性磷酸酶活性，这表明经黄芩苷修饰可显著提高左旋聚乳酸膜的生物相容性^[25]。随后，他们采用物理截留法使得黄芩苷修饰3D左旋聚乳酸支架表面，用兔桡骨损伤模型对其进行体内组织学评价。结果表明相对空白支架，黄芩苷修饰的左旋聚乳酸支架能明显促进成骨细胞产生骨钙蛋白，有利于成骨细胞分化，从而促进骨形成。组织学观察及组织形态学皆表明黄芩苷修饰的左旋聚乳酸支架具有较高的促进骨形成的能力和较好的生物相容性^[26]。

2.5 促进血管形成 丹参酮ⅡA是丹参的主要有效成分之一，具有天然的抗氧化作用，表现为抗动脉粥样硬化，缩小心肌梗死面积，降低心肌耗氧量，对血栓形成以及血小板聚集功能有抑制作用^[27]；对肿瘤细胞具有杀伤功能，诱导分化和凋亡等作用^[28]。基于丹参酮ⅡA的药理作用和临床实践，Zhao等^[29]制备了载有丹参酮ⅡA的壳聚糖-明胶膜，其体外释放符合Higuchi方程，且随载药量增大药物释放速率加快，壳聚糖-明胶膜(1︰2)15 d仅释放20%，体内降解实验表明28 d内膜可完全降解，并且植入7 d后大鼠腹腔伤口愈合。三七作为一种常见的活血化瘀中药具有良好的促血管生成作用。郑玉蓉等^[30]研究表明三七促进血管生成的主要机制为三七皂甙Rg1增加人脐静脉血管内皮细胞的G₂/M期和S期比例，并未引起内皮细胞的凋亡；同时上调人脐静脉血管内皮细胞血管内皮生长因子表达。随后，他们将三七皂甙Rg1负载于胶原-壳聚糖-明胶微球(CC-GMS)支架中，体内外实验研究该支架促血管生成的作用。结果表明胶原-壳聚糖-明胶微球支架具有良好的生物相容性，能对有效成分三七皂甙Rg1进行缓释，并能促进SD大鼠皮肤血管化生成。陈述祥等^[31]也证实了载有三七总皂苷的支架具有良好的生物相容性。他们采用原位复合和冷冻干燥技术制备了三七总皂苷-羟基磷灰石/壳聚糖骨修复支架，研究表明药物的载入对支架的孔隙率、孔径、密度无显著影响，但却降低了其断裂强度和弹性模量，载药量越大效果越明显。载药前后的复合材料均具有良好的血液相容性。

2.6 抗凝血 药物洗脱支架具有良好的抗增生性能，对血管支架内再狭窄起到很好的抑制作用，但其抗凝血性能仍有待改善。唐家驹等^[32]以可降解高分子材料聚乳酸为载体制备了质量分数为3%、5%的大黄素复合薄膜。体外血小板黏附实验和部分凝血活酶时间表征复合薄膜的体外抗凝血性能。结果显示复合薄膜的血小板黏附和聚集数量减少且部分凝血活酶时间长于纯聚乳酸薄膜，因此大黄素的载入有效地改进了聚乳酸薄膜的抗凝血性能。陈艳等^[33]将姜黄素负载于聚乳酸-羟基乙酸共聚物支架中，实验结果也证实了含有药物的支架具有良好的抗凝血性能，且抗凝血性能随着姜黄素含量的增大而提高。

2.7 交联 传统的化学交联剂戊二醛、碳化二亚胺等本身具有相对较高的细胞毒性，导致所得的生物材料在植入受体以后，会影响正常组织的生长，而且在体内不易降解，机械性能也不理想。而环烯醚萜类京尼平，多酚类原花青素、单宁酸等中药有效成分作为天然交联剂能够克服传统化学交联剂的缺点，逐渐取而代之，在生物医学材料的改性方面发挥更大的作用。

京尼平化学结构中具有羟基、羧基等多个活性基团，通过亲核进攻开环反应和双分子亲核取代反应与明胶、壳聚糖等含有自由氨基的化合物发生环状交联反应^[34]，生成叔胺结构；这种结构相对于戊二醛与自由氨基反应生成的Schiff碱结构更加稳定，因此京尼平交联的材料与戊二醛相比，具有更低的溶胀率和更好的热稳定性^[35]。京尼平作为交联剂还具有细胞毒性低、生物相容性好、抗降解性好、机械性能高等特点。在人的创伤皮肤修复实验中，Chang等^[36]用不同的交联剂处理伤口敷料，手术14 d后发现，用戊二醛交联的敷料伤口中央仅有真皮，并且存在许多炎症细胞，而京尼平交联的敷料伤口处已长满了真皮和表皮，伤口边缘的炎症细胞也完全消失。Lien等^[37]采用凝胶化-交联-冷冻干燥制得了孔径较小且均匀的明胶支架，对Wistar大鼠软骨细胞进行实验。结果显示京尼平交联的明胶支架对细胞无毒性，9 d内会产生胶原和糖胺聚糖，30 d内会长成与天然软骨相似的细胞分布。但是京尼平的低毒性具有一定的种属和细胞特异性，其在较低浓度下对L929 成纤维细胞^[38]、猪软骨细胞^[39]、牛软骨细胞等有明显毒性^[40]。而且京尼平价格比较贵，这些都限制了京尼平的进一步应用。京尼平与壳聚糖的交联过程见图2。

原花青素(Procyanidins，简称PC)通过氢键作用与蛋白分子交联^[42-44]，其交联的生物材料具有细胞毒性较低、机械性能高、抗降解性好、生物相容性好、稳定性高等特点。含有原花青素和戊二醛的细胞基质培养心瓣膜间质细胞，MTT检验结果显示原花青素的细胞毒性要比戊二醛低100倍，而且随着原花青素质量浓度的增大(31.3-12 5 mg/L)，细胞增殖速度加快，而加有戊二醛的基质中，在0.031 3 mg/L质量浓度下即表现出明显的细胞抑制作用。酶降解实验表明未交联的瓣膜基质在胶原酶作用下，24 h后降解成许多小的碎片，36 h后已完全降解，而原花青素处理的基质36 h仍保持完整，说明原花青素交联的材料有很好的抗降解性^[45]。

此外，单宁酸(鞣质)^[46]、橄榄苦苷^[47]、茶多酚^[48]、罗伊氏素(reuterin)等天然交联剂交联的生物材料也具有良好的生物力学性能^[49]，有望替代人工合成的传统化学交联剂。

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引言

组织工程的概念是由美国的Langer与Vacanti于1987年共同提出的^[1]，定义为应用细胞生物学和工程学的原理和方法，研究、开发生物代用品，以修复、维持或改善人体受损组织或器官的形态和功能。组织工程研究的3个要素为种子细胞、细胞外基质替代物支架材料、生长因子。生长因子是一类具有诱导和刺激细胞增殖，且可维持细胞存活等多方面生物功能的多肽蛋白类物质，对细胞增殖以及组织或器官的修复、再生等都具有重要的促进作用。生长因子多来源于人或动物体内的水溶性蛋白质，价格昂贵，生物性质很不稳定，使其负载于支架材料有一定难度。研究表明，生长因子剂量过大可能诱使细胞发生肿瘤化。抗生素类药物也被用于组织工程支架材料，用于体外抗菌和体内抗感染^[2]，然而抗生素的药理作用单一，只是简单的抑菌，缺乏生理活性。因此迫切需要一种更高效和更低成本的生长因子类似物。中药是中国传统医药的魂宝，其某些成分有与生长因子类似的功能和相应的药理作用，对细胞增殖以及组织或器官的修复、再生等都具有重要的促进作用，且价格低廉，理化性质相对稳定，因此在组织工程中的应用越来越引起国内外研究者的广泛关注。Mundy等^[3]从30 000种来源于天然产物的化合物中筛选出一种原来广泛用于降低血清胆固醇的天然药物抑制素(Statins)，证明其能够促进骨细胞中骨形态发生蛋白2的表达。Sun等^[4]将中药骨碎补的提取物负载于改良磷酸氢钙骨水泥载体上，研究结果表明其有益于骨细胞的生长。这些研究结果都预示着天然药物和传统中药在组织工程领域有很好的应用前景。此外，中药在组织工程中还具有抗炎、表面修饰、促进血管生成、抗凝血、促进干细胞增殖和分化等作用。文章就中药促进干细胞增殖和在组织工程中应用的最新研究进展进行简要介绍，以探讨其临床应用前景。

中药在干细胞增殖和组织工程中的应用

Traditional Chinese medicine in stem cell proliferation and tissue engineering

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