单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.017

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (28): 4218-4225.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.28.017

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单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例

蒋曲，张红宾，杨梨，罗洪，苗巧，邓雪梅

重庆医科大学附属第一医院血液科，重庆市 400016

修回日期:2016-05-04 出版日期:2016-07-01 发布日期:2016-07-01
通讯作者: 张红宾，副主任医师，重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆市 400016
作者简介:蒋曲，女，1990年生，四川省渠县人，汉族，2014年重庆医科大学毕业，硕士，主要从事血液病学方面的研究。
基金资助:
重庆市科委自然科学基金(cstc2013jcyjA1007)；国家自然科学基金(81502117)

Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for leukemia in 23 cases

Jiang Qu, Zhang Hong-bin, Yang Li, Luo Hong, Miao Qiao, Deng Xue-mei

Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Revised:2016-05-04 Online:2016-07-01 Published:2016-07-01
Contact: Zhang Hong-bin, Associate chief physician, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
About author:Jiang Qu, Master, Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Chongqing Municipal Science and Technology Committee in China, No. cstc2013jcyjA1007; the National Natural Science Foundation of China, No. 81502117

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
造血干细胞移植后感染：移植后患者早期死亡主要因素之一。单倍体移植由于免疫抑制强，细胞免疫重建延迟，发生严重感染风险可能会增加，混合感染可能性大，且感染不易控制。
移植物抗宿主反应：是一种特异的免疫现象，是移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相融性抗原受者的组织之间的反应。因此，移植物抗宿主病的发生必须具备以下条件：①移植物必须具有免疫活性的淋巴细胞；②宿主必须含有移植物中所没有的组织相容性抗原；③宿主必须无力对移植物发动一个有效的免疫攻势。

摘要
背景：异基因造血干细胞移植是根治白血病的有效方法之一。单倍体相合造血干细胞移植为无HLA相合供者的患者提供一种重要选择。
目的：探讨单倍体造血干细胞移植治疗白血病的临床疗效及并发症。
方法：选择2007年11月至2015年3月行单倍体异基因造血干细胞移植的患者23例，其中急性淋巴细胞白血病4例，急性髓系白血病12例，慢性粒细胞白血病7例。预处理方案Ⅰ：环己亚硝脲+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺；预处理方案Ⅱ：环磷酰胺+全身照射；预处理方案Ⅲ：氟达拉滨+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺；预处理方案Ⅳ：白消安+环磷酰胺。给予抗胸腺细胞球蛋白、环孢素A、吗替麦考酚酯及短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病。移植后观察受者的造血重建、并发症以及预后情况。
结果与结论：①22例获粒系重建，19例获巨核系重建；②急性移植物抗宿主病7例，慢性移植物抗宿主病4例；③移植后100 d内移植相关死亡率22%(5/23)，分别死于植入失败、脑出血、感染、急性移植物抗宿主病；④移植后100 d至2年内无病生存14例，2例死亡，分别死于移植物抗宿主病及真菌感染、疾病复发及慢性移植物抗宿主病，2例复发后仍在治疗中；⑤结果表明，单倍体造血干细胞移植是白血病患者一种有效的治疗方案，值得进一步研究及总结。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0001-8517-7750(蒋曲)

关键词: 干细胞, 移植, 异基因造血干细胞移植, 白血病, 单倍体, 移植物抗宿主病, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is one of the effective methods in the treatment of leukemia. The haploidentical HSCT is an option for the patients who need a HSCT without a human leukocyte antigen (HLA)-matched donor.
OBJECTIVE: To study the clinical efficacy of HLA-haploidentical HSCT on leukemia and its complications.
METHODS: A total of 23 patients (4 cases of acute lymphoblastic leukemia, 12 of acute myelogenous leukemia, and 7 of chronic granulocytic leukemia) who had been treated with HLA-haploidentical HSCT from November 2007 to March 2015 were enrolled. Conditioning regimen I was set as cyclohexyl nitrosourea+cytarabine+busulfan+cyclophosphamide; regimen II as cyclophosphamide+total body irradiation; regimen III as fludarabine+cytarabine+busulfan+cyclophosphamide; and regimen IV as busulfan+cyclophosphamide. Cyclosporin A, mycophenlate mofetil, antithymocyte globulin and methotrexate were used to prevent graft-versus-host disease (GVHD). Hematopoietic remodeling, complications and prognosis were observed in all patients undergoing HLA-haploidentical HSCT.
RESULTS AND CONCLUSION: Of the 23 patients, 22 achieved reconstitution of the granulocyte series, and 19 achieved reconstruction of the megakaryocyte series. Additionally, there were 7 cases of acute GVHD and 4 of chronic GVHD. Transplant-related mortality was 22% (5/23) within 100 days post transplantation including graft failure, acute GVHD, intracranial hemorrhage and disseminated infections. There were 14 cases of disease-free survival from 100 days to 24 months post transplantation, 2 cases of death due to GVHD and fungal infection, or recurrence and chronic GVHD, and 2 cases of recurrence under treatment. These findings indicate that HLA-haploidentical HSCT is an effective approach for the treatment of patients with leukemia, which is worth further investigation in clinical practice.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Leukemia, Graft vs Host Disease, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

蒋曲，张红宾，杨梨，罗洪，苗巧，邓雪梅. 单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(28): 4218-4225.

Jiang Qu, Zhang Hong-bin, Yang Li, Luo Hong, Miao Qiao, Deng Xue-mei . Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for leukemia in 23 cases[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(28): 4218-4225.

图/表（结果） 2

2.1 造血重建情况 23例患者中，1例植入失败，移植后疾病复发死亡。22例获粒系重建，中性粒细胞绝对数≥0.5×10⁹ L^-¹所需时间为11-33 d，中位时间16.5 d；19例获血小板重建，血小板≥20×10⁹ L^-¹所需时间为14- 27 d，中位时间19 d。3例血小板重建失败，血小板长期低下，输注大量血小板。

2.2 移植相关并发症 发生率见表3。

2.2.1 移植物抗宿主病发生情况 移植后100 d内，急性移植物抗宿主病发生7例，发生率为30%(7/23)。仅发生皮肤Ⅰ-Ⅱ度急性移植物抗宿主病4例，给予甲泼尼龙2 mg/(kg•d)治疗后缓解；同时发生皮肤及肠道Ⅰ-Ⅱ度急性移植物抗宿主病1例，予以甲泼尼龙联合CD25单抗治疗后缓解；1例+8 d发生皮肤Ⅰ度急性移植物抗宿主病，予以甲泼尼龙治疗好转，+15 d发生肠道Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病，予以甲泼尼龙联合CD25单抗治疗无缓解；1例移植后17 d发生肠道Ⅳ度急性移植物抗宿主病，于+31 d发生肝脏Ⅱ度急性移植物抗宿主病，予以甲泼尼龙联合CD25单抗治疗无效。移植100 d后，18例可评价患者，4例发生慢性移植物抗宿主病，发生率为22%(4/18)。2例局限性慢性移植物抗宿主病，给予甲泼尼龙治疗后均缓解；2例广泛性慢性移植物抗宿主病，均有急性移植物抗宿主病史，1例原发疾病复发，治疗无效死亡，1例引起肾功能衰竭死亡。

2.2.2 感染 1例发生巨细胞病毒肺炎，抗病毒治疗后缓解，1例发生重症感染，致多器官功能衰竭死亡，1例发生严重肺部真菌感染，治疗无效，于移植后108 d死亡，2例移植100 d后发生带状疱疹病毒感染，予以抗病毒及对症支持治疗后缓解。1例患者发生卡氏肺孢子虫肺炎，给以甲泼尼龙联合复方磺胺甲恶唑治疗后缓解。1例移植1⁺年后发生肺部真菌感染，治疗后无缓解。

2.2.3 其他 10例患者出现出血性膀胱炎，给予水化、碱化、抗病毒等治疗后，病情缓解。1例发生血栓性微血管病变，予以甲泼尼龙治疗后无缓解。所有患者均未发生肝静脉闭塞症。

2.3 复发及生存情况 移植后100 d内存活率为78.3%(18/23)，死亡5例。100 d至2年无病生存率60.9%(14/23)。有4例复发，复发率17.4%。至今，无病生存12例，其中无病生存5年及以上者4例，最早移植者至今已有8⁺年。Kaplan-Meier生存分析见图1。

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引言

造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是指对患者进行全身照射和(或)全身化疗及免疫抑制预处理后，清除患者体内的异常细胞，再将正常供者或自体的造血干细胞注入患者体内，使之重建正常的造血和免疫功能，以达到治疗恶性疾病目的的一种治疗技术。

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT)是根治白血病的最重要手段之一，它使得越来越多的恶性血液病患者得以治愈。根据供受者间有/无亲缘关系可将异基因造血干细胞移植分为亲缘相关的异基因造血干细胞移植和非亲缘相关的异基因造血干细胞移植。根据供受者间编码人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的基因位点的相合程度又可将亲缘相关的造血干细胞移植分为亲缘全相合异基因造血干细胞移植与单倍体造血干细胞移植。中国接受异基因造血干细胞移植的患者中，亲缘相关的造血干细胞移植约占78.1%^[1]。

造血干细胞移植发挥治疗作用的前提是造血干细胞的成功植入。HLA相合程度、输注造血干细胞的数量、预处理损伤骨髓基质的程度及移植物抗宿主病的发生均影响造血干细胞的植入，从而影响移植相关死亡率。由于HLA全相合同胞供者越来越难以寻觅和无关供者诸多不确定因素，使得单倍体造血干细胞移植逐渐成为一种新兴的移植模式。单倍体造血干细胞移植主要指供受者间编码HLA-A，B，C，DR，DQ等位点的等位基因中，至少有5个及以上的基因位点相合。亲代与子代间HLA单倍相合的概率为100%，同胞间为50%，且亲缘相关的造血干细胞移植供者依从性较高，意愿较强，不受地域种族限制^[2]，使得单倍体造血干细胞移植更容易开展。重庆医科大学附属第一医院自2007年11月至2015年3月对23例白血病患者进行了单倍体相合异基因造血干细胞移植，现将治疗情况报道如下。

材料方法

1.1 设计 临床疗效观察。

1.2 时间及地点 病例来自2007年11月至2015年3月期间重庆医科大学附属第一医院造血干细胞移植中心。

1.3 对象

1.3.1 受者情况 23例白血病患者进行了单倍体相合异基因造血干细胞移植，其中男10例，女13例，年龄14-48岁，平均27.3岁。急性淋巴细胞白血病(ALL)4例，急性髓系白血病(AML)12例(M1 1例，M2 4例，M4 2例，M5 5例)，其中14例急性白血病患者移植前处于完全缓解，1例急性髓系白血病M5患者移植前未达到完全缓解，1例急性髓系白血病M2患者为接受自体外周血造血干细胞移植半年后复发者。慢性粒细胞白血病(CML)7例，其中5例移植前处于慢性期，2例处于急变期。15例接受外周血造血干细胞移植，8例同时接受骨髓及外周血造血干细胞移植。一般资料见表1。

1.3.2 诊断标准 符合白血病的诊断标准^[3]。

1.3.3 纳入标准 ①白血病患者；②采用单倍体异基因造血干细胞移植患者；③患者与家属在充分知情同意的情况下签字。

1.3.4 排除标准 ①其他恶性血液病患者；②其他方法治疗的患者。

1.3.5 供者情况 单倍体供者为父母、子女或同胞(兄弟姐妹)。

1.4 方法

1.4.1 预处理方案 方案Ⅰ：GIAC(环己亚硝脲+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺)；方案Ⅱ：CY+TBI(环磷酰胺+全身照射9.0 Gy，全身照射分2 d进行)；方案Ⅲ：FLAG+BU+CY(氟达拉滨+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺)；Ⅳ：BU+CY(白消安+环磷酰胺)。药物剂量及用药时间见表2。

1.4.2 造血干细胞移植 移植物为经粒细胞集落刺激因子动员后采集的外周血造血干细胞或联合骨髓造血干细胞。造血干细胞移植前4 d(-4 d)开始给予供者粒细胞集落刺激因子5 μg/(kg•d)皮下注射行干细胞动员。干细胞移植当天开始连续采集供者骨髓或外周血造血干细胞，共计2 d或3 d。干细胞移植第1天在持续硬膜外麻醉下于髂后上棘行骨髓造血干细胞采集，如供受者主要不合，采用细胞分离器或沉降法去除骨髓中红细胞之后输注，次要不合者，如供者血清中凝集素滴度较高且量大时离心去除部分血浆再加入等量保存液或生理盐水后静脉回输给患者，共800 mL。于供者股静脉采集外周血造血干细胞，外周血造血干细胞采集物不作处理，即刻静脉回输给患者。单个核细胞总数均大于(6-8)×10⁸/kg(患者)，CD34⁺细胞大于(2-4)×10⁶/kg(患者)。

1.4.3 移植物抗宿主病的预防 采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、环孢素A(CsA)、霉酚酸酯(MMF)及短程甲氨蝶呤(MTX)。抗胸腺细胞球蛋白10 mg/kg，分3 d使用。环孢菌素A 2.0-3.0 mg/(kg•d)，持续静滴至移植后2周，能口服后改为4.0-6.0 mg/(kg•d)口服，维持环孢菌素A血药谷浓度在200-400 μg/L；+1 d输注甲氨蝶呤15 mg/m²；+3、+6、+11 d各输注甲氨蝶呤10 mg/m²；从-1 d开始口服霉酚酸酯。3例移植后输注脐血间充质干细胞(上海脐血库)预防移植物抗宿主病。

1.4.4 感染的预防 移植前予诺氟沙星、复方磺胺甲恶唑、制霉素片肠道准备。中性粒细胞绝对计数<0.5× 10⁹ L^-¹，给予广谱抗生素预防感染。移植前予更昔洛韦和移植后予膦甲酸钠预防巨细胞病毒感染，常规予丙种球蛋白预防病毒感染。

1.4.5 其他并发症的预防 移植前予前列腺素E、低分子肝素、熊去氧胆酸等预防肝静脉闭塞病；水化、碱化、利尿及使用美司纳预防出血性膀胱炎；复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子虫肺炎；苯妥英钠预防癫痫。外周血象血小板< 20×10⁹ L^-¹时，输注机采血小板。血红蛋白< 70 g/L时，输注悬浮红细胞。

1.5 主要观察指标 ①造血重建情况：a.粒系重建时间：中性粒细胞绝对数≥0.5×10⁹ L^-¹，连续3 d；b.巨核系重建时间：连续5 d不输血小板的情况下，血小板≥20×10⁹ L^-¹；②并发症及移植物抗宿主病发生情况(移植物抗宿主病分度参见文献[4])；③复发情况；④生存情况。

1.6 统计学分析 由第一作者应用SPSS 21.0软件完成患者总生存率、无病生存率等数据的统计分析，采用Kaplan-Meier绘制总生存曲线及无病生存曲线，重建时间的比较采用t 检验，率的比较采用χ²检验，检验水准为α=0.05。

讨论

异基因造血干细胞移植使血液系统恶性疾病的长期治愈成为可能。移植疗效与预处理、植入、复发、感染等因素有关。供者的选择是面临的首要问题之一，HLA匹配程度对移植结局影响较大，也是移植物抗宿主病的主要发病因素^[5-6]。单倍体移植由于HLA相差较大，与同胞全相合移植比较，存在排斥率较高，造血免疫重建较慢，移植相关死亡率高等风险^[7-8]。

23例患者中性粒细胞重建的时间为11-33 d，中位时间16.5 d；血小板重建时间为14-27 d，中位时间19 d，与全相合异基因造血干细胞移植相比无显著差异^[7]。1例植入失败；1例出现血栓性微血管病，血小板长期低下；1例发生重症感染，血小板未重建。单倍体移植患者血小板重建延长，血小板输注次数增多，可发生危及生命的出血事件，应当引起重视。

所有患者均给予抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病。急性移植物抗宿主病总发生率为30%(7/23)，其中Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率9%(2/23)。可评价患者中4例发生慢性移植物抗宿主病，发生率22%(4/18)，其中广泛性慢性移植物抗宿主病发生率11%(2/18)，与文献报道的全相合异基因移植后移植物抗宿主病发生情况无明显差异^[9](P值分别为0.489，0.445，0.114，0.762)，与国外文献报道的差异也无显著性意义^[10-11]。对于Ⅰ-Ⅱ度急性移植物抗宿主病和局限性慢性移植物抗宿主病，予以甲泼尼龙治疗均得到有效缓解。Funke等^[12]将CD25用于治疗难治性急性移植物抗宿主病。23例患者中1例同时发生皮肤、肠道急性移植物抗宿主病的患者，甲泼尼龙治疗未缓解，予以CD25联合甲泼尼龙治疗后好转，CD25使激素依耐性急性移植物抗宿主病的治疗有了一定的希望。2例Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病患者，予以甲泼尼龙联合CD25治疗后无效，重度急性移植物抗宿主病的治疗仍存在较大难度，需要进一步研究。近年来，国内外有学者使用间充质干细胞预防移植物抗宿主病的发生^[13-15]。3例采用了此方法，均成功植入，无移植物抗宿主病发生，但病例数少，还需继续积累病例，进一步研究证明。同时有学者应用间充质干细胞治疗激素依耐性移植物抗宿主病^[16-18]，取得了一定疗效，值得更多的研究探索。

单倍体移植由于免疫抑制强，细胞免疫恢复延迟，发生严重感染风险增加。23例患者移植后100 d内重症感染率为9%(2/23)，其中1例发生重症细菌感染，1例发生严重肺部真菌感染，治疗无效。移植100 d后，2例发生带状疱疹病毒感染，1例发生卡氏肺孢子虫肺炎，治疗后均缓解，1例发生肺部严重真菌感染，治疗无效。单倍体相合造血干细胞移植中，致死性感染的总发生率(3/23)较全相合造血干细胞移植无明显差异(P=0.257) ^[7]。

23例患者中，10例患者发生出血性膀胱炎，发生率为43%。早期急性出血性膀胱炎与预处理相关，水化、碱化、利尿、巯乙磺酸钠、阿米斯丁和还原型谷胱甘肽能预防其发生^[19-20]。迟发性出血性膀胱炎与移植物抗宿主病、病毒感染(如巨细胞病毒，BK病毒等)有关。两者共同参与其发病^[21-24]。近年有研究发现，出血性膀胱炎与造血干细胞移植供受者性别差异、单倍体造血干细胞移植及抗胸腺细胞球蛋白的使用有密切联系^[25-26]。10例出血性膀胱炎患者，给予水化、碱化、抗病毒以及前列腺素E等治疗后均缓解。有学者应用高压氧成功治愈严重的出血性膀胱炎^[27]。近年随着对移植物抗宿主病治疗方法的研究，对于与移植物抗宿主病有关的迟发性膀胱炎，有研究者应用脐带间充质干细胞成功治疗了中、重度出血性膀胱炎^[28]。

随访至2015年10月，总生存率为61%，无病生存率为52%。23例患者移植后100 d内移植相关死亡率为22%。1例移植后血小板植入不良发生颅内出血死亡；1例发生超急性移植物抗宿主病于1⁺个月死亡；1例植入失败，疾病复发于2⁺个月死亡；1例因多器官功能衰竭于81 d死亡；1例因肠道急性移植物抗宿主病及多器官功能衰竭于2⁺个月死亡。1例因血栓性微血管病及严重肺部真菌感染于108 d死亡；1例于移植后4⁺个月复发伴广泛性慢性移植物抗宿主病死亡；1例肺部真菌感染伴呼吸衰竭于1⁺年死亡；1例广泛性慢性移植物抗宿主病、肾功能衰竭于2⁺年死亡。4例复发，复发率为17%，其中2例移植前为慢性髓系白血病急变期，移植后复发，治疗无效死亡。慢性髓系白血病急变期患者行造血干细胞移植，预后较差^[29]，治愈率不足10%，2年生存率为20%-30%，5年生存率不超过20%^[30-31]。因此，作者认为慢性髓系白血病急变期患者，移植前应争取回到慢性期，达到第二次慢性期(CP2)后尽早移植。另有2例分别于移植后7⁺个月、8⁺个月复发，仍在继续治疗中，其中1例难治性急性髓系白血病患者移植前未达到完全缓解，移植后复发，另1例曾给予抗胸腺细胞球蛋白和间充质干细胞预防移植物抗宿主病，其复发是否与间充质干细胞削弱移植物抗肿瘤效应而致白血病容易复发有关，该观点仍存在争议，需进一步研究加以明确。近年来，对于高危组白血病患者在半相合移植后早期进行供者淋巴细胞/干细胞输注(DLI/DSI)或细胞治疗(DC/CIK)预防复发，取得了一定疗效^[32]。

23例患者中，8例采用骨髓造血干细胞联合外周血造血干细胞移植。相关研究表明，骨髓造血干细胞移植与外周血造血干细胞移植相比较，患者移植物抗宿主病的发生率、复发率、生存率等差异无显著性意义^[33]，且外周血造血干细胞采集对供者损伤小，采集操作方便，供者顾虑较少，临床工作中越来越倾向于外周血造血干细胞移植。

亲缘单倍体异基因造血干细胞移植的总体疗效与亲缘全相合异基因造血干细胞移植相似，国内外也已有相关文献报道^[34-39]。23例患者总生存率和无病生存率与之类似，但移植后100 d内移植相关死亡率较高，需进一步增加样本，设置对照，积极控制移植相关并发症，以减低移植相关死亡率，改善预后。对于单倍体造血干细胞移植供者的选择，有文献报道总结了1 210例单倍体移植患者的资料^[40]，结果显示，年轻男性供者、父亲和子女供者、非母系遗传抗原不合同胞供者在移植物抗宿主病发病、移植相关死亡等方面具有一定临床优势。有理由相信，随着国内移植技术的不断完善和创新，单倍体移植将会取得更好的疗效。

单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例

Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for leukemia in 23 cases

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