干细胞、微环境与活血化瘀

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.021

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (23): 3484-3490.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.021

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干细胞、微环境与活血化瘀

张金生¹，张宝霞²，朱慧芳¹，张阳阳¹

1河南中医学院第三附属医院，河南省郑州市 450000
2河南中医学院第一附属医院，河南省郑州市 450008

收稿日期:2016-04-04 出版日期:2016-06-03 发布日期:2016-06-03
通讯作者: 张宝霞，硕士，副主任医师，河南中医学院第一附属医院，河南省郑州市 450008
作者简介:张金生，河南省郑州市人，汉族，博士/博士后，主任医师，主要从事活血化瘀法对脑血管疾病治疗的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81373611)，补肾化瘀生新方延缓骨髓间充质干细胞衰老作用及抗衰老机制研究

Insight into stem cells, microenvironment and methods for promoting blood circulation and removing stasis

Zhang Jin-sheng¹, Zhang Bao-xia², Zhu Hui-fang¹, Zhang Yang-yang¹

1Third Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, Henan Province, China
2First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450008, Henan Province, China

Received:2016-04-04 Online:2016-06-03 Published:2016-06-03
Contact: Zhang Bao-xia, Master, Associate chief physician, First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450008, Henan Province, China
About author:Zhang Jin-sheng, M.D., Chief physician, Third Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, Henan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81373611

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
中药与干细胞：目前，许多国内外学者依据中医相关基础理论，在实验研究中运用中药单味药或中医复方或中药中的有效成分来调控骨髓间充质干细胞的迁移、增殖及分化，从分子层面来探索中医药对干细胞及微环境的影响，取得了巨大的成就，充分说明中医药对干细胞及其存活的微环境方面有着不可估量的影响力及潜力。
活血化瘀与干细胞：课题组从不同侧面和层次研究活血化瘀方药调控干细胞治疗心肌梗死、脑梗死的作用机制，探索活血化瘀治法理论“祛瘀血”与“生新”层面与骨髓干细胞归巢、迁移、增殖、分化的关系，在理论层面，课题组认为活血化瘀法的“祛瘀血”层面主要通过“活血”调整气血关系、达到“血和则经脉流行”，为干细胞在血液中提供良好运行环境，提高干细胞的归巢迁移速度、消除不利于干细胞迁移和生存的病理环境，并提出了活血化瘀的“肾属性”观点，对完整揭示活血化瘀理论的科学内涵有一定价值。

摘要
背景：干细胞、微环境与活血化瘀之间存在一定的相关性。
目的：通过阐述干细胞、微环境与活血化瘀之间的联系，系统综述3者的相互影响，提出活血化瘀的“肾属性”观点。
方法：以“bone mesenchymal stem cells, transformation, differentiation，blood-activation and stasis-resolved method，microenvironment”或“干细胞，微环境，活血化瘀”为主题检索词，检索中国期刊全文数据库、PubMed、万方数据库中2009至2015年关于活血化瘀法促进干细胞增殖分化及与微环境相关的文章，选择其中的32篇进行综述。
结果与结论：干细胞归巢到损伤组织将发生“环境依赖性分化”，这种在受损区域形成的特殊环境对骨髓干细胞的分化和增殖起关键作用，在局部微环境诱导下骨髓干细胞分化成心肌细胞、血管内皮细胞等损伤组织细胞。微环境作为一个综合各指标动态、微观、发展的物质集合，在干细胞的生存、繁殖和分化诸多环节中起着至关重要作用。活血化瘀方药对干细胞“归巢”过程的多个环节、多个靶点均有调节作用，课题从理论层面探讨干细胞、微环境与活血化瘀相关性，并结合前期实验和临床研究所感，在活血化瘀法“祛瘀血”层面和“生新”层面理论研究基础上，进一步提取了活血化瘀的“肾属性”观点，指出干细胞具有肾中所藏精气的特质，是活血化瘀法生新执行的主体，是活血化瘀“肾属性”的物质基础，对完整揭示活血化瘀理论的科学内涵有一定价值。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-3981-598X(张宝霞)

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 微环境, 活血化瘀, 理论研究, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: There is a certain association between stem cells, microenvironment and methods for promoting blood circulation and removing stasis.
OBJECTIVE: To propose a perspective of “kidney properties” of promoting blood circulation and removing stasis by elaborating the correlation and interactions of stem cells and microenvironment with methods for promoting blood circulation and removing stasis.
METHODS: A computer-based search of Chinese Journal Full-text Database, Wanfang and PubMed was performed for articles published form 2009 to 2015 addressing improving stem cell proliferation and differentiation by promoting blood circulation and removing stasis as well as microenvironments. The keywords were “bone mesenchymal stem cells, transformation, differentiation, blood-activation and stasis-resolved method, microenvironment” in Chinese and English, respectively. Finally, 32 literatures were reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: Stem cells homing to the damaged tissue trigger an “environment- dependent differentiation”, that is, stem cells can differentiate into myocardial cells, vascular endothelial cells and other injured tissues and cells under local special microenvironments. Microenvironment as an assembly for integrating dynamic, microscopic changes as well as development of a variety of indices is of great importance for stem cell survival, proliferation and differentiation. Recipes for promoting blood circulation and removing stasis are involved to regulate multi-steps and multi-targets during stem cell homing. Theoretically, this review attempts to investigate correlation among stem cells, microenvironment and methods for promoting blood circulation and removing stasis in association with previous preclinical and clinical findings. Here, we further refine the view of “kidney properties” of promoting blood circulation and removing stasis and clarify that stem cells as the material basis of “kidney properties” of promoting blood circulation and removing stasis is the main executor for promoting blood circulation and removing stasis. This paper is of a certain value for fully revealing the scientific connotation of the theory of promoting blood circulation and removing stasis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stem Cells, Cell Differentiation, Cell Proliferation, Medicine, Chinese Traditional, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张金生，张宝霞，朱慧芳，张阳阳. 干细胞、微环境与活血化瘀[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(23): 3484-3490.

Zhang Jin-sheng, Zhang Bao-xia, Zhu Hui-fang, Zhang Yang-yang. Insight into stem cells, microenvironment and methods for promoting blood circulation and removing stasis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(23): 3484-3490.

图/表（结果） 1

2.1 干细胞与微环境 干细胞作为构成机体组织的单位，它与组织周围的细胞和细胞外基质相互影响，共同构成了细胞生存的微环境，局部微环境组成：①局部组织细胞分泌的各种因子，在正常情况下这些因子可调控干细胞的分化，但在组织受损时，这类细胞抑制因子减少，导致归巢干细胞增殖分化失调。②局部组织细胞与骨髓间充质干细胞接触产生的信号刺激、细胞间牵拉力及电生理环境的变化等。研究表明，局部微环境与干细胞“可塑性”和“克隆性”密切相关，干细胞归巢到新环境后，能够对新环境的各种调节信号做出应急反应，继而分化成与局部微环境相适应的新生组织细胞，称为“干细胞微环境适应性”。心肌梗死后，由于心肌组织缺血缺氧、血流动力学改变促使梗死区局部代谢产物增多，且心肌细胞坏死过程释放的一系列炎性介质和促凋亡因子，以及梗死后心肌成纤维细胞被激活，梗死区胶原过度沉积和纤维化发展，不利于新生血管的形成和侧支微循环的建立，导致局部组织条件较差，不适合归巢的干细胞存活和分化^[5-6]。研究显示，骨髓间充质干细胞移植后24 h死亡率大于50%，14 d后梗死区归巢到损伤区干细胞数量仅占移植细胞总量的3%，经冠脉内移植骨髓间充质干细胞的归巢率仅1%-6%，只有1%-2%的细胞能够达到梗死心肌部位^[7-8]。因此，干细胞生存微环境决定干细胞存活。

微环境在干细胞分化中其关键作用的观点是目前干细胞分化领域的重要学说，该理论认为干细胞生存的微环境中可能存在有大量指导转录因子及启动基因表达的信号，在梗死区局部微环境中，干细胞通过与相邻细胞、细胞基质及多种细胞因子和激素的相互作用，加强和干预某些与干细胞分化的关键基因表达，影响和干预分化方向和程度，在梗死区局部微环境的调控下，细胞通过旁分泌、自分泌、内分泌等方式调节骨髓间充质干细胞保持更新潜能。心肌组织裂解液可模拟心肌组织微环境，有效促使骨髓间充质干细胞分化为具有典型形态结构特征和相应功能活动的心肌细胞，同时诱导部分骨髓间充质干细胞分化为结缔组织细胞、内皮样细胞，与心肌细胞共同形成心肌组织样结构，证明了“微环境”对干细胞分化的关键影响^[9-10]。心肌细胞裂解液可促进心肌细胞释放大量如心肌特异性肌钙蛋白T、连接蛋白43、肌球蛋白重链、心肌特异性转录因子GATA家族成员等，提示心肌细胞裂解液所模拟的心肌微环境更符合细胞生长分化的天然环境。另外内源性神经干细胞自我更新或是定向分化都需要合适的微环境，尤其是定向分化，微环境起决定性作用。通过改善内源性神经干细胞的微环境，可增加内源性神经发生，保护有功能的新生神经元及成熟神经元发生迟发性凋亡，促使新生神经元与周围环境的神经细胞建立突触联系，实现正常突触连接、释放神经递质及发挥正常神经元的功能。

作者认为，微环境是干细胞赖以生存和发挥功能的土壤，归巢的干细胞就好比种子，改良微环境即是改良土壤，好的土壤不仅有利于种子生长而且有利于其发挥功能。通过改良微环境不仅对干细胞起着支持、连接、营养和保护作用，还对细胞增殖、分化和迁移有重要调节作用。通过改良微环境可使梗死区微环境产生炎症反应介质和促凋亡因子下降，提高干细胞存活率，防止干细胞大量凋亡或死亡。因此，通过改善梗死区局部微环境，提高干细胞存活率是干细胞临床研究的新方向。

2.2 活血化瘀与干细胞 研究表明，活血化瘀方药对干细胞“归巢”的各个环节均有调节作用，如急性脑梗死或心肌梗死后，外周血中骨髓间充质干细胞能自发定向趋向性迁移越过血管内皮细胞至靶向组织，参与缺血病灶区心肌或脑组织结构重建和功能恢复。有学者发现通过激活SDF-1/CXCR4信号轴可募集骨髓间充质干细胞并分化为成纤维细胞使心肌纤维化，从而导致心脏重构，降低心脏功能。郑栋等^[11-12]发现SDF-1可通过CXCR4受体改善高糖对骨髓间充质干细胞迁移抑制，而对骨髓间充质干细胞存活抑制可能是通过非CXCR4受体介导，为骨髓间充质干细胞用于治疗冠心病提供理论依据，可见SDF-1特异地对CXCR4阳性细胞产生趋化反应正是骨髓间充质干细胞实现自发迁移到受损部位的关键路径。

课题组前期研究表明，活血化瘀方药通过促进和动员骨髓中的干细胞增殖，并“驱使”干细胞从骨髓池迁移到循环池，增加循环池中的干细胞数量，调控骨髓间充质干细胞穿过基底膜和血管内皮层进入外周循环血中，使外周循环血中干细胞含量很快到达治疗浓度。活血化瘀方药促进缺血状态的脑组织血液供应，增加氧气和营养物质供应，排除和消减有害物质，并提高归巢到梗死区的骨髓干细胞增殖分化效率，促进内源性神经干细胞产生大量生长因子、营养因子，在这些因素作用下重新激活脑细胞的分裂增殖能力，参与受损神经细胞再生和修复，逐渐恢复正常的脑功能^[13-18]。活血化瘀的“祛瘀血”层面作用体现在“血和则经脉流行”，通过调整气血之间关系，维持脉道通利，为血液中干细胞通行提高保障，并通过解除受损组织血液的瘀滞状态，恢复受损组织气血津液，消除不利于干细胞迁移的病理环境，保障归巢干细胞增殖、分化、修复、再生的营养供应。活血化瘀的“生新”层面主要指通过动员机体潜在机能，加速机体损伤脉络的再生，促进先天之精的迁移和归巢，使脏器的气血津液和脏腑之精到达所需脏器之所，精气化生充足，气机通畅，脏腑功能协调和恢复，防止疾病的变生和恶化，另外，中医有精血同源，精血相生，精血互化的理论观点，研究显示机体可通过促进先天之精化生气血，使涩滞黏稠之血得行，瘀血得散，达到瘀血去、新血生，这与中医“复其真气”的观点相一致。

从临床治疗急性心肌梗死来看，活血化瘀治法与干细胞循环理论之间存在密切联系。急性心肌梗死由于大量心肌细胞不可逆性坏死，单纯靠改善梗死区血液供应，可以改善和挽救处于半暗带的心肌细胞或凋亡心肌细胞，但对已经坏死的心肌细胞则毫无任何作用，因此，急性心肌梗死的治疗不仅要改善血液供应，还要补充增加梗死区的心肌细胞。通过活血化瘀治法有效动员大量骨髓间充质干细胞并促进其归巢到梗死区，继而再生和修复坏死心肌，从更深层次和不同侧面揭示活血化瘀治法理论的科学内涵。中医关于活血化瘀法认识强调其不仅“疏其气血，令其条达”，还有“复其真气、化旧生新”的作用。祛瘀血仅仅是活血化瘀法起点，“生新”是活血化瘀法的结果，二者不可分开，这体现中医活血化瘀法理论“去瘀为生新之法，并知生新为去瘀之法”的精髓，阐述活血化瘀法多角度、多靶点、多途径、多层次的治疗机制和在疾病好转、痊愈过程中“新物生，腐物消，机能复”病机演变机制。

2.3 活血化瘀与微环境 微环境对于干细胞的存活起决定性作用。中医学中虽然没有微环境描述，作者认为当属于“营分、血分”、“络脉”的范畴。发生急性心肌梗死和脑梗死等心脑血管疾病时，干细胞数目有限且增殖分化能力不强，生命力脆弱，容易受到微环境的影响，尤其是致炎因子和坏死物质的释放加剧了缺血后心肌微环境的恶化，导致干细胞在短时间内不易大量扩增。张进等^[19]通过局部微环境对干细胞自我调控系统研究，发现肾藏精的机制可能与以性激素系统为中心的神经内分泌系统全身调控有关。沈自尹等^[20]发现温补肾阳药可以唤醒脏腑组织处于失眠或半失眠的干细胞，并通过调控微环境激活和促进干细胞分化增殖。肾精与命门之火可能体现为干细胞功能和微环境的推动作用。近年来研究显示，活血化瘀类中药不仅可以通过调控细胞因子，促进血管新生，还可以通过抗凝、抗纤溶、降低血液黏稠度和改善血液动力学的作用影响局部机体微环境，加强生成因子和抑制因子之间的失调，促进倾斜生成因子的方向，达到“去瘀生新、恢复脉气”的作用。

国内外学者在中医相关理论指导下，通过中药复方、单味药及单味药有效成分干预和调节干细胞的分化增殖，研究表明干细胞无论从分化细胞形态，还是特征性基因表达，均显示活血化瘀类中药通过调控干细胞生存的微环境，促进骨髓间充质干细胞向心肌样细胞转化。伏学坤等^[21]研究发现人参皂苷Rg1通过调控促凋亡基因和抗凋亡基因表达、稳定线粒体膜结构与功能和抑制凋亡效应分子Caspase-3的激活等途径，降低由于低氧-无血清培养诱导的骨髓间充质干细胞凋亡发生率。李旭等^[22]发现丹酚酸B及丹参酮ⅡA均可诱导骨髓间充质干细胞获得心肌分化表型，且二者联合诱导效果最好。袁肇凯等^[23]发现“养心通脉有效部位”方能提高骨髓间充质干细胞向心肌细胞转化，有效改善梗死区心脏的心功能，且优于粒细胞集落刺激因子的效果。另外三七总皂苷与粒细胞集落刺激因子协同应用，可更好地动员骨髓间充质干细胞归巢到梗死区，加速受损心肌的修复^[24]。张金生等^[13-18]研究发现通过活血化瘀方药改善干细胞的微环境影响干细胞的增殖、分化、损伤修复等机制，实现维持或促进“再生和修复”衰老器官的目的，为研究治疗衰老中药新药提供一个新的突破口，可见中医药调节干细胞与其多靶点、多途径作用于其微环境，诱导内源性细胞因子，抑制凋亡因子，改善其血管微环境有关，表明不同微环境的作用下表现出不同的调节功能特点。

“种子细胞”在“土壤”中的发育分化是一个动态而又复杂的过程，微环境既是物质传递的“桥梁”又是物质代谢的“枢纽”，它是病变级联反应和多系统病变的初期阶段，也是功能性病变的物质基础，通过活血化瘀治疗改善干细胞的微环境以促进机体的再生和修复是“生新”的作用机制，通过以“生新”为作用的中心环节和治疗靶点实现维持或促进“再生和修复”的生理状态，达到预防或改善“再生和修复”的病理机制，它是活血化瘀法的“生新”层面“复其真气”的目的。

2.4 活血化瘀的“肾属性”认识 中医认为肾是一个功能极其广泛的脏腑，其功能主要有肾主水，主生殖，主纳气，主骨生髓和濡养温煦脏腑，而肾中精、气、阴、阳所发挥作用各有侧重。肾精、肾气为人体生命活动最基本物质，两者形态不同，即“肾精散则化为肾气，肾气聚则变为肾精”，故常“精气”并称，先天之精决定人体之生长发育以及生殖。干细胞不仅仅具有多向分化的潜能，也可以发展成一个机体，干细胞的这种特性与先天之精有共同之处。张金生等^[13-18]研究发现补肾化瘀生新方可降低细胞内氧化应激水平或升高一氧化氮水平，达到有效预防内皮细胞衰老的进程；补肾化瘀生新方的补肾效应机制可能与调控间充质干细胞增殖、分化等生物学行为有关。卞琴等^[25]研究发现补肾药物对骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化都有促进作用，显示了“肾”、“髓”、“骨”之间的关联。

课题组在前期活血化瘀法“祛瘀血”层面和“生新”层面理论研究基础上，进一步运用现代科学方法对活血化瘀治法理论进行了广泛的实验研究和理论论证，应用现代信息处理技术对研究数据中隐含的规律进行挖掘，提取了活血化瘀的“肾属性”观点。作者认为，肾属性是指类似中医肾之功能的状态，肾属性和肾之功能应区别认识，在这里主要类似“肾精、肾气”功能，而不是中医肾之功能，强调活血化瘀具有肾之主生殖，主生髓和濡养脏腑的特点，活血化瘀表现类似是肾精、肾气的外在表现。《灵枢•决气》云：“两神相搏，合而成形，常先身生，是为精”，是指先天之精禀受于父母，是人体生长发育的物质基础。干细胞同样具有向人体的各种组织、器官转化，骨髓间充质干细胞在体内的主要作用是产生新的组织间质结构，替代老化的间质结构，并能通过分化形成各种新的组织细胞^[26-32]，可见干细胞具有肾中所藏精气的特质，是活血化瘀法生新执行的主体，是活血化瘀“肾属性”的物质基础”。因此，活血化瘀法“肾属性”特点与动员骨髓中各种干细胞参与损伤组织再生和修复的观点相吻合，该理论提出对活血化瘀治法理论的完善有重要意义。

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引言

材料方法

1.1 文献检索和筛选要求

1.1.1 检索数据库 中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、PubMed数据库。

1.1.2 检索数据库的选择理由 为中文和英文文献较为全面的数据库。

1.1.3 检索途径、检索词及各检索词的逻辑关系 为全面、准确地检索出撰写该综述的相关文献，文章写作过程中综合考虑了检索途径的选择、检索词的选择和各检索词间逻辑关系的配置，制定了科学的检索策略。

检索途径：关键词检索、摘要检索。

检索词：中文检索词为“干细胞，微环境，活血化瘀”；英文检索词为“stem cells, transformation, differentiation, blood-activation and stasis-resolved method, microenvironment”。

检索词的逻辑组配：以“blood-activation” AND “stasis-resolved method” OR “promoting blood circulation” AND “removing blood stasis”为检索式。

检索途径、检索词、检索词的逻辑组配的确定理由：以关键词检索的方式比较迅速直接，可以在阅读论文之前对文章的主题、研究方向、方法及结果有大概的了解，可以快速获取相关性最高的文献。“promoting blood circulation” and “removing blood stasis”的英文表述较多，如果将所有用过的表述全都纳入检索词，则无关文献过多，故选取相对表述较多的命名以检索相关文献。

检索的时间范围：检索2009至2015年关于活血化瘀法促进干细胞增殖分化及与微环境相关的文章。

1.2 文献筛选流程和筛选标准

1.2.1 文献筛选流程 按照图1的步骤进行。

1.2.2 文献的筛选标准 通过标题、关键词及摘要判断其主要内容与活血化瘀与干细胞及微环境相关，根据被引次数、文献作者和所在期刊进行初选。

1.2.3 文献的筛选标准的制定理由 根据文献的被引次数，被引次数越高，证明文献工作认可度较高，并优先选择近期发表或发表在权威杂志上的文章。

1.2.4 排除的文献 ①其他组织来源的干细胞。②与活血化瘀无关。③影响微环境变化的其他因素。

1.2.5 文献筛选结果的输出形式 文献检索和筛选结果的输出采用文献的引用形式，且保持了格式的一致性，文献的引用形式包括作者、题名、期刊名称、发表年代、卷数(期数)、页码等。经筛选纳入评价的文献提供了全文。

干细胞、微环境与活血化瘀

Insight into stem cells, microenvironment and methods for promoting blood circulation and removing stasis

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