口腔软组织缺损兔模型的构建

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.18.015

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (18): 2684-2689.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.18.015

• 口腔损伤及修复动物模型 Animal models of oral lesions and repair • 上一篇下一篇

口腔软组织缺损兔模型的构建

杨琴秋¹，董露²，肖琼³，陈红亮⁴，孙勇⁴

1遂宁市第一人民医院口腔科，四川省遂宁市 629000；2凉山彝族自治州第一人民医院口腔科，四川省西昌市 615000；3重庆拜博口腔医院管理有限公司九龙坡口腔医院，重庆市 400000；4解放军成都军区机关医院口腔科，四川省成都市 610041

收稿日期:2016-02-06 出版日期:2016-04-29 发布日期:2016-04-29
通讯作者: 孙勇，男，主任医师，教授，硕士生研究生导师，解放军成都军区机关医院口腔科，四川省成都市 610041
作者简介:杨琴秋，女，1988年生，硕士，四川省射洪县人，汉族，医师，主要从事口腔种植义齿修复研究
基金资助:
成都军区“十二五”科研面上项目(C14050)

Establishment of a rabbit model of oral soft tissue defects

Yang Qin-qiu¹, Dong Lu², Xiao Qiong³, Chen Hong-liang⁴, Sun Yong⁴

1Department of Stomatology, the First People’s Hospital of Suining, Suining 629000, Sichuan Province, China; 2Department of Stomatology, the First People’s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture, Xichang 615000, Sichuan Province, China; 3Jiulongpo Dental Hospital of Chongqing Bybo Dental Hospital Administrative Limited Company, Chongqing 400000, China; 4Department of Stomatology, the Chengdu Military Authorities Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Received:2016-02-06 Online:2016-04-29 Published:2016-04-29
Contact: Sun Yong, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Department of Stomatology, the Chengdu Military Authorities Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
About author:Yang Qin-qiu, Master, Physician, Department of Stomatology, the First People’s Hospital of Suining, Suining 629000, Sichuan Province, China
Supported by:
the Chengdu Military Command “Twelfth-Five-Year” Scientific Research Projects, No. C14050

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

口腔软组织缺损模型：利用标准化的直径为5 mm的组织环切钻在动物硬腭前部中份制备软组织缺损，不仅符合动物造模的标准一致性原则，还可以避免单纯利用手术刀片、量尺进行术区制备可能引起的误差及操作不便，简化了实验操作，节约了手术时间，并使得该动物模型稳定性相对更好。

新西兰大白兔：具有性情温顺，抗病性及适应性强、饲料利用率高、易于管理及价格经济等优点，加之其硬腭黏膜与人口腔软组织的组织学结构类似，在其上制备软组织缺损能更好地接近并反映人类口内软组织创伤修复的一般规律。

背景：在口腔种植临床，对术区软组织缺损修复方法及材料的研究一直在深入。而通过建立可靠的实验动物口腔软组织缺损模型，会对该领域的探索研究产生积极的深远影响。

目的：实验旨在建立一种兔口腔软组织缺损动物模型，以供对口腔软组织缺损修复治疗进行深入的研究。

方法：在18只3月龄雄性新西兰兔的硬腭前部中份，分别距上颌门齿、左右硬腭黏膜边缘2 mm处以直径为5 mm的组织环切钻制备圆形软组织全层缺损。分别于建模后3，7，14，21，28，56 d对创面进行形态学和组织学观察。

结果与结论：①创面形态：建模后3，7 d，创口炎症反应明显；随着时间推移，炎性反应消退，伤口逐渐愈合。在建模后21，28，56 d可见明显瘢痕形成；②创面组织学变化：在伤后3，7 d，炎细胞大量浸润，组织坏死面积较大，建模后7 d后，随着结缔组织增殖和新生毛细血管的广泛形成，伤口逐渐塑形完整；③结果说明：实验成功构建口腔软组织缺损模型兔，符合创伤愈合的生理规律和人类口腔软组织缺损愈合特点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
ORCID:0000-0002-6436-5768(杨琴秋)

关键词: 实验动物, 口腔损伤与修复动物模型, 软组织缺损, 创伤愈合, 新西兰兔, 硬腭, 苏木精-伊红染色, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: In clinical, the research on the method and the material of the soft tissue defect of the operation area has been in depth. It will have a positive impact on our exploration and research in this field through the establishment of reliable experimental animal oral soft tissue defect model.

OBJECTIVE: To establish a rabbit model of oral soft tissue defects for oral treatment of soft tissue defects in-depth study.

METHODS: Eighteen 3-month-old male New Zealand rabbits were enrolled. A tissue ring cutting drill of 5 mm diameter was used to prepare round full-thickness soft tissue defects in the front part of the hard palate and, respectively, from the back of the maxillary incisors, about 2 mm from the hard palate mucosal edge. Morphology and histology were observed at 3, 7, 14, 21, 28 and 56 days after model establishment.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Morphological observation: After 3 and 7 days, the wound’s inflammatory reaction was obvious. As the time goes, the inflammatory response subsided, the wound gradually healed. Scar formation was observed at 21, 28 and 56 days after surgery. (2) Histological observation: 3 and 7 days after injury, many inflammatory cells were infiltrating, and tissue necrosis area was larger. At 7 days after surgery, with the extensive formation of connective tissue proliferation and new blood capillaries, the wound gradually shaping completely. (3) Results indicated that a rabbit model of oral soft tissue defects was successfully established, which was in line with the physical laws of wound healing and the characteristics of human oral soft tissue defects healing.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Models, Animal, Mouth

杨琴秋，董露，肖琼，陈红亮，孙勇. 口腔软组织缺损兔模型的构建[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(18): 2684-2689.

Yang Qin-qiu, Dong Lu, Xiao Qiong, Chen Hong-liang, Sun Yong. Establishment of a rabbit model of oral soft tissue defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(18): 2684-2689.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析纳入的18只实验兔，其中因手术体位不良引起动物窒息死亡1只，术中因追加麻药引起动物死亡1只。其他受试动物在整个实验周期中生长状况良好，能够顺利耐受手术，建模后未出现死亡现象。最终16只兔进入结果分析。造模流程图见图2。

2.2 建模后兔一般情况动物麻醉后2-4 h苏醒，开始活动，自由进食、饮水。建模后动物活动未受影响，生长发育良好，食欲尚可，体质量波动不大。

2.3 建模后兔创面一般形态观察结果建模后3 d，创口轻度收缩，创缘红肿明显，轻触出血，创面基底见薄层新鲜肉芽组织及少量点状出血(图3A)。建模后7 d，伤口收缩明显，创面炎症情况好转，但红肿仍明显，创面基底逐渐被新生肉芽组织填充。随着时间推移，创口炎症反应逐渐减轻，创面收缩程度逐渐增大，基底逐渐被黏膜上皮覆盖，组织呈“凹陷性愈合”的现象(图3B)。完全愈合区的黏膜与正常组织在色泽、质地、形态等方面无显著区别，但个别愈合区域见瘢痕形成。建模后28和56 d，创面已完全愈合，未见创口呈“凹陷”现象，创面形态恢复欠佳，瘢痕明显(图3C)。

2.4 建模后兔创面组织学变化光学显微镜下观察：建模后3 d，创面表皮缺失，皮下组织坏死、红染，组织结构不清。皮下血管显著充血、水肿伴炎细胞浸润。皮下组织疏松、水肿、增宽，结缔组织溶解，残留组织形成网状结构，多量嗜中性、嗜酸性粒细胞浸润，坏死区域较大(图4A)。建模后7 d，细胞修复开始，可见结缔组织细胞增殖明显，肉芽组织形成较好，新生毛细血管可见(图4B)。建模后14 d，新生肉芽组织向表面生长吞噬、溶解、消化、替代、清除坏死组织，向表面推进，大量创伤被结缔组织填充，伤口坏死边缘填平，此时尚残存有未完全修复创面(图4C)。建模后21，28 d，伤口基本修复，角化完全，基本无炎症反应，创口表皮修复，皮下结缔组织未完全修复。建模后56 d，创面塑形完整，可见皮下脂肪结缔组织、毛细血管和部分平滑肌组织，其间偶见炎细胞，属正常现象(图4D)。

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引言

材料方法

1.1 设计动物模型观察性实验。

1.2 时间及地点于2014年5至9月在四川大学华西医院动物中心和四川省医学科学院•四川省人民医院药物安全评价中心病理室完成。

1.3 造模动物健康三月龄雄性新西兰大白兔18只，体质量2.5-3.0 kg，由四川大学华西医院动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK(川)2013-14。术前在统一条件下适应性分笼喂养1周。动物饲养及手术均在四川大学华西医院动物中心进行，实验动物设施使用许可证号：SYXK(川)2013-119。实验动物均在一致的生活环境中单笼饲养，标准饲料专人喂养；室温(23±2) ℃；保持兔舍内60%-70%的空气湿度及较好的光照条件；定时打扫动物房等。实验过程中对实验动物的各项处置符合动物伦理学要求。

1.4 造模方法动物术前禁食12 h，禁饮6 h，并在术前半小时肌注青霉素钠(1×10⁵ U/kg)，预防感染。兔称质量后制动，兔耳麻醉进针处局部备皮、消毒。体积分数3%戊巴比妥钠按1 mL/kg沿耳缘静脉缓慢注入，麻醉完成后将动物仰卧位固定于手术台上。口内、口周消毒，铺巾，在不影响实验兔呼吸的前提下，开口器撑开口腔，充分暴露硬腭前份软组织(图1A)。连接好种植机、种植手机和一次性使用口腔输水管后，将种植手机连接上直径为5 mm的组织环切钻。在有持续的生理盐水冷却降温的情况下，于硬腭前部中份，分别距上颌门齿、左右硬腭黏膜边缘2 mm处制备软组织全层缺损，去除黏骨膜瓣形成圆形缺损区，并潜行剥离缺损边缘黏骨膜瓣(图1B，C)。注意动作轻柔，勿损伤骨面。建模后肌注青霉素钠(1×10⁵ U/kg)，1次/d，连续3 d，预防感染。

1.5 造模成功的检测标准参照相关的动物造模方法^[12-14]，实验将硬腭术区直径为5 mm的黏骨膜瓣完整地从骨面剥离，并潜行剥离伤口边缘黏膜作为实验造模成功的标准。

1.6 组织学染色建模后3 d麻醉处死实验动物，切取硬腭术区以及术区周围2 mm的正常组织，修剪后以生理盐水冲洗，固定于40 g/L多聚甲醛中24-72 h。固定以后的标本再置于EDTA脱钙液中脱钙4-6周。

脱钙完成后的标本用自来水冲洗过夜，各级乙醇脱水、透明、浸蜡，石蜡包埋，切片机切片5 μm。切片完成以后进行苏木精-伊红染色处理：切片脱蜡后，①苏木精染液染色10-20 min后取出，自来水冲洗。②体积分数1%的盐酸内分色30 s后取出，自来水冲洗。③50 ℃的温水或弱碱性水溶液中饭蓝，取出，自来水洗。④镜检染色效果。⑤伊红染液内染色1 min后取出，自来水洗。⑥镜检着色程度。⑦梯度乙醇浸洗。⑧切片吹干。⑨二甲苯透明。⑩中性树胶封固。

1.7 主要观察指标

形态学观察：在建模后3，7，14，21，28，56 d，大体观察伤口愈合情况。

组织学观察：每个时间点随机处死3只动物，取术区标本制备组织学切片并行苏木精-伊红染色，在光学显微镜下观察术区炎性浸润、细胞增殖、血管和上皮形成等组织修复情况(图2)。

讨论

3.1 实验动物和造模方法的确立国内外对于建立口腔软组织缺损的动物模型采用了不同的动物品种和不同的造模方法。Cornelissen等^[12]在5周龄雄性Wistar大鼠的硬腭黏骨膜上用直径为3 mm的组织穿孔器制备标准化圆形缺损的动物模型。有学者也在各自实验中选择雄性Wistar大鼠在硬腭黏膜制备相同大小(Ф3 mm)的软组织缺损^[13-14]。罗恩等^[15]选择山羊作为实验对象，在其硬腭中份切除18 mm×14 mm的矩形黏骨膜。朱慧颖等^[16]用手术刀切除大耳白兔上下切牙唇侧2 mm牙龈。Suaid等^[17]利用外科手段在杂种狗口内制备5 mm×7 mm牙龈退缩动物模型。Thoma等^[18]拔除16只小型猪双侧下颌双尖牙，3个月后在创面制备8 mm×8 mm缺损区，以对比分析不同的生物材料对软组织(包括硬组织)再生的作用。实验选择新西兰兔作为实验对象，主要取决于以下因素：①该动物性情温顺，易于饲养管理，抗病能力较强。②兔的最大安全采血量为10 mL^[21]，能够满足某些特殊实验需求(如需要一定的采血量)。③实验兔口内牙龈量有限，不足以制备相当大小的缺损区，而其硬腭黏膜与人口腔软组织的组织学结构类似^[23-24]：表面均被覆角化的复层鳞状上皮，上皮钉突明显；固有层较厚，主要由紧密排列的粗大的胶原纤维构成，这在实验的组织学切片中得以证实。同时硬腭黏膜量充足，又便于术区暴露、手术操作和建模后伤口的动态观察。④价格较经济。

参照以往研究的相关造模方式^[12-14]，此处实验在中国首次利用标准直径为5 mm的组织环切钻在实验兔硬腭前份制备软组织缺损，而避免了使用手术刀、量尺等器械进行造模处理可能带来的误差和操作不便。同时，由于术区在硬腭前份，不仅避免了由于伤口靠后在术中可能因出血、呼吸不畅等导致动物死亡的风险，而且该部位方便了手术入路，充分暴露了术野，更加易于操作和建模后伤口的动态观察。因此，该模型制备方法容易掌握，能够缩短造模时间，降低动物死亡率，其重复性佳，稳定性好，可控性强，适合对较多数量实验动物口内伤口的修复机制及修复方法进行深入研究。

3.2 造模结果分析实验从造模之后各时间点的形态学和组织学观察中证实，实验兔口腔软组织创伤修复过程与人伤口愈合规律基本一致，即包括炎症反应、细胞增殖和组织重建3个紧密联系、环环相扣的阶段^[25-26]，并且伤口愈合过程与人口腔软组织缺损的愈合特点相似^[24]，正面印证了该实验模型很好地复制了人类口腔软组织缺损愈合的特征，具有一定的转化医学意义。

实验选择的时间节点跨度较大，间隔时间稍长，众所周知创伤愈合一些重要环节的变化在建模后早期是很显著的，如反应伤口炎症情况的有关致炎因子(肿瘤坏死因子α，白细胞介素1，6等)在建模后1，3，5，7 d的表达是呈动态的^[27]；建模后3，7，11，15 d能很好地分别代表炎症早期，炎症晚期/增生早期，增生晚期和塑形早期4个创伤愈合过程中具有典型变化的阶段^[16]。此外，很多与血管生成相关的生长因子的释放具有时间性，如血管内皮生长因子表达于损伤后即刻，在12 h增强，24-48 h表达最强^[28]；成纤维细胞生长因子的量在伤后创口局部分泌液中立即升高，约8 d开始显著表达，并在12-14 d达到高峰^[29-31]。实验主要着眼于较长期观察创伤愈合过程的同时并没有对伤口在建模后早期(15 d以内)的观察时间节点进行细化处理，这样就可能使实验不能及时获得反映这些时段伤口微观变化的重要信息，这在今后的研究中应该进一步完善。

综上所述，实验成功建立了新西兰兔口腔软组织缺损动物模型，符合动物造模应遵循的设计原则，对后续的实验设计和研究探索奠定了基础，而且对实验从细胞、分子乃至基因水平研究创伤修复机制将产生积极的影响。由于在不同的研究领域，因学科类别、实验目的、方法等的不同，而在实验动物选择和口腔软组织缺损动物模型方法的确立方面各学科有不同的考量。因此，实验要结合各自学科的特点和不同的研究内容，合理选择适合各自科研条件、要求的实验动物和造模方法。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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