海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨材料的制备及表征

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.03.006

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (3): 336-340.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.03.006

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海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨材料的制备及表征

王伟^{1, 2}，肖荣驰¹，韩小伟³，覃广兵²，肖颖¹，欧俊⁴

¹桂林医学院附属医院脊柱骨病外科，广西壮族自治区桂林市 541000； ²广西桂林医学院，广西壮族自治区桂林市 541000；³长治医学院附属和平医院，山西省长治市 046000；⁴桂林理工大学，广西壮族自治区桂林市 541000

收稿日期:2015-10-28 出版日期:2016-01-15 发布日期:2016-01-15
通讯作者: 肖荣驰，主任医师，桂林医学院附属医院脊柱骨病外科，广西壮族自治区桂林市 541000
作者简介:王伟，男，1976年生，山西省长治市人，汉族，广西桂林医学院在读硕士，主要从事骨创伤及骨关节病方面的基础及临床研究。
基金资助:
广西医疗卫生适宜技术研究与开发课题(S201407-01)

Preparation and characterization of cuttlebone/racemic polylactic acid composite artificial bone materials

Wang Wei^{1, 2}, Xiao Rong-chi¹, Han Xiao-wei³, Qin Guang-bing², Xiao Ying¹, Ou Jun⁴

¹Department of Spinal Surgery, Affiliated Hospital of Guilin Medical University, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; ²Guilin Medical University, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; ³Affiliated Peace Hospital of Changzhi Medical College, Changzhi 046000, Shanxi Province, China; ⁴Guilin University of Technology, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2015-10-28 Online:2016-01-15 Published:2016-01-15
Contact: Xiao Rong-chi, Chief physician, Department of Spinal Surgery, Affiliated Hospital of Guilin Medical University, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Wang Wei, Studying for master's degree, Department of Spinal Surgery, Affiliated Hospital of Guilin Medical University, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; Guilin Medical University, Guilin 541000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Guangxi Provincial Technology Research and Development for Medical Hygiene, No.S201407-01

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

海螵蛸：是乌贼科无针乌贼或金乌贼等海洋动物的干燥内壳，海螵蛸中钙含量为26.7%，此外，还含有丰富的微量元素，其主要成分为碳酸钙，结构型为文石，属于天然材料，磷酸钙无机材料是构成人骨无机质的主要成分，因而与自然骨组织有天然的亲和性，并有促进骨愈合的相关报道；但其脆性较大，强度较低，为了提高它的韧性和线型加工性能，可以制成复合材料对其进行改性。

外消旋聚乳酸：是高分子有机材料，由乳酸和消旋体制得，有良好的生物相容性，脂肪族聚酯结构决定了它是一种柔性材料，具有较高的弹性和伸长率，但缺乏一定的刚性和模量，添加无机物海螵蛸，提高了其刚性和硬度，并且其表面带有极性，与人体细胞、多糖和蛋白质能以氢键结合，与机体组织有较强的亲和力。

背景：海螵蛸富含钙元素，与自然骨组织有天然的亲和性，但其单独作为支撑材料应用时脆性较大、强度较低。

目的：自主研发海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨组织支架材料，并检测其各项性能。

方法：采用盐析法将海螵蛸和外消旋聚乳酸分别以1∶2、2∶1、1∶1的质量比组合，制备成复合人工骨，以单纯海螵蛸为对照，检测4种材料的微观结构、孔隙率、水结合力、生物力学及体外降解性能。

结果与结论:海螵蛸表面棘状起，纹理清晰，多孔状；复合人工骨类似松质骨，大孔孔径500-1 500 μm，小孔孔径150-300 μm，微孔较少，孔间连通性好。3种复合人工骨的抗弯强度、弹性模量、体外降解性能均优于海螵蛸(P < 0.05)，孔隙率低于海螵蛸(P < 0.05)，复合人工骨组间上述指标比较差异均无显著性意义；4组间水结合力比较差异无显著性意义。表明海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨具有良好的微观结构、力学性能与降解性能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

ORCID: 0000-0001-8695-1715 (肖荣驰)

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 海螵蛸, 外消旋聚乳酸, 人工骨, 力学强度, 降解性, 孔隙率

Abstract:

BACKGROUND: Cuttlebone which is rich in calcium has a natural affinity with the nature bone tissue. However, when the cuttlebone is applied as supporting material independently, its brittleness is larger and the intensity is lower.
OBJECTIVE: To independently research and develop cuttlebone/racemic polylactic acid composite artificial bone tissue scaffolds, and detect their various performance.

METHODS: The composite artificial bone was prepared by combining the cuttlebone and racemic polylactic acid at the weight ratio of 1:2, 2:1 and 1:1 using salting out method. The pure cuttlebone was taken as control. The microstructure, porosity, water binding force, biological mechanics and in vitro degradation performance were determined.
RESULTS AND CONCLUSION: The surface of cuttlebone had spine shape, clear texture and cellular distribution. Composite artificial bone was similar to the cancellous bone, whose big pore diameter was 500-1 500 μm and small pore diameter was 150-300 μm. Composite artificial bone had less micropores, and the connectivity between the holes is good. The bending strength, the elastic modulus, in vitro degradation properties of these three kinds of composite artificial bone were better compared with cuttlebone (P < 0.05), porosity was less than that of cuttlebone (P < 0.05), and there were no significant differences between these composite artificial bone groups. There was no significant difference in the water binding force between these four groups. These results demonstrate that cuttlebone/racemic polylactic acid composite artificial bone has good microstructure, mechanical properties and degradation performance.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

王伟，肖荣驰，韩小伟，覃广兵，肖颖，欧俊. 海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨材料的制备及表征[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(3): 336-340.

Wang Wei, Xiao Rong-chi, Han Xiao-wei, Qin Guang-bing, Xiao Ying, Ou Jun. Preparation and characterization of cuttlebone/racemic polylactic acid composite artificial bone materials [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(3): 336-340.

图/表（结果） 3

2.1 各组材料外貌及体视显微镜观察结果单纯海螵蛸横截面为层状结构，外壳质硬、粗糙，内壳表面平滑，体部可见纹理清晰，质地轻，脆性较大，易碎裂，外力压碎后为粉末样手感；体视显微下孔隙形态不规则，平行支柱，相邻支柱间是与之相交排列的小梁结构，壁较薄，支柱与小梁相间排列构成规则的网格结构，网孔间互相交通(图1A)。复合人工骨各组间外形相似，乳白多孔，质韧，体视显微镜下孔隙连通性好，呈不规则，大孔介于500-1 500 μm，小孔孔径150-300 μm，微孔较少(图1B)。

2.2 各组材料孔隙率测定结果海螵蛸组、1∶2复合人工骨组、2∶1复合人工骨组、1∶1复合人工骨组的孔隙率分别为(87.58±1.52)%，(61.5±1.32)%，(62.32±1.67)%，(65.4±1.78)%。海螵蛸组孔隙率高于复合人工骨组(P < 0.05)，复合人工骨组间比较差异无显著性意义。

2.3 各组材料力学检测结果海螵蛸组生物力学强度低于复合人工骨组(P < 0.05)，复合人工骨组间生物力学强度比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.4 各组材料体外降解实验前2周，各组浸泡液基本清澈，到第4周，复合人工骨组开始有浑浊，韧性开始有软化，在整个周期中，复合人工骨组质量损失率均高于海螵蛸组(P < 0.05)，复合人工骨组间两两比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见图2A。

随着时间向后推移，海螵蛸组前2周pH值呈弱碱性，后期维持在中性；复合人工组从第2周后呈弱酸性，于第8-12周降解开始加快，pH值下降加快，其中1∶2复合人工骨组表现明显，见图2B，1∶1复合人工骨组更符合植骨要求。

2.5 各组材料水结合力的测定海螵蛸组、1∶2复合人工骨组、2∶1复合人工骨组、1∶1复合人工骨组水结合力分别为(55.00±1.78)%，(50.00±1.32)%，(53.00±0.56)%，(51.00±1.43)%，4组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照观察实验。

1.2 时间及地点实验于2014年12月至2015年7月在桂林医学院重点实验室和桂林理工大学实验室完成。

1.3 材料外消旋聚乳酸，平均相对分子质量20.5万，由惠州华阳医疗器械有限公司提供，半透明、无规则块状；海螵蛸，由桂林毕生药业有限公司提供，大小不等块状，去壳后将部分制成实验要求形状，剩余海螵蛸用医用球磨机磨成50 µm以下粉末状备用；氯化钠过60-100目筛，粒径在150-250 μm晶体；SZX10体视显微镜(Olympus，日本)。

1.4 方法

复合人工骨材料制备：参照汤勇智等^[2]的方法。取海螵蛸粉2 g、过目筛的氯化钠4 g、外消旋聚乳酸2 g，加入到15 mL三氯甲烷之中，搅拌均匀，将容器密封好，于室温下静止24 h。外消旋聚乳酸已完全溶解，多次搅拌挥发，直至此混合物已成为黏糊状，当黏糊状混合物己接近于无法搅动时，加压注入到人工骨模具中，直至样品中有机溶剂完全除去，干燥、脱模后，将复合材料放入双蒸水中浸泡48 h，每6-8 h换液，用硝酸银溶液冲洗滴定，直至最后未见白色絮状物出现，说明其中的致孔剂氯化钠己完全滤出，将材料干燥，即制备成海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨成品(海螵蛸和外消旋聚乳酸的质量比为1∶1)，于-20 ℃冰箱保存。将海螵蛸和外消旋聚乳酸分别以1∶2、2∶1的质量比按上述方法做成支架材料备用。其中氯化钠的量为两者质量和^[3]。

1.5 主要观察指标按照医药行业标准《YY/T 0606.5-2007基质及支架的性能和测试》标准，对3种复合人工骨材料与海螵蛸的微观结构、孔隙率、水结合力、生物力学及体外降解性能各项属性进行检测及观察。

表面形貌及孔隙率：用SZX10体视显微镜扫描材料的横截面，每个样本随机取6个视野并拍照，观察材料空隙形状及空隙间连通性，同时测量照片上孔隙的孔径，算出样本平均孔径。

在30 ℃条下，选用一个比重瓶，加满无水乙醇并称质量，记m₁；把质量记m_s的样品浸入乙醇中,抽真空，使样品中的气体完全被乙醇取代，再将比重瓶补满乙醇后称质量m₂；将浸透了乙醇的样品取出，称剩余乙醇与比重瓶的质量m₃。按公式计算孔隙率。

孔隙率= (m₂ -m₃ -m_s)/(m₁-m₃)×100%

力学测试：采用三点抗弯法，以万能试验机测定出材料的抗弯强度和弹性模量，测试指点的跨距为30 mm，加载速率为5 mm/min，弹性模量E即为应力-应变曲线图上发生弹性变形一段的斜率：Ω=E￡ (Ω为应力，E为弹性模量，￡为应变)，每组测试6个样本。

体外降解实验：在无菌生理盐水瓶中注入10 mL生理盐水(4组材料各10个生理盐水瓶)，每瓶分别加入材料1片，称质量(m₀)，密封瓶口后置于37 ℃恒温箱中，分别于2，4，6，8，10，12，14，16周取出材料，观察材料和浸泡液性状的变化，取出24 h干燥后称质量(m_t)，根据材料失重率公式￡=(m₀-m_t)/m₀×100%计算出各组材料失重率。在pH值自动检测仪上测定浸泡液的pH值，计算出各时间点平均pH值。

水结合力测定：将4组材料孵育在20 ℃的5 mL生理盐水液中1 h，测量支架的湿质量。水结合力按以下方法计算：

水结合力=(湿质量-干质量)/干质量，干质量为入水前质量，每组取6个样本。

1.6 统计学分析数据以x(_)±s表示，采用SPSS 18.0软件分析，材料的各项性能参数采用单因素方差分析，如方差分析P < 0.05则进行组间两两比较，组间两两比较采用q 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

18世纪以前人们就尝试使用天然材料修复骨缺损，可看作是人工骨移植的启蒙阶段。人工骨的研究从材料类型上大致分为3个阶段：无机材料、有机材料期复合材料。自然骨是磷灰石和高分子胶原纤维构成的无机-有机复合材料。海螵蛸是乌贼科无针乌贼或金乌贼等海洋动物的干燥内壳，海螵蛸中钙含量为26.7%, 此外，还含有丰富的微量元素^[4-5]，其主要成分为碳酸钙，结构型为文石，其中含碳酸钙80%-85%，壳角质6%-7%，黏液质10%-15%，并含少量氯化钠、磷酸钙、镁盐等，属于天然材料，磷酸钙无机材料是构成人骨无机质的主要成分，因而与自然骨组织有天然的亲和性，并有促进骨愈合的相关报道^[6-7]；但其脆性较大，强度较低，为了提高它的韧性和线型加工性能，可以制成复合材料对其进行改性^[8]。外消旋聚乳酸是高分子有机材料，乳酸有两种旋光异构体，即左旋乳酸和右旋乳酸，其均聚体有3种基本立体构型，聚右旋乳酸、聚左旋乳酸、外消旋聚乳酸，其中聚左旋乳酸材料强度衰减较快，植入人体后4-8周即失去有效力学强度^[9]；外消旋聚乳酸由乳酸和消旋体制得，有更好的生物相容性^[10]。有机高分子材料有良好的力学和加工性能，能满足许多组织工程的要求，在组织工程中应用的主要结构形式有纤维支架、多孔泡沫及管状结构等，这些结构形式在实验研究中显示出良好的成骨效应^[11]。对骨组织而言，材料质量主要源于两个因素，胶原纤维结构和矿化程度，以及胶原纤维与矿物质的比例。本实验从生物模拟角度出发，如骨修复材料和人骨的结构和组分越接近则骨诱导功能越强。

根据孔径大小将孔分为大孔和微孔，孔径>100 μm为大孔，< 5 μm为微孔，微孔结构对于材料的生物可吸收性具有重要影响，而大孔结构有利于发挥材料的骨传导性，本实验复合人工骨材料更多的是大孔结构。多孔材料具有允许体液在材料内循环与宿主组织结合牢固的优势，为纤维血管组织的长入提供了一个非自然路径，通过该路径外力施加于孔的方向，可影响骨组织的增生和塑形。本实验复合人工骨材料中可以看到孔隙贯通性较好，多孔材料中的孔可分为贯通孔和盲孔，具有贯通孔的生物材料有利于新骨的长入和组织界面支持，更有利于骨移植愈合过程的“爬行替代”。然而孔隙率的增加将降低材料的机械强度，些许改变会导致骨材料特性的巨大变化，人体皮质骨最初的孔隙率只有5%-10%，松质骨孔隙率高达70%-80%，导致其强度只有皮质骨的约4%^[12]，但人体松质骨2 d可出现宿主血管浸润，而皮质骨需6 d。本实验复合人工骨材料孔隙率介于两者之间，接近于松质骨但强度更高。

对每种材料而言，它的力学特性包括材料特性和结构特性，应力和应变是描述其受力内部效应的两个指标，弹性模量是一个常数，是应力和应变曲线斜率，可用于测算材料组织内部的硬度。有机高分子外消旋聚乳酸的脂肪族聚酯结构决定了它是一种柔性材料，具有较高的弹性和伸长率，但缺乏一定的刚性和模量，添加无机物海螵蛸，提高了其刚性和硬度，并且其表面带有极性，与人体细胞、多糖和蛋白质能以氢键结合，与机体组织有较强的亲和力。因海螵蛸微观结构和脆性太高，难于单独做支撑材料^[13]。有报道测试海螵蛸的抗压强度约0.6 MPa，抗压弹性模量约6.2 MPa^[14]。人体自然骨由含约65%的磷灰石有序沉淀于胶原基体中，有良好的力学性能。如果移植骨与宿主之间拥有相同的力学特点和几何结构，几乎可融为一体^[15]。人体骨的弹性模量为17-18.9 GPa，断裂韧性2-12 MPa，抗弯强度160 MPa^[1]，本实验复合人工骨材料极其接近这个数据。

从体外降解实验可以看出，随着时间的推移，材料的质量损失率和浸泡液pH值有较为规律的变化，海螵蛸在降解不同时间点的降解率均比复合人工骨材料低，海螵蛸的主要化学成分是碳酸钙，水解产物偏碱性，并且它的晶体结构会影响其降解程度。而这种降解延迟成为这种无机材料的另一个问题，破骨细胞仅降解其表面，大部分内部结构仍残留体内。有机高分子外消旋聚乳酸是无定形非晶态，Tg为58 ℃，无熔融温度结晶性对其降解速率影响很大，在生理盐水中降解，相对分子质量半衰期一般为3-10周，一般认为主要降解方式是水解引起的酯基断裂，降解过程产生的酸可能会对降解产生催化作用。而将海螵蛸与外消旋聚乳酸复合有利于延缓材料的早期降解速度，便于骨折早期愈合，如果降解速度过快，那材料本身的骨传导作用也不能充分表现出来，所以复合比例1∶1最符合植骨要求。高分子外消旋聚乳酸降解过程中产生的酸性产物，可引起无菌性窦道，正好被海螵蛸降解产生的弱碱中和。3种比例中1∶2降解较快，可能与外消旋聚乳酸含量高有关，降解过程产生的酸可能会对降解产生催化作用。

外消旋聚乳酸的亲水性不足，制约了细胞在其上的吸附和生长，加入具有生物活性的海螵蛸，以期改善外消旋聚乳酸的不足。外消旋聚乳酸在体内的水解产物是乳酸，参加三羧酸循环。3组复合人工骨间的水结合力比较差异无显著性意义，可能是海螵蛸颗粒包埋于外消旋聚乳酸内，影响和干扰了水结合力，需要进行表面改性才能更大程度地提高材料的水结合力。从海螵蛸中提取的几丁质N-脱乙酰产物壳聚糖^[16-17]，有提高免疫、活化细胞、抗氧化等作用，可以增加组织相容性及促进伤口愈合等^[18]。

本研究存在的不足之处有：①海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨有很好的骨传导性，在诱导骨方面有不足，如添加转化生长因子β、骨形成蛋白、血小板源性生长因子、血管内皮生长因子等也许会完善人工骨材料作为移植骨的性能^[19-24]，但这样也会增加材料的成本，影响临床推广；也有用骨髓混合取得很好的疗效，但也增加了手术的过程和风险^[25-26]。②海螵蛸的主要成分为碳酸钙，如果利用高温高压等方法将原有的碳酸钙置换为磷酸钙，也许会增加与周围骨组织的键合，更好地传递外应力及增加生物相容性等^[27-29]。但这样是否会改变材料的孔隙率和生物力学，期待实验进一步完善。在肿瘤手术及治疗方面，与其他人工骨比较是否有优势有待实验和临床研究^[30]。

综上所述，用盐析法对海螵蛸进行改性设计及研究制备的不同比例海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨，具有独特的材料特性及力学模型优点，结合可降解性、生物安全性及生物相容性，为临床寻找优良的可替代骨缺损及修复人工骨新材料提供了一种来源广泛、价格低廉、容易制备、易于推广的人工骨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

海螵蛸/外消旋聚乳酸复合人工骨材料的制备及表征

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