干细胞诱导心肌细胞增殖与运动促进心肌细胞再生的研究进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.36.024

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (36): 5872-5877.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.36.024

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干细胞诱导心肌细胞增殖与运动促进心肌细胞再生的研究进展

陈光涛¹，章岚²，任文君²

1陕西工业职业技术学院，陕西省咸阳市 712000； 2西安交通大学体育部，陕西省西安市 710049

出版日期:2015-09-03 发布日期:2015-09-03
通讯作者: 任文君，博士，教授，西安交通大学体育部，陕西省西安市 710049
作者简介:陈光涛，男，1968年生，陕西省咸阳市人，汉族，1992年西安体育学院毕业，副教授，主要从事体育运动与训练，优育教育与健康方面的研究。
基金资助:
中央高校基本科研业务费项目(xjj2013114)：大气细颗粒物人群暴露的体育锻炼效果研究；陕西省工业公关项目(2014GY2-08)：新型三维血流成像仪的关键技术研究；陕西省国际合作项目(2010KW-05)：基于强激光诱导等离子体的细胞微手术技术

Stem cell-induced proliferation of myocardial cells and exercise-induced regeneration of myocardial cells

Chen Guang-tao¹, Zhang Lan², Ren Wen-jun²

1Shaanxi Polytechnic Institute, Xianyang 712000, Shaanxi Province, China; 2Department of Physical Education, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, Shaanxi Province, China

Online:2015-09-03 Published:2015-09-03
Contact: Ren Wen-jun, M.D., Professor, Department of Physical Education, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, Shaanxi Province, China
About author:Chen Guang-tao, Associate professor, Shaanxi Polytechnic Institute, Xianyang 712000, Shaanxi Province, China
Supported by:
the Fundamental Research Funds for the Central Universities, No. xjj2013114; Shaanxi Provincial Industry Project, No. 2014GY2-08; the International Cooperation Project of Shaanxi Province, No. 2010KW-05

摘要/Abstract

摘要：

背景：干细胞移植治疗心血管疾病表现出传统方法无可比拟的优越性，但干细胞向心肌细胞自发分化的效率非常低，而且影响干细胞分化的因素很多。

目的：阐明不同来源干细胞治疗心肌梗死的优缺点，探讨提高心肌细胞分化效率的方法，最佳诱导分化条件及运动促进干细胞动员、诱导内源性心肌细胞再生的机制。

方法：由第一作者检索1985至2015年PubMed数据库和中国知网收录的与干细胞治疗心肌梗死、干细胞向心肌细胞分化运动影响干细胞增殖及心肌细胞再生的相关文献。英文检索词为“stem cells，myocardial infarction，myocardial regeneration，cardiac cell，exercise”，中文检索词为“干细胞，心肌梗死，心肌再生，心肌细胞，运动”，共纳入54篇文章进行综述。

结果与结论：为了提高心肌细胞分化率，近年来多种化学诱导剂和生物成分先后应用于干细胞向心肌细胞分化的研究，模拟心肌微环境和血管细胞生长因子的作用也是诱导心肌细胞分化的主要方法。通过有氧运动促进干细胞动员来诱导缺血心脏血管新生和上调各种血管生长因子表达，可促进心肌细胞增殖和修复。有关干细胞的获取、移植排斥反应、向心肌细胞定向分化的调控机制还需进行深入探讨。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 心肌细胞, 定向分化, 诱导剂, 干细胞动员, 运动, 心肌梗死

Abstract:

BACKGROUND: Stem cell transplantation has incomparable superiorities in the treatment of cardiovascular diseases. But stem cells have a very low efficiency to differentiate into myocardial cells spontaneously, and there are many factors influencing stem cell differentiation.

OBJECTIVE: To clarify the pros and cons of different sources of stem cells in the treatment of myocardial infarction, to investigate the methods for improving the differentiation efficiency of myocardial cells, optimal differentiation conditions and mechanism underlying exercise-induced stem cell mobilization and endogenous myocardial cell regeneration.

METHODS: A computer-based search of CNKI and PubMed databases was performed by the first author for articles related to stem cell therapy for myocardial infarction and stem cell differentiation into myocardial cells, exercise effect on stem cell proliferation and myocardial cell regeneration published from 1985 to 2015. The key words were “stem cells, myocardial infarction, myocardial regeneration, cardiac cell, exercise” in Chinese and English, respectively. Finally, 54 articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: In recent years, a variety of chemical inducers and biological components have been used in the myocardial differentiation of stem cells. Simulation of myocardial microenvironment and vascular cell growth factors are the main methods of inducing myocardial differentiation. Aerobic exercise-induced stem cell mobilization can induce ischemic cardiac angiogenesis and upregulate a variety of vascular endothelial growth factors so as to promote myocardial proliferation and repair. However, in-depth exploration is still needed in the harvesting of stem cells, transplant rejection, and regulatory mechanisms underlying the directed differentiation of stem cells into cardiomyocytes.

Key words: Myocardial Infarction, Myocytes, Cardiac, Cell Differentiation

中图分类号:

R318

陈光涛，章岚，任文君. 干细胞诱导心肌细胞增殖与运动促进心肌细胞再生的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(36): 5872-5877.

Chen Guang-tao1 Zhang Lan, Ren Wen-jun. Stem cell-induced proliferation of myocardial cells and exercise-induced regeneration of myocardial cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(36): 5872-5877.

图/表（结果） 1

2.1 干细胞向心肌细胞的诱导分化 2.1.1 胚胎干细胞胚胎干细胞是一种全能干细胞，由于处于未分化状态，兼具多潜能性和可增殖性。研究较早也较为深入的是胚胎干细胞向心肌细胞方向分化的研究^[9-10]。目前已有多个物种胚胎干细胞分化出心肌细胞的研究报道，且用于人胚胎干细胞向心肌细胞分化的方案也在不断增多^[11]。张晓军等^[12]实验证实小鼠胚胎干细胞可以诱导分化为有功能的心肌细胞。虽然有一些研究对于胚胎干细胞定向分化为心肌细胞的机制作出初步探索，但终未能彻底阐明，并且胚胎干细胞自发向心肌细胞分化效率相对较低，如何高效诱导分化还是一大难题？在无特殊因素干预下胚胎干细胞可向多种类型细胞分化，因此，有必要研究更恰当的分化方法，提高胚胎干细胞的心肌分化效率，从而产生满足细胞移植治疗需要的大量细胞。王艳霞等^[13]通过研究表明，在悬浮培养条件下，悬浮培养阶段含血清培养基对人胚胎干细胞向心肌分化具有至关重要的作用。研究人类胚胎干细胞向心肌细胞的分化机制，可以进一步深入揭示人类心脏的发育过程，最终目的是应用干细胞治疗疾病^[14]。胚胎干细胞在生长因子及某些药物的诱导下定向分化为心肌细胞上取得了很大进展，但胚胎干细胞分化时是否有基因突变发生，胚胎干细胞是否有潜在的成瘤性，如何克服供受体免疫不相容、避免胚胎干细胞免疫排斥，这些问题是其进行细胞移植治疗一大障碍，都有待于进一步研究^[15]。 2.1.2 成体干细胞成体干细胞不如胚胎干细胞有全能性，但由于没有免疫排斥反应，因此具有一定的应用前景。大量的体内外研究证实，来源于骨髓、肝脏、血管内皮、骨骼肌中的成体干细胞具有类似胚胎干细胞那样潜在的高度分化能力，在一定的环境中及适当的因素诱导下，可被诱导成心肌细胞^[16]。成体干细胞移植因不涉及组织相容性和伦理道德问题，显示了其特有的优势，研究人员的目光转到成体干细胞上，诱导成体干细胞定向心肌细胞转化以治疗心肌梗死^[17]。 骨髓来源干细胞：骨髓间充质干细胞作为成体干细胞，来源于中胚层，主要存在于骨髓组织中，为各种间质细胞的前体细胞，骨髓来源干细胞研究有很多优势，具有易获得、易分离、易操作、免疫原性低的优点^[18]。以上优点使骨髓间充质干细胞成为现阶段修复损伤心肌组织种子细胞的理想选择，得到了更为广泛的研究和应用，然而其分化机制尚不清楚^[19]。了解骨髓间充质干细胞分化为心肌细胞的机制对于寻找适宜的细胞移植条件有重要指导意义。有些学者通过动物实验证明，骨髓间充质干细胞在特定的微环境和适宜的细胞因子作用下可被诱导成心肌细胞^[20-21]。王秀力等^[22]探讨体外心肌微环境对骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞的诱导作用，实验结果说明心肌细胞的培养上清能够诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞，且30%心肌细胞培养上清是诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化的最适浓度。最近，Zhang等^[23]研究发现骨髓间充质干细胞的体外扩增会降低其向心肌细胞分化的能力，说明骨髓间充质干细胞在应用过程中也面临着一些问题，如移植细胞的数量和活性等，其中治疗的安全性是人们最为关注的问题。目前用于心脏移植的骨髓间充质干细胞尚处于探索阶段，有文献报道进行自体骨髓干细胞移植治疗心肌梗死6例，每半年随访1次，4年后心肌梗死面积下降，心脏射血分数增加，无严重狭窄和需要行血运重建的病变出现^[24]，但长期命运及功能尚有待评价，并且取材时对患者有损伤，干细胞数目随着年龄的老化显著降低等这些都限制了骨髓间充质干细胞临床应用。 骨骼肌卫星细胞：骨骼肌卫星细胞为单核的骨骼肌前体细胞，又叫骨骼肌成肌细胞，通过融合分化为肌细胞。骨骼肌卫星细胞取自自体，可避免伦理学和免疫学问题。骨骼肌卫星细胞是最早用于心血管疾病治疗的成体干细胞，移植后在一定程度上改善心脏功能^[25]。国内钟竑等^[26]实验以成体杂种犬为研究对象，自犬臀部取骨骼肌，体外提取、培养、扩增骨骼肌卫星细胞，经结扎的左冠状动脉前降支远端灌注移植入自体急性心肌梗死区域。实验结果显示骨骼肌卫星细胞移植入梗死心肌，可促使梗死区残存心肌细胞肥大，细胞肥大以细胞宽度及厚度为主，细胞长度未见明显变化，从而利于心肌收缩力的恢复。徐文忠等^[27]设计了体外心肌匀浆微环境下卫星细胞的体外培养实验，观察卫星细胞生物学性状的变化。研究发现卫星细胞在心肌匀浆微环境下表现出不适应，早期大量、死亡，植入前需要经过预处理或者转染一些有用的目的基因，骨骼肌卫星细胞移植到受损心肌中，在新的环境诱导作用下，能增加移植细胞的生存率，促进受损心肌的血管生成，增加与心肌细胞的连接，表达心肌特异性蛋白。然而，骨骼肌卫星细胞疗法最明显的缺点是具有潜在致心律失常作用，机制不明，可能因新生细胞不能与心脏细胞之间发生偶联有关^[28]。尽管骨骼肌与心肌存在差异，并且一直没有可靠的心肌细胞标志表达的报道，但一些人认为卫星细胞通过迁移到受损心肌，在再生过程中它们能扩增并和受损纤维融合，诱导心肌特异蛋白的合成等，其在心肌移植上仍然是一个很好的途径^[29]。孙龙等^[30]体外分离培养骨骼肌卫星细胞和内皮祖细胞，建立SD大鼠急性心肌梗死模型，在梗死区域内局部单独注射和联合注射骨骼肌卫星细胞和内皮祖细胞，结果显示细胞移植后可对梗死心肌组织结构起到保护作用，并可促使血管新生及梗死心肌收缩力恢复。联合移植组对急性心肌梗死的治疗作用要优于单一细胞移植组。以上研究人员在不同动物的心肌梗死模型中，对骨骼肌卫星细胞修复坏死心肌的可靠性和安全性进行了初步研究工作。然而到目前为止，由于骨骼肌卫星细胞分化为心肌细胞的报道资料还较少，其可靠性和有效性尚需验证^[31]。 外周血干细胞和心脏干细胞：由于骨髓来源的干细胞需要抽取骨髓，患者较难接受。因此，研究者开始从动员后的外周血中分离间充质干细胞^[32]。韩珂等^[33]观察自体外周血干细胞移植联合促红细胞生成素对猪急性心肌梗死模型心肌细胞凋亡的影响，结果显示自体外周血干细胞移植联合促红细胞生成素治疗急性心肌梗死优于单独使用其中一种方式，通过抑制梗死区域心肌细胞的凋亡，有效防止梗死后左室重构，明显改善心功能。张明等^[34]观察经皮经腔冠状动脉内移植外周血干细胞治疗70例急性心肌梗死患者的可行性与近期临床疗效，结果显示自体外周血干细胞可在近期有效减少心肌梗死缺血面积，减轻左室重构，改善心功能，安全性评估外周血干细胞动员时不良反应占37.1%，分离和采集过程不良反应占15.3%，经冠状动脉内回输过程不良反应占20.0%，说明自体外周血干细胞治疗急性心肌梗死安全可行。心脏干细胞注入缺血损伤心肌后，有助于形成平滑肌细胞和内皮细胞，促进坏死区再生，改善收缩功能和心室几何形状^[35-36]。由于这类细胞来源于自体心脏，伦理学担忧得以最小化，是治疗心肌梗死理想的种子细胞。大量实验研究显示，各种类型的心脏干细胞在体外不同环境中均可向心肌细胞系分化，然而，获取心脏组织并分离细胞的技术尚待完善^[37-38]。 2.2 诱导干细胞向心肌细胞分化的条件因素目前提高骨髓干细胞分化率的诱导研究主要有化学物质，细胞因子，模拟心肌微环境，应用力学、磁场、电刺激等物理因素诱导干细胞向心肌细胞分化。 2.2.1 生物成分及化学试剂诱导分化为了提高心肌细胞分化比率，近年来多种化学诱导剂和生物成分先后应用于干细胞向心肌细胞分化的研究^[39]。胚胎干细胞体外能诱导分化为心肌细胞，胎牛血清、二甲基亚砜和维甲酸的浓度及它们之间的组成不同，对胚胎干细胞定向诱导为心肌细胞均有影响，最佳诱导条件是用2 nmol/L维甲酸、0.6%二甲基亚砜和体积分数为20%胎牛血清组成的条件培养液^[40]。姜辉等^[41]取人肋骨来源的骨髓，分离、提纯、培养人骨髓间充质干细胞，应用不同浓度的5-氮胞苷对第2代骨髓间充质干细胞诱导24 h，于诱导后1，2，3，4周进行细胞形态学观察；于诱导后2周进行免疫组化鉴定及心肌样细胞转化率的计算和比较，探讨5-氮胞苷诱导人骨髓间充质干细胞转化为心肌细胞的合适浓度。结果表明，在体外5-氮胞苷可诱导人骨髓间充质干细胞转化为心肌样细胞，10 μmol/L可能是一种合适的诱导浓度。王宁等^[42]探讨大鼠骨髓间充质干细胞向心肌细胞定向诱导分化及诱导后骨髓间充质干细胞体外构建工程化心肌组织的可行性，结果显示大鼠骨髓间充质干细胞可向心肌细胞定向诱导分化，与脱细胞牛心包生物支架黏附良好，有望构建理想的组织工程化心肌。 2.2.2 模拟心肌微环境诱导分化传统观点普遍认为心血管组织工程需要细胞与局部微环境的相互作用，在微环境内细胞外基质是重要的支撑结构，Nakayama等^[43]重点研究了细胞外基质可以促进干细胞直接分化或间接转化的作用，进一步证实局部微环境促进细胞分化的作用，为提高诱导转换率提供新的思路。目前模拟心肌微环境的方法比较多，常用的方法是用较低密度骨髓间充质干细胞与心肌细胞共培养。曾俊义等^[44]应用新生大鼠心肌细胞与骨髓间充质干细胞体外间接接触共培养的方法模拟心肌内环境，研究模拟环境下骨髓间充质干细胞向心肌细胞的分化情况及相关调控基因的时序表达，筛选骨髓间充质干细胞定向分化为心肌细胞的重要调控基因。结果显示共培养前骨髓间充质干细胞呈成纤维细胞样，共培养后细胞形态发生变化，细胞体积增大，梭形形态逐渐变短变粗，近似棒状或椭圆形，细胞之间形成连接，排列方向趋于一致，表明间接接触共培养条件下骨髓间充质干细胞可分化为心肌样细胞。蒋伟等^[45]体外分离乳鼠窦房结细胞并制备窦房结细胞裂解液，密度梯度离心法分离成体SD大鼠骨髓间充质干细胞，分别加入含1，2，4和8倍浓度的窦房结细胞裂解液培养基诱导培养，普通培养基培养作对照，观察不同浓度的窦房结细胞裂解液对骨髓间充质干细胞的诱导分化作用。研究发现窦房结细胞裂解液能够体外诱导骨髓间充质干细胞分化为具有起搏功能的心肌样细胞。 2.2.3 细胞因子在干细胞体内诱导分化的过程中，受到各种细胞因子及基因的调控。目前研究发现的细胞生长因子诱导剂主要有胰岛素样生长因子1、转化生长因子β1、肝细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨形态蛋白2等，可通过不同的信号转导通路诱导分化为心肌细胞。何晓青等^[46]分离培养大鼠骨髓间充质干细胞，利用25 μg/L的碱性成纤维细胞生长因子诱导骨髓间充质干细胞分化，观察碱性成纤维细胞生长因子对骨髓间充质干细胞获得心肌分化表型的影响。经碱性成纤维细胞生长因子诱导后，骨髓间充质干细胞逐渐增大、变长，并开始形成肌管样结构；与对照组相比，碱性成纤维细胞生长因子诱导组中部分骨髓间充质干细胞可表达一系列心肌表面标记物，如心肌特异性cTnI蛋白等，因此，碱性成纤维细胞生长因子可诱导骨髓间充质干细胞获得心肌分化表型。肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子也可诱导骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞，可能成为心肌梗死后细胞治疗的有效方法^[47]。 2.2.4 中药越来越多的课题证实，中药对干细胞的诱导作用为干细胞的定向分化开辟新途径。汪朝晖等^[48]取成体SD大鼠骨髓细胞，采用密度梯度分离法与贴壁法结合获取骨髓间充质干细胞，进行原代培养和克隆培养，经人参总皂苷体外诱导后，骨髓间充质干细胞已向心肌样细胞转化。也有研究用第8代骨髓间充质干细胞进行体外心肌细胞诱导分化并经三七总皂苷干预，结果显示大鼠骨髓间充质干细胞在三七总皂苷诱导下可分化为心肌样细胞，为应用骨髓间充质干细胞治疗心肌损伤提供了实验依据^[49]。中药具有临床应用安全和长期有效的特点，中药复方制剂、单味中药或中药提取物作为诱导剂提供了坚实的基础，有希望应用于临床干细胞治疗中。 2.3 运动通过干细胞动员促进缺血心脏血管新生运动对心血管系统、神经系统、骨骼系统等均有促进作用。运动可增强心血管系统的功能，使心肌收缩有力，排血量增加，营养心脏的冠状动脉口径会增粗，心脏的供血将会得到改善，全身血管的弹性增强，动脉粥样硬化将会得到延缓，心功能增强，血压与心率对各种情况的适应能力也将增强。心肌是严格需氧化的组织，耗氧量很大，解剖学上毛细血管较丰富，在心肌中还有含有大量的肌红蛋白质。运动后心肌相对血流量升高，缓激肽水平升高，运动可通过上调各种血管生长因子等促进心肌修复^[50]。有实验研究通过建立大鼠心肌梗死模型观察有氧运动对心肌细胞增殖和再生的影响，结果显示有氧运动能有效改善心脏功能，梗死面积缩小，梗死区胶原纤维过度增生并向梗死区延伸，促进心肌细胞增殖^[51]。也有研究应用运动联合骨髓干细胞动员观察对心肌梗死的改善作用，于心肌梗死造模后1周开始进行跑台有氧训练，训练速度和时间逐渐增加，训练至8周结束，同时应用粒细胞集落刺激因子皮下注射进行骨髓干细胞动员，结果显示运动联合骨髓干细胞动员，心率和T波电压显著升高，提高左心室收缩压，增强心肌收缩力^[52]。同样有研究观察8周跑台运动对心肌细胞增殖和凋亡的影响，结果显示有氧运动后心肌细胞增多，心肌组织干细胞表面标记c-kit，SCF，Bcl-2表达增加，说明有氧运动可以提高干细胞动员，促进心肌细胞再生^[53]。运动能够积极动员骨髓干细胞及祖细胞，诱导内源性心肌细胞增殖，且有氧运动可提高心肌中细胞因子的表达，诱导血管新生，对提高心肌梗死患者的生存质量具有重要的临床意义^[54]。

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引言

心肌梗死是严重威胁人类健康的心血管疾病，其显著特征是功能性心肌细胞大量凋亡。以往的治疗方法包括溶栓、冠状动脉旁路移植等保守治疗和心脏移植均具有一定的局限性而难以推广，并没有带来根本上的突破。保守治疗只能恢复再灌注，改善心肌缺血，挽救濒临坏死的心肌，但对已经坏死的心肌却无能为力，不能使梗死心肌细胞再生，无法从根本上恢复心肌细胞数量，而心脏移植由于缺乏捐献者，供者来源困难，存在免疫排斥以及涉及伦理学等一系列问题，使其应用受到限制^[1]。心肌梗死后心肌细胞的增殖是心脏修复的前提^[2]。近年来，动物实验表明许多类型的细胞都可用于替代死亡心肌细胞，细胞移植有可能从根本上解决这一难题。目前有多种细胞可用于心肌细胞移植，但存在伦理学或免疫排斥等问题的困扰，并且远期效应、心脏并发症和对自身损伤等方面的影响都制约进一步的研究^[3]。人类和动物多能干细胞系的成功建立及其在生长因子及某些药物的诱导下能够分化为心肌细胞的研究进展，使体外心肌发生模型构建成为可能，为干细胞治疗心血管疾病提供了理想的供体细胞，是研究心肌细胞分化机制的良好平台和模型^[4]。干细胞直接移植治疗心肌梗死的动物实验和初期的临床研究表明，干细胞能在心肌瘢痕中存活，并建立新血管来改善血供，避免导致充血性心力衰竭，改善了心功能，表现出传统方法无可比拟的优越性^[5]，但干细胞向心肌细胞自发分化的效率非常低，而且影响干细胞分化的因素很多，深入理解干细胞定向分化机制及各种定向诱导分化的处理方法，对于深入认识心肌发生发育的关键调控机制和尽可能减少干细胞移植治疗心肌梗死不良反应显得十分重要^[6]。近年研究发现，适宜运动具有明确的血管新生效应，但其作用机制尚未完全阐明^[7]。研究表明，血管新生来源包括存活的心肌细胞、体内干细胞的动员与参与，并以旁分泌效应影响内皮细胞功能及微血管分布效果，运动可使正常心肌细胞发生生理性肥大与增殖，动员、激活多种细胞因子以及干细胞的的表达与分泌，促进心肌细胞增殖分化^[8]。本文将对干细胞向心肌细胞的诱导分化、影响其分化的因素以及运动对干细胞动员和促进心肌细胞增殖、再生的作用进行探讨。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

干细胞诱导心肌细胞增殖与运动促进心肌细胞再生的研究进展

Stem cell-induced proliferation of myocardial cells and exercise-induced regeneration of myocardial cells

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