单倍型异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：回顾性分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.36.015

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (36): 5821-5826.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.36.015

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单倍型异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：回顾性分析

童春^1，2，郭智¹，楼金星¹，刘晓东¹，杨凯¹，何学鹏¹，张媛¹，陈鹏¹，陈惠仁¹

1解放军北京军区总医院血液科，北京市 100700； 2安徽医科大学附属北京军区总医院临床医学院，北京市 100700

出版日期:2015-09-03 发布日期:2015-09-03
通讯作者: 陈惠仁，主任医师，教授，博士生导师，解放军北京军区总医院血液科，北京市 100700
作者简介:童春，女，1989年生，安徽省安庆市人，汉族，安徽医科大学在读硕士，主要从事造血干细胞移植相关基础及临床工作。并列第一作者：郭智，男，1977年生，湖北省武汉市人，2000年同济医科大学毕业，硕士，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事造血干细胞移植相关基础及临床工作。
基金资助:
DKK-1在间充质干细胞诱导免疫耐受机制中的调控作用(31200686)；北京市首都临床特色课题：诱导耐受新方法造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的临床研究(Z151100004015218)

Haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe aplastic anemia: a retrospective analysis

Tong Chun^{1, 2}, Guo Zhi¹, Lou Jin-xing¹, Liu Xiao-dong¹, Yang Kai¹, He Xue-peng¹, Zhang Yuan¹, Chen Peng¹, Chen Hui-ren¹

1Department of Hematology, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China; 2Clinical Medical College of Anhui Medical University, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China

Online:2015-09-03 Published:2015-09-03
Contact: Chen Hui-ren, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Department of Hematology, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China
About author:Tong Chun, Studying for master’s degree, Department of Hematology, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China; Clinical Medical College of Anhui Medical University, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China Guo Zhi, Master, Associate chief physician, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Hematology, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31200686; the Specific Clinical Project of the Capital, No. Z151100004015218

摘要/Abstract

摘要：

背景：随着国内独生子女家庭的普及，全相合造血干细胞移植受干细胞来源限制，临床应用受到局限，因此单倍型造血干细胞移植越来受到亲睐。

目的：回顾性对比分析单倍型异基因造血干细胞移植和全相合异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的临床疗效及安全性。

方法：选取解放军北京军区总医院血液科2013年1月至2015年1月接受单倍型异基因造血干细胞移植治疗的15例重型再生障碍性贫血患者(治疗组)病例资料，预处理方案为环磷酰胺、氟达拉滨、白舒非联合抗人淋巴细胞免疫球蛋白，供者接受粒细胞集落刺激因子动员，移植方式应用骨髓联合外周血干细胞移植。采用联合免疫抑制剂包括环孢素A、甲氨蝶呤、他克莫司等预防移植物抗宿主病。同时选择同期行全相合异基因造血干细胞移植治疗的15例重型再生障碍性贫血患者病例资料作为对照组，统计两组患者移植相关并发症及存活情况。

结果与结论：随访至2015年7月，治疗组中位随访时间20.7个月(6-30个月)，全部患者均获造血重建，4例发生移植物抗宿主病、5例合并肺部感染、3例合并败血症，因肺部感染死亡1例、败血症死亡1例、移植物抗宿主病死亡2例；对照组中位随访时间19.7个月(5-28个月)，全部患者均获造血重建，3例发生移植物抗宿主病、4例合并肺部感染，因移植物抗宿主病死亡2例、肺部感染死亡1例，两组患者总生存率分别为73%和80%，差异无显著性意义(P=0.67)。结果表明单倍型移植治疗重型再生障碍性贫血安全有效，临床疗效与全相合造血干细胞移植相当。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 异基因造血干细胞移植, 重型, 再生障碍性贫血, 单倍型, 移植物抗宿主病, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is currently recognized as the first-line therapy for severe aplastic anemia. However, with the popularity of the one-child families, the source of fully matched hematopoietic stem cell transplantation is limited, so haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is favored.

OBJECTIVE: To retrospectively compare and analyze the clinical efficacy and safety of haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and fully matched hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of severe aplastic anemia.

METHODS: Clinical data of 15 patients with severe aplastic anemia (treatment group) who underwent haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the Department of Hematology General Hospital of Beijing Military Region from January 2013 to January 2015 were retrospectively analyzed. Pretreatment regimen was cyclophosphamide, fludarabine, Busulfex, combined with anti-human lymphocyte immune globulin. Donors received granulocyte colony-stimulating factor, and the transplantation method was bone marrow mobilization combined with peripheral blood stem cell transplantation. Combined immunosuppressive agents including cyclosporine A, methotrexate, tacrolimus, were adopted for prevention of graft versus host disease. Another 15 cases of severe aplastic anemia undergoing fully matched hematopoietic stem cell transplantation served as control group over the same period. Complications and survival of the two groups were statistically analyzed.

RESULTS AND CONCLUSION: By the end of July 2015, the median follow-up time of the treatment group was 20.7 months (6-30 months), and hematopoietic reconstruction was achieved in all cases, including four cases of graft versus host disease, five cases of pulmonary infection, three cases of sepsis, and one case died of pulmonary infection, one cases died of sepsis, and two cases died of graft versus host disease. In the control group, the median follow-up time was 19.7 months (5-28 months), hematopoietic reconstruction was achieved in all cases. There were three cases of graft versus host disease, four cases of pulmonary infection, one case died of pulmonary infection, and two cases died of graft versus host disease. The total survival rates of the two groups were 73% and 80% respectively, with no significant difference (P=0.67). The haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe aplastic anemia is safe and effective, and the clinical efficacy is comparable to the fully matched hematopoietic stem cell transplantation.

Key words: Anemia, Aplastic, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Graft vs Host Disease

中图分类号:

R394.2

童春，郭智，楼金星，刘晓东，杨凯，何学鹏，张媛，陈鹏，陈惠仁. 单倍型异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：回顾性分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(36): 5821-5826.

Tong Chun, Guo Zhi, Lou Jin-xing, Liu Xiao-dong, Yang Kai, He Xue-peng, Zhang Yuan, Chen Peng, Chen Hui-ren. Haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe aplastic anemia: a retrospective analysis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(36): 5821-5826.

图/表（结果） 1

2.1 造血重建两组均随访至2015年7月，治疗组中位随访时间20.7个月(6-30个月)，15例患者均获造血重建，中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-¹和血小板≥20×10⁹ L^-¹的平均时间分别为16.7 d和22.8 d。对照组中位随访时间19.7个月(5-28个月)，15例患者均获造血重建，中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-¹和血小板≥20×10⁹ L^-¹的平均时间分别为15.6 d和21.4 d。全部患者均能较好耐受预处理方案，预处理期间无严重并发症发生。 2.2 移植相关并发症治疗组中发生移植物抗宿主病4例(27%)，其中急性移植物抗宿主病2例，Ⅲ度和Ⅳ度各1例，慢性移植物抗宿主病2例；发生在肠道1例、肝脏2例、皮肤1例；其中1例患者因Ⅳ度肠道移植物抗宿主病死亡，1例因Ⅳ度肝脏移植物抗宿主病死亡。肺部感染5例，最终有1例患者因肺部侵袭性真菌感染出现呼吸窘迫综合征死亡，同时还发生败血症3例。出血性膀胱炎3例、巨细胞病毒血症1例及皮肤软组织感染2例，其中1例败血症患者死亡，其余经积极治疗均得到有效控制。对照组15例患者中，3例发生急性移植物抗宿主病(20%)，分别为Ⅲ度肠道移植物抗宿主病2例，死亡1例，Ⅳ度肝脏移植物抗宿主病1例，治疗无效死亡。4例发生肺部感染，其中1例患者因为弥漫性肺炎无法控制死亡，其余12例患者均存活。 2.3 移植疗效全部患者自移植结束后开始随访观察，随访至2015年7月，中位随访时间20.2个月(5-30个月)，通过统计生存情况，治疗组患者因并发症死亡4例，其余11例存活，总生存率为73%，最长生存时间已达30个月。对照组患者因并发症死亡3例，其余12例存活，总生存率为80%，最长生存时间已达28个月，两组患者总生存率差异无显著性意义(P=0.67)。两组患者生存曲线见图1。 2.4 与造血干细胞移植有关的不良反应治疗组有3例患者在输注干细胞的过程中出现全身皮疹伴瘙痒，1例患者出现发热，考虑为过敏反应，予口服马来酸氯苯那敏片8 mg后症状缓解。对照组有1例出现发热，同样予对症处理后好转。余无其他严重不良反应。

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引言

材料方法

1.1 设计回顾性病例对比分析。

1.2 时间及地点于2013年1月至2015年1月在解放军北京军区总医院血液科完成。

1.3 对象

1.3.1 诊断标准所有患者经血象、骨髓象、骨髓病理及细胞遗传学、分子生物学及流式细胞学等检查确诊为再生障碍性贫血。重型再生障碍性贫血患者外周血象至少满足以下3条中的2条：①中性粒细胞计数< 0.5×10⁹ L^-¹。②网织红细胞绝对值<15×10⁹ L^-¹。③血小板计数< 20×10⁹ L^-¹。同时重型再生障碍性贫血患者骨髓象多部位增生减低，且除外引起全血细胞减少的其他疾病。

1.3.2 纳入标准 ①已经行单倍型异基因造血干细胞移植的患者，且明确诊断为重型再生障碍性贫血。②移植前均不合并严重基础疾病、活动性感染。③移植方案得到医院伦理委员会批准和患者及家属知情同意。

1.3.3 排除标准 ①仅接受输血和支持治疗的重型再生障碍性贫血患者，没有行造血干细胞治疗意愿的患者。②移植前合并严重基础疾病及感染的患者。

1.3.4 入选对象的一般情况单倍型异基因造血干细胞移植的15例重型再生障碍性贫血患者作为治疗组，其中男9例，女6例，平均年龄23.80(3-49)岁，全组患者从确诊至移植的中位时间为20个月(3-80个月)。同期行全相合异基因造血干细胞移植治疗的15例重型再生障碍性贫血患者作为对照组，其中男10例，女5例，平均年龄25.67(8-44)岁，全组患者从确诊至移植的中位时间为18.6个月(4-72个月)。供受者进行高分辨分子生物学配型，采用高分辨PCR-SSP方法确定患者和父母或子女供者HLA中有一条单倍型相同。

1.4 方法

1.4.1 预处理方案单倍型移植组(治疗组)采用环磷酰胺+氟达拉滨+白舒非+抗人淋巴细胞免疫球蛋白预处理方案，具体为：氟达拉滨30 mg/(m²•d)，连续用5 d，环磷酰胺14.5 mg/(kg•d)，连续用3 d，白舒非3.2 mg/ (kg•d)，用1 d，抗人淋巴细胞免疫球蛋白1.25 mg/kg，连续用3 d。全相合移植组(对照组)采用环磷酰胺联合抗人淋巴细胞免疫球蛋白预处理，具体为环磷酰胺50 mg/(kg•d)，连续用4 d，抗人淋巴细胞免疫球蛋白1.25 mg/kg，连续用5 d。

1.4.2 干细胞动员及采集治疗组和对照组均采用骨髓联合外周血干细胞移植，供者接受粒细胞集落刺激因子动员，剂量为5-10 μg/(kg•d)，共6 d，动员后第5天采集骨髓混悬液，第6天分离采集供者外周血干细胞。计数采集物中CD34⁺细胞数，确保输注单个核细胞数≥5×10⁸/kg，CD34⁺细胞中位数≥2.0×10⁶/kg。对于ABO血型主要不相合病例，采集骨髓后应用羟乙基淀粉分离沉降后再输注。

1.4.3 移植物抗宿主病预防两组患者均采用环孢素A加短程甲氨蝶呤为基础的经典移植物抗宿主病预防方案，再根据移植物抗宿主病严重程度加用霉酚酸酯、他克莫司预防移植物抗宿主病，预处理开始时即应用环孢素A 2.5 mg/(kg•d)，肠道功能恢复后改为口服，维持有效血药物浓度150-250 μg/L，短疗程应用甲氨蝶呤，10 mg/d，+1 d、+3 d、+6 d、+11 d，霉酚酸剂量为0.5-1.0 g/d、他克莫司剂量为0.1 mg/(kg•d)，维持有效血药物浓度5-15 mg/L，若无移植物抗宿主病表现在移植后半年逐步减停。

1.4.4 支持治疗所有患者在移植前均接受全面体检，全面排查口腔、耳鼻喉、肛周及呼吸道等部位的潜在感染灶，留置锁骨下静脉插管，药浴后进入百级层流病房，口服复方新诺明预防卡氏肺囊虫病，更昔洛韦预防巨细胞病毒，预处理开始后如出现发热，经验性使用抗生素，积极收集血、痰、局部分泌物等进行培养。预处理期间充分水化、碱化尿液，给予患者足够的胃肠外营养支持，保证充足的热量、维生素、微量元素及电解质的摄入。每周输注免疫球蛋白2.5-5.0 g，如血红蛋白<60 g/L、血小板<20×10⁹ L^-¹时予成分输血。

1.4.5 植入证据及随访全部患者每天检查血常规，移植后中性粒细胞≥0.5×10⁹ L^-¹的首日为粒细胞植入时间，未输注血小板悬液的情况下血小板连续3 d≥20×10⁹ L^-¹的首日为血小板植入时间。移植后1个月行性染色体核型分析(性别不同者)、DNA指纹图(性别相同者)等检查以明确患者造血重建细胞来源，移植后3个月可进行血型鉴定(血型不合者)。

1.5 主要观察指标所有患者均随访至2015年7月，中位随访时间20.2个月(5-30个月)，观察移植后全部患者植入情况、移植并发症及总体生存等情况。

1.6 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，生存分析采用Kaplan-Meier方法。

讨论

重型再生障碍性贫血是一种严重的骨髓造血功能衰竭性疾病，由于患者三系极度减低，发生致命性出血与感染的风险极大，严重威胁着患者的生命^[7-8]。对于无HLA全相合同胞供者的重型再生障碍性贫血患者，一线治疗可应用抗人淋巴细胞免疫球蛋白联合环孢素A的免疫抑制疗法^[9]，但治愈率极低且出现疗效可能需要半年以上或更长的时间，且复发率较高，治疗过程中仍离不开输注成分血以及抗感染等对症支持治疗^[10-11]。目前异基因造血干细胞移植已成为治疗重型再生障碍性贫血的最有效方法，能够达到治愈的目的，减少复发及克隆性改变，异基因造血干细胞移植作为重型再生障碍性贫血首选治疗方案已被国外多个中心推荐并被广泛实践^[12-14]。选择供者首先考虑HLA配型全相合^[15-16]，但由于中国计划生育国策的实施，使得这类供者不易获得，具有HLA配型相合的同胞兄弟姐妹的概率很低，找到全相合非血缘供者的概率亦较低，选择单倍体异基因造血干细胞移植为再生障碍性贫血患者在找不到全相合供者时提供了另一种选择，几乎每一个患儿至少都有一个HLA配型单倍型相合的父母可供移植，单倍型异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血已在临床较广泛的开展^[17-18]。朱玲等^[19]应用单倍型异基因造血干细胞移植治疗4例重型再生障碍性贫血患者，与同期4例全相合移植进行疗效对比，全相合采用氟达拉滨+环磷酸胺+抗人淋巴细胞免疫球蛋白预处理方案，单倍型相合移植采用氟达拉滨+环磷酸胺+抗人淋巴细胞免疫球蛋白+白舒非预处理方案，全相合组移植物抗宿主病预防采用联合免疫抑制剂的方法，单倍型组移植物抗宿主病预防除以上药物外，加用CD25单克隆抗体和霉酚酸酯，结果全部患者获得造血重建，随访后单倍型移植和全相合移植的8例患者均长期存活，他们认为单倍型和全相合移植均是治愈重型再生障碍性贫血的有效方法，可为患者提供长期生存的机会。Wang等^[20]对免疫抑制剂治疗无效、缺乏HLA匹配的17例重型再生障碍性贫血患者进行单倍型异基因造血干细胞移植，预处理方案包括白舒非、氟达拉滨、环磷酸胺和抗人淋巴细胞免疫球蛋白，所有患者均接受环孢素A、短期甲氨蝶呤、霉酚酸酯和巴利昔单抗预防移植物抗宿主病，在全部17例患者中，中性粒细胞植入中位时间为16 d，血小板植入中位时间为22 d，中位随访时间362 d (36-1 321 d)，累积急性移植物抗宿主病发生率为31%，只有1例患者发生Ⅳ度急性移植物抗宿主病，慢性移植物抗宿主病发生率为21%，他们的结果表明单倍型异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血安全有效，可作为缺乏全相合供者重型再生障碍性贫血患者的挽救性治疗。单倍型异基因造血干细胞移植成功打破了供者来源困难的局面，且父母供者具有较好的依从性，但存在植入困难、造血及免疫重建延迟、移植相关死亡率高及易复发等缺点^[21-23]，国内外有较多方法来诱导免疫耐受以解决植入困难及减少移植后相关并发症等问题，如体内选择性去除T细胞并增强免疫抑制、提高CD34⁺干细胞回输数量等技术、改良预处理方案等等^[24]，这使得单倍型异基因造血干细胞移植相关死亡率已显著减少。移植成功需要解决两个关键性问题：首先是保证造血干细胞的植入，同时避免致死性移植物抗宿主病的发生，其次使移植后达到良好的免疫功能重建^[25]。Huang等^[26]研究结果表明在预处理方案中应用大剂量抗人淋巴细胞免疫球蛋白诱导免疫耐受，父、母作为单倍型供者的总生存率为分别为69.5%和64.9%，他认为严重的移植物抗宿主病是导致移植失败的主要原因，通过避免发生致死性移植物抗宿主病，并且使移植后达到良好的免疫功能重建来提高移植的成功率。近年来已证实，移植后使用环磷酰胺是单倍型异基因造血干细胞移植中预防移植物抗宿主病的一种有效策略，但绝大多数报道都集中在血液恶性肿瘤病例中，Esteves等^[27]采用降低强度预处理，移植后使用环磷酰胺单倍型异基因造血干细胞移植治疗16例重型再生障碍性贫血患者，1年总生存率为67.1%。本研究单倍型移植组总生存率为73%，移植物抗宿主病发生率为27%，对照组总生存率为80%，移植物抗宿主病发生率为20%，两组患者总生存率及移植物抗宿主病发生率差异无显著性意义，该结果同样表明单倍型异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血安全有效，疗效与全相合异基因造血干细胞移植相当，适合临床推广应用。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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Haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe aplastic anemia: a retrospective analysis

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