不同来源间充质干细胞生物学特性差异

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.029

摘要/Abstract

摘要：

背景：间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为软骨、肌肉、肌腱等。间充质干细胞进行的临床试验主要包括组织损伤修复，如骨、软骨、关节损伤的修复，心脏、肝脏、脊髓损伤和神经系统疾病的治疗。
目的：比较各种来源的间充质干细胞的生物学特性。
方法：检索1987到2015年PubMed数据库和中国知网数据库收录的与间充质干细胞来源，间充质干细胞生物学特性相关的文献。从细胞表面标记物，增殖、分化、迁移能力，以及功能方面进行分析总结，探讨了各种来源的间充质干细胞的优缺点。
结果与结论：不同来源的间充质干细胞的增殖潜力和表面标记物存在差异。不同组织来源的间充质干细胞免疫活性可能与间充质干细胞处于不同组织中的活化状态、种属差异、组织来源和培养条件的不同有关，从而导致不同源性间充干细胞免疫活性也不完全相同。深入认识影响不同组织来源间充质干细胞迁移的因素和机制，可以增强不同源性间充质干细胞靶向迁移的能力，提高其在创伤愈合、组织修复和再生中的治疗效率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 培养, 间充质干细胞, 造血干细胞, 脐带, 胎盘, 骨髓, 细胞分化, 细胞增殖, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Mesenchymal stem cells, under in vivo or in vitro specific induction conditions, can differentiate into the cartilage, muscle, tendons and so on. Clinical trials concerning mesenchymal stem cells mainly include tissue repair (such as bone, cartilage and joint repair) and treatment of heart, liver, spinal cord injury and nervous system diseases.
OBJECTIVE: To compare the biological characteristics of mesenchymal stem cells from different sources.
METHODS: PubMed and CNKI databases were retrieved for articles related to sources of mesenchymal stem cells and biological characteristics of mesenchymal stem cells published from 1987 to 2015. The retrieved articles were summarized and analyzed in the following aspects: cell surface marker, proliferation, differentiation, migration, and function, so as to explore the merits and demerits of mesenchymal stem cells from different sources.
RESULTS AND CONCLUSION: A difference in the proliferation ability and surface markers is found between different sources of mesenchymal stem cells. Immunological competence of mesenchymal stem cells from different sources may be correlated with their activation status, species differences, tissue sources and culture conditions, resulting the immunological competence of mesenchymal stem cells from different sources is not exact the same. In-depth understanding of the factors and mechanisms by which influence the migration of mesenchymal stem cells from different sources can enhance the migration ability of different sources of mesenchymal stem cells, and increase their efficiency in wound healing, tissue repair and regeneration treatment.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Mesenchymal Stem Cells, Cell Proliferation, Cell Differentiation, Antigens, Surface

中图分类号:

R394.2

方洪松，周建林，彭昊，邓爽，翁金清，刘丰，陈森，周观金. 不同来源间充质干细胞生物学特性差异[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(32): 5243-5248.

Fang Hong-song, Zhou Jian-lin, Peng Hao, Deng Shuang, Weng Jin-qing, Liu Feng, Chen Sen, Zhou Guan-jin. Biological characteristics of different sources of mesenchymal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(32): 5243-5248.

图/表（结果） 1

2.1 不同来源间充质干细胞表面标记物差异细胞的表面标记往往与特定的功能相关，不同组织来源的间充质干细胞除了保持间充质干细胞的表面标记外，相互之间仍有一定差异^[14-15]。间充质干细胞来源、供者年龄、提取的方法、培养方法、细胞所处分化阶段和扩增条件的差异被认为是造成不同研究人员观察到的间充质干细胞表达不同的标记的原因^[16]。脐带属于胚胎外组织，是胎儿分娩后的废弃物，组织来源广泛，取材容易且对供者无任何损伤，基础医学研究及临床应用伦理学争论较少，且脐带间充质干细胞具有增殖分化潜能，低免疫原性，因此有望成为骨髓间充质干细胞的理想替代来源。

人脐带来源间充质干细胞表型，细胞表达常见的间充质干细胞表面标记CD90，CD73，CD105，CD44，不表达CD45，CD11b和CD34^[17]。研究显示人脐带间充质干细胞冻存前与原代复苏后不同代数下细胞均表现出相同的表型，CD29，CD44，CD49e，CD73，CD90阳性，CD34，CD45，CD271阴性，提示人脐带间充质干细胞原代低温冻存复苏后细胞表面标志性分子无变化^[18]。

Lee等^[19]应用梯度离心法从脐带血中分离得到间充质干细胞，同时证明了脐血来源的间充质干细胞不表达CD90，低表达CD166，而有别于骨髓来源的间充质干细胞。

李东飞等^[20]发现SD大鼠大网膜和腹股沟脂肪垫来源间充质干细胞形态相似，细胞倍增时间接近，流式细胞术检测发现CD11b，CD29，CD106和CD90表达率接近，CD45和CD49d表达率不同，即SD大鼠大网膜和腹股沟脂肪垫来源的间充质干细胞的免疫表型不完全相同。

有研究发现羊水干细胞原代生长较慢，传代后生长迅速，体外倍增时间约36 h，反转录PCR检测显示羊水干细胞表达Oct-4，Nanog基因，说明羊水中具有干细胞性质的细胞群，表达间充质干细胞表面标志，符合间充质干细胞的特点^[21]。

张红艳等^[22]实验研究发现胎盘间充质干细胞、骨髓间充质干细胞均成贴壁生长、形态均一的成纤维样细胞梭形外观，但后者体积略小。2种细胞均高表达CD29，CD44，不表达CD34，CD106，可见从胎盘和骨髓中培养出的间充质干细胞在细胞形态、生长特性等方面基本相似，胎盘间充质干细胞可作为组织工程的另一成体干细胞来源。洪艳等^[23]利用流式细胞仪检测从人胎盘绒毛膜与绒毛滋养层中分离得到细胞间充质干细胞，其表面标记CD90，CD73以及CD105的阳性率都在90%以上，2种来源的细胞生长都呈现典型的成纤维细胞形态，表明绒毛膜与绒毛滋养层中分离得到细胞都具有间充质干细胞的特性。间充质干细胞可用于自身免疫性疾病的治疗，作为从人胎盘绒毛膜获得的间充质干细胞在自身免疫系统疾病方面可能具有更大的优势。

2.2 不同来源间充质干细胞免疫表型间充质干细胞具有低免疫原性和免疫调节作用，而且对T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等免疫细胞有免疫调节作用。

间充质干细胞不活化异基因T细胞，对T细胞增殖产生免疫抑制作用，免疫调节作用，包括初始和记忆性T细胞的增殖，同种异基因抗原、丝裂原或抗原特异性刺激，不诱导静止基T细胞凋亡，诱导活化的T细胞凋亡。

骨髓间充质干细胞抑制B细胞增殖，增殖抑制与B细胞的凋亡无关，而与细胞周期滞留于G₀/G₁有关，由可溶性细胞因子介导(不需细胞间直接接触)，抑制抗体IgA、IgM，IgG生成。

静止期自然杀伤细胞不能裂解人间充质干细胞；白细胞介素2活化的自体及异体自然杀伤细胞均可裂解骨髓间充质干细胞。骨髓间充质干细胞抑制白细胞介素2诱导的静止期自然杀伤细胞的增殖，部分抑制已活化自然杀伤细胞的增殖。经干扰素γ预处理可抑制该裂解作用上调间充质干细胞的HLA-1类分子水平，阻止自然杀伤细胞活化。人骨髓间充质干细胞与树突状细胞共培养对树突状细胞分化、成熟、功能影响。显著抑制单核细胞向树突状细胞分化(无需细胞间接触)，抑制树突状细胞分泌肿瘤坏死因子α的能力，引起免疫耐受^[2]。

间充质干细胞免疫调节机制可由分泌可溶性细胞因子如白细胞介素10、转化生长因子β1、前列腺素E2、肝细胞生长因子、白细胞介素2等介导。诱导CD8⁺调节性T细胞发挥免疫抑制作用。人骨髓间充质干细胞可能干涉抗原呈递细胞的成熟，转变为调节性抗原呈递细胞产生，抗炎症细胞因子白细胞介素10表达升高。

不同组织来源的间充质干细胞免疫活性，可能与间充质干细胞处于不同组织中的活化状态、种属差异、组织来源和培养条件的不同有关，从而导致不同源性间充干细胞免疫活性也不完全相同^[24-25]。但目前对间充质干细胞发挥免疫调节的作用机制还不完全了解。有研究显示BN大鼠脂肪间充质干细胞具有和骨髓间充质干细胞同样的低免疫原性和免疫调节功能^[26]。

2.3 不同来源间充质干细胞增殖、分化、迁移特性的比较有实验研究发现胎儿骨髓间充质干细胞和胎儿肝脏间充质干细胞原代培养时间、原代培养细胞数量差异有显著性意义，而第2代细胞差异无显著性意义，二者生长曲线相似，但胎儿骨髓间充质干细胞的增殖速度较快，细胞周期分析显示G₀-G₁期细胞在胎儿骨髓间充质干细胞与胎儿肝脏间充质干细胞分别占96.1%和91.2%。因此认为在相同时间内，从胎儿骨髓中可以获得更多的间充质干细胞，胎儿骨髓间充质干细胞具有较大的增殖潜能、增殖速度以及分化能力^[27]。

也有研究比较脂肪来源间充质干细胞和骨髓来源间充质干细胞的增殖速率，结果显示二者具有类似的免疫调节作用，在相同体积的脂肪组织中能够得到的干细胞前体细胞的数量是骨髓组织的10倍以上，因此脂肪来源间充质干细胞较难以获得的骨髓来源间充质干细胞更有广泛的应用前景^[28]。

蔡琼霞等^[29]对脐血源性和脐带源性的间充质干细胞增殖能力进行比较，用同体积培养瓶培养一份脐带源性间充质干细胞和脐血源性间充质干细胞，脐血源性间充质干细胞原代培养15-20 d细胞80%融合，第3代培养8-13 d细胞可达融合80%；脐带源性间充质干细胞原代培养8-10 d融合80%，第3代培养5-7 d细胞80%融合。因此证实脐带来源的间充质干细胞比脐血来源的间充质干细胞具有更强的增殖能力。Roura等^[30]研究表明通过长期培养和传代后可获得大量脐血来源间充质干细胞的分离纯化满足临床细胞治疗的需要。同样比较脐静脉、成人骨髓及胎儿骨髓3种不同来源的间充质干细胞的增殖潜能，实验结果认为脐静脉源间充质干细胞的增殖能力优于骨髓间充质干细胞，尽管略弱于胎源性间充质干细胞，但其来源广泛、分离方便、间充质干细胞得率高，且没有伦理限制，是一种较好的间充质干细胞来源^[31]。

人脐静脉间充质干细胞可体外诱导分化为神经元，有向神经细胞分化的可行性^[32-33]。此外，脐带血来源间充质干细胞不但与骨髓间充质干细胞一样具有多向分化能力，如分化为成骨细胞、软骨细胞和肝细胞，并且更为原始，因此免疫原性弱，可以逃避免疫监视，逐渐被学者们重视^[34-35]。

研究表明，间充质干细胞是体内一类具有增殖、分化潜能的成体干细胞，能靶向迁移到损伤组织，并对损伤部位进行修复；可以向肿瘤组织迁移，具有极好的迁移能力和肿瘤趋向性；在临床炎症疾病的治疗中显示了广阔的应用前景^[36-37]。因此，间充质干细胞在创伤后组织修复和细胞治疗中具有重要的作用和价值，而其迁移能力是影响其修复和治疗功效的关键因素^[38-39]。

深入认识影响不同组织来源间充质干细胞迁移的因素和机制，可以增强不同源性间充质干细胞靶向迁移的能力，提高其在创伤愈合、组织修复和再生中的治疗效率^[40]。通过对人羊膜及脐带来源间充质干细胞的迁移能力进行了比较，原子力显微镜扫描结果显示，羊膜来源间充质干细胞具有更强的粘附能力^[41]。Li等^[42-44]比较骨髓、胎盘、脐带来源的来源间充质干细胞的迁移能力，表明不同来源的间充质干细胞显示出不同的迁移能力，不同来源的间充质干细胞对损伤组织定向迁移和组织分化的能力也是不同的(图1)。

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引言

间充质干细胞来源于发育早期中胚层，是存在于骨髓、新生儿脐带等组织中的多能干细胞^[1]，广泛存在于人体各组织中，可来源于骨髓，胰腺，皮肤肺等多处器官组织。1987 年，Friedenstein等^[2]利用自然贴壁法从获得的骨髓基质细胞中发现除了造血干细胞，还存在一类中胚层发育的早期细胞(骨髓间充质干细胞)，来源于发育早期的中胚层和外胚层。近年来随着研究的深入，发现间充质干细胞可来源于不同的种属，如小鼠、大鼠、兔、羊、猪、猴、人；也在许多其他的组织中发现有间充质干细胞的存在，在滑膜、肝脏、肺脏、牙周质、胰腺、眼结膜、脂肪、肌腱、甚至在羊水及头皮组织中均可以培养出间充质干细胞^[3-4]。间充质干细胞具有自我更新，多向分化潜能，在体外能传40代，并保持稳定的表型和多向分化潜能。体外培养扩增的间充质干细胞作为组织工程的种子细胞，可修复各种组织和器官，如骨、软骨、肌腱、皮肤、神经组织、心肌，可作为基因治疗的载体细胞，利用其免疫抑制、降低移植排斥反应，也可用于器官或组织移植。目前应用较多的有骨、软骨和关节损伤的修复，造血干细胞移植治疗移植物抗宿主病，自身免疫性疾病的治疗，脊髓损伤和神经系统疾病的治疗。细胞表面标记物可以体现细胞的一些基本特征，细胞的表面标记与其特定的功能相关^[5-6]。间充质干细胞具有独特的细胞表型^[7-8]。目前人类间充质干细胞表面比较肯定存在的标记物有CD10，CD13，CD29，CIM4，CD90和CD1，表面阴性的为CD14，CD34，CD45^[9-10]，其他如CD105，CD73，CD44，CD71，CD90，CD166、基质细胞抗原(STRO-1)等多种细胞表面分子，并分泌白细胞介素6、白细胞介素7、白细胞介素8、白细胞介素11、干细胞生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子β等。利用其表面标记分子进行鉴定分选，也就成为间充质干细胞研究中的一项重要任务和目标^[11]。 Tantrawatpan等^[12]和Teotia等^[13]研究证实，不同来源间充质干细胞的表面标记物、免疫表型、迁移和增殖分化等生物学功能方面均有差异性，这直接影响干细胞在再生、组织工程、细胞治疗等方面的应用。作者拟从细胞表面标记物，增殖、分化、迁移能力，以及功能方面进行分析总结，探索各种来源的间充质干细胞的优缺点，为今后临床利用不同来源间充质干细胞的优劣势将其应用于不同的领域提供帮助。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

间充质干细胞在骨关节疾病，神经系统疾病，心血管疾病，血液系统疾病，肝脏疾病，糖尿病和烧伤等均有应用。可进行临床试验的主要包括组织损伤修复，如骨、软骨、关节损伤的修复，心脏、肝脏、脊髓损伤和神经系统疾病的治疗。造血干细胞移植增强造血功能，治疗移植物抗宿主病，其他还有自身免疫性疾病。因为微环境决定间充质干细胞的分化，而且间充质干细胞相对容易在体外被诱导分化为成骨细胞和软骨细胞，所以间充质干细胞在骨损伤的治疗有广泛的应用。研究证实骨髓间充质干细胞移植能较好的修复关节软骨缺损，创伤小，疗效可靠^[45]。应用生物材料构建支架作为细胞载体构建组织工程化组织行损伤修复是目前研究的重要内容。将骨髓间充质干细胞接种于磷酸钙骨水泥支修复骨缺损可促进骨组织再生，恢复骨的刚度和强度，有望作为一种新型人工骨材料^[46]。自体骨膜材料复合骨髓间充质干细胞与软骨细胞移植能够较好修复关节软骨缺损。人羊膜衍生膜负载骨髓间充质干细胞可以修复兔膝关节髁间窝非负重区关节软骨缺损^[47]。此外利用基因转染间充质干细胞能诱导其成软骨分化，达到修复损伤的目的。聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有低的免疫性、良好的生物相容性及可调控的降解性目前广泛应用于组织工程材料。丝素蛋白/羟基磷灰石复载骨髓间充质干细胞可有效修复软骨损伤。人脐带间充质干细胞复合壳聚糖/乳酸-己内酯共聚物支架可体外构建组织工程软骨用于损伤修复。间充质干细胞在组织工程，组织器官移植、基因治疗、免疫治疗中将有越来越重要的用途。因此明确特定的标记物以及不同组织来源间充质干细胞诱导分化机制将为临床应用的安全性提供可靠的理论和实践基础。

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