骨髓间充质干细胞藻酸钙移植物与复合降解膜修复皮肤缺损

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.022

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (32): 5204-5209.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.022

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骨髓间充质干细胞藻酸钙移植物与复合降解膜修复皮肤缺损

王楠¹，孙佩杰²，苏秋香²，富玲³，周哲⁴，李娜然²，杨晓霞⁵

1大连医科大学，辽宁省大连市 116044；沈阳医学院，2形态中心，5医学应用技术学院，辽宁省沈阳市 110034；
3沈阳医学院附属奉天医院手外科，辽宁省沈阳市 110024；4沈阳市刑警支队法医司法鉴定中心，辽宁省沈阳市 110000

出版日期:2015-08-06 发布日期:2015-08-06
通讯作者: 李娜然，高级实验师，沈阳医学院形态中心，辽宁省沈阳市 110034 并列通讯作者：杨晓霞，硕士，教授，沈阳医学院医学应用技术学院，辽宁省沈阳市 110034
作者简介:王楠，女，1992年生，辽宁省沈阳市人，汉族，2016年大连医科大学毕业，主要在导师的指导下从事组织损伤修复研究。

Calcium alginate/bone marrow mesenchymal stem cells combined with degradation membrane for repair of skin defects

Wang Nan¹, Sun Pei-jie², Su Qiu-xiang², Fu Ling³, Zhou Zhe⁴, Li Na-ran², Yang Xiao-xia⁵

1Dalian Medical University, Dalian 116044, Liaoning Province, China;
2Morphology Center, Shenyang Medical College, Shenyang 110034, Liaoning Province, China;
3Department of Hand Surgery, Fengtian Hospital of Shenyang Medical College, Shenyang 110024, Liaoning Province, China;
4Forensic Center of Shenyang Interpol Detachment, Shenyang 110000, Liaoning Province, China;
5School of Medical Application Technology, Shenyang Medical College, Shenyang 110034, Liaoning Province, China

Online:2015-08-06 Published:2015-08-06
Contact: Li Na-ran, Senior experimentalist, Morphology Center, Shenyang Medical College, Shenyang 110034, Liaoning Province, China Corresponding author: Yang Xiao-xia, Master, Professor, School of Medical Application Technology, Shenyang Medical College, Shenyang 110034, Liaoning Province, China
About author:Wang Nan, Dalian Medical University, Dalian 116044, Liaoning Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：一直以来学者们认为皮肤移植是修复大面积组织缺损最有效的方法，但都存在供体来源限制和免疫排斥反应等问题，因此，加速真皮的构建在皮肤组织工程中极为重要。
目的：观察骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶、碱性成纤维细胞生长因子复合缓释降解膜修复皮肤缺损的效果。
方法：新西兰大耳白兔15只，取其自体髂骨骨髓，体外分离出骨髓间充质干细胞进行培养、扩增、传代并纯化备用；制作皮肤全层缺损模型3处，随机植入自体骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶、碱性成纤维细胞生长因子复合降解膜(实验组)，自体骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶(对照1组)，不含骨髓间充质干细胞的藻酸钙凝胶(对照2组)，术后均用羊膜覆盖创面。术后7，14，21 d取新生创面组织，进行苏木精-伊红染色、免疫组织化学染色及图像分析仪测定。
结果与结论：实验组皮下真皮组织增生明显，其成纤维细胞、血管及胶原纤维较多，特别是术后14，21 d表皮增生较快，其覆盖范围较大，术后21 d，新生表皮大多重建呈多层结构，明显优于对照1组和对照2组。由此可见，骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶和碱性成纤维细胞生长因子复合降解膜植入皮肤缺损局部，加速了真皮组织的再生修复，从而促进表皮的再生和重建。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 骨髓间充质干细胞, 碱性成纤维细胞生长因子, 藻酸钙凝胶, 维生素C, 复合缓释降解膜, 羊膜, 皮肤缺损

Abstract:

BACKGROUND: Skin transplantation is regarded as the most effective therapy for large-area skin defects, which is limited by donor sources and immune rejection. Therefore, it is extremely accelerate the construction of the dermis in skin tissue engineering.
OBJECTIVE: To investigate the effects of bone marrow mesenchymal stem cells/calcium alginate gel, basic fibroblast growth factor and degradation membrane on the repair of full-thickness skin defects.
METHODS: Bone marrow mesenchymal stem cells were isolated from 15 New Zealand rabbits, and then cultured, amplified, subcultured and purified. Three full-thickness skin defects were made on the back of every rabbit, and randomly treated with bone marrow mesenchymal stem cells/calcium alginate gel, basic fibroblast growth factor and degradation membrane as experimental group, bone marrow mesenchymal stem cells/calcium alginate gel as control 1 group, and calcium alginate gel as control 2 group. The wounds were all covered with amniotic membrane. After 7, 14, 21 days, new wound tissues were taken for hematoxylin-eosin staining, immunohistochemistry staining and image analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Dermis tissues in the experimental group were obviously thicker than those in control 1 and control 2 groups; there were more fibroblasts, vessels and collagen fibers in the experimental group. Especially at 14 and 21 days after operation, epidermal hyperplasia was faster with a larger coverage area in the experimental group, and at 21 days, the new epidermal tissues mainly exhibited multi-layered structure, which was superior to the control 1 and 2 groups. It follows that the combination of bone marrow mesenchymal stem cells/calcium alginate gel, basic fibroblast growth factor and degradation membrane for skin defects can accelerate the repair and regeneration of the dermis, and thus promote the epidermis regeneration and reconstruction.

Key words: Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cells, Alginates, Fibroblast Growth Factor 2

中图分类号:

R394.2

王楠，孙佩杰，苏秋香，富玲，周哲，李娜然，杨晓霞. 骨髓间充质干细胞藻酸钙移植物与复合降解膜修复皮肤缺损[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(32): 5204-5209.

Wang Nan, Sun Pei-jie, Su Qiu-xiang, Fu Ling, Zhou Zhe, Li Na-ran, Yang Xiao-xia. Calcium alginate/bone marrow mesenchymal stem cells combined with degradation membrane for repair of skin defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(32): 5204-5209.

图/表（结果） 5

2.1 大体观察结果术后兔单笼饲养，进食正常，全部存活。术后7，14，21 d取材时，见各组局部愈合状况良好。创面与移植物之间有硬痂，凹陷深浅不一，紧密程度不一，光滑各异；与周边组织连接程度不同，清晰程度各异，各组间对比有明显差异。术后21 d，实验组创面与移植物连接较疏松，几乎完全脱离，创面与周边组织相似，并处于同一水平；对照1组创面尚有凹陷，与周边组织连接较紧密；对照2组创面凹陷程度较深，移植物与创面连接紧密，与周边组织分界清晰。 2.2 组织学观察结果术后7 d局部组织可见大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，移植物与深筋膜贴近存在，其周边和深筋膜组织内可见血管、胶原纤维和成纤维细胞等长入其中，创面周围未见明显变化。随术后时间推移，在移植物与深筋膜之间有厚薄不一的新生组织出现，由大量的新生毛细血管、成纤维细胞和粗细不一的胶原纤维组成；创面周围的真皮组织逐渐长入该新生组织内，两者呈移行状态；创面周围表皮组织增生明显，并逐渐爬向新生组织的表面，并逐步重建为多层结构。上述变化在各组间有明显差异，实验组在不同时间点新生真皮组织均较对照1组、对照2组多且密集，功能旺盛的成纤维细胞特别是Ⅰ型胶原阳性的成纤维细胞、新生毛细血管及胶原纤维明显多于对照1组，对照1组明显优于对照2组；实验组新生表皮生长速度快，覆盖新生真皮组织的面积大，且表皮逐渐重建为多层结构，其生长情况明显优于对照1组，对照1组明显优于对照2组。特别是术后21 d上述变化尤为显著(图1-3)。

2.3 图像分析仪测定结果 2.3.1 真皮厚度术后14，21 d每组分别选取5个创面观察真皮组织生长情况，以术后21 d真皮组织最厚，14 d次之。对3组真皮组织厚度进行统计学分析，差异有显著性意义。其中实验组与对照1组差异有显著性意义(P < 0.05)，实验组与对照2组差异有非常显著性意义(P < 0.01)，对照1组与对照2组差异有显著性意义(P < 0.05)，见表1。

2.3.2 表皮厚度术后14，21 d每组分别选取5个创面观察表皮组织生长情况，并进行统计学分析，其中实验组与对照1组差异有非常显著性意义(P < 0.01)，实验组与对照2组差异有非常显著性意义(P < 0.01)；而术后14 d时对照1组与对照2组间差异无显著性意义，术21 d时两组间差异有显著性意义(P < 0.05)，见表2。

2.3.3 成纤维细胞数术后14，21 d各组创面新生组织中成纤维细胞数量进行统计学分析，结果见表3。

由表3可见，实验组与对照1组比较差异有显著性意义 (P < 0.05)，实验组与对照2组比较差异有非常显著性意义(P < 0.01)，对照1组与对照2组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。

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引言

材料方法

设计：随机对照，动物体内观察实验。

时间及地点：实验于2009年3月至2010年2月在沈阳医学院附属奉天医院动物实验中心和沈阳医学院形态中心完成。

材料：

实验动物：大耳白兔15只，雌雄不限，4个月龄，体质量1.0-1.5 kg，由中国医科大学实验动物中心提供，许可证号SCXK(辽)2009-0002。实验过程中对动物的处置符合动物伦理学要求，符合2006年科学技术部发布的《关于善待实验动物的指导性意见》^[3]。

主要试剂：EDTA购自美国Biosharp公司，BrdU和Ⅰ型胶原试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司，人淋巴细胞分离液购自中国医学科学院生物医学研究所，L-DMEM培养基和胎牛血清购自美国Gibco公司，碱性成纤维细胞生长因子购自珠海东大制药有限公司。

主要仪器：MCO-15AC孵箱(日本SANYO公司)，LGJ-18冷冻干燥机(北京四环科学仪器厂)，Leic AQ500IW图像分析仪(德国徕卡仪器有限公司)，KDC-40低速离心机(科大创新股份有限公司)，WHY-2数显网泛水恒温振荡器(江苏大地自动化仪器厂)，NIKE-2000倒置显微镜(日本NIKE公司)。

实验方法：

自体骨髓间充质干细胞分离、培养、扩增和传代：自兔髂后上棘和股骨转子处取骨髓液5 mL，加入淋巴细胞分离液经离心后分离出骨髓间充质干细胞，加入含体积分数为10%胎牛血清的L-DMEM培养基5 mL，吹打混匀，接种后置入37℃、体积分数为5%CO₂、95%湿度的孵箱中培养，3-5 d换液1次。细胞贴壁生长待融合铺展80%时，用0.25%胰蛋白酶和0.1%EDTA消化，按1︰2比例传代培养。取第2代细胞进行移植，移植前4 h，用PBS洗涤，0.25%的TNE消化、离心后，收集细胞，调整为3.5×10¹⁰ L^-¹的细胞浓度备用。

碱性成纤维细胞生长因子复合缓释降解膜的制备：课题组研制缓释生物降解膜已获国家发明专利(专利号200410021474.0)。以明胶和壳多糖为主要原料，根据缓释时间的需求，按一定的比例配制，加入一定量碱性成纤维细胞生长因子和维生素C后，铺膜备用。

羊膜的制备：新鲜牛羊膜清洗后，在0.2%戊二醛溶液中放置15 min后，用0.5%SDS处理30 min，恒温水浴振荡器里消化过夜，再用0.25%胰蛋白酶处理，恒温水浴振荡器里消化3 h。PBS洗涤后冷冻干燥后备用。

皮肤缺损模型的制备：取大耳白兔15只，氯胺酮和安定肌肉注射麻醉后，呈俯卧位，四肢固定，背部脊柱及其两侧的术区剃毛备皮消毒后，在同一条件下，在每只兔的背部制作直径为2 cm深达筋膜的圆形全层皮肤缺损3处，随机植入骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶、碱性成纤维细胞生长因子复合降解膜(含碱性成纤维细胞生长因子和维生素C的一面与胶状物接触)(实验组)，骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶(对照1组)，藻酸钙凝胶(对照2组)。术后均用羊膜覆盖创面，局部加压固定。兔单笼饲养，正常饮食。

骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶植入：在皮肤缺损部位加入1.5 mL已调好的细胞浓度为3.5×10¹⁰ L^-¹的骨髓间充质干细胞悬液，再加入等量的藻酸钠溶液后，逐渐滴加氯化钙溶液，使之形成半胶状。

大体观察：观察兔的一般生存状态，观察创面愈合情况及与周边组织关系等。

取材：术后7，14，21 d随机处死5只大耳白兔，取创面组织，一部分用于苏木精-伊红染色，一部分用于免疫组织化学染色。

苏木精-伊红染色：取新生创面组织，经体积分数10%甲醛溶液固定，常规石蜡包埋连续切片(6 μm)，进行苏木精-伊红染色，观察创面处新生组织的结构、新生真皮和新生表皮以及创面组织和周围组织间的相互关系。

免疫组织化学染色：取新生创面组织，经常规固定石蜡包埋后连续切片(6 μm)，采用S-P法进行免疫组织化学染色，观察创面局部胶原纤维生长状况。

图像分析仪测定：在显微镜下观察染色切片，采用Leic AQ500IW图像分析仪计算出新生真皮、表皮厚度，Ⅰ型胶原阳性细胞数目等。

主要观察指标：①组织学观察结果。②新生真皮、表皮厚度，Ⅰ型胶原阳性细胞数目。

统计学分析：由第一作者采用SPSS 11.0软件完成统计处理工作，组间比较采用配对t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

皮肤是机体最大的器官，大面积烧伤和创伤后，尽早覆盖创面、减轻瘢痕形成，是临床要解决的关键问题所在。皮肤大面积损伤治疗虽取得很大进展，但仍存在一定局限性，创伤愈合后在外观形态、组织结构和功能上均与正常皮肤有一定的差距。多数学者认为：皮肤移植是修复大面积软组织缺损最有效的方法。但无论是自体皮移植还是异体皮移植均受到供者来源的限制；而异体皮或人工合成皮肤移植，存在着不同程度免疫排斥反应等。近年来组织工程皮肤研究已成为热点，在表皮干细胞和真皮支架材料方面研究较多，但在真皮生长速度、真皮修复程度对表皮再生和重建影响方面研究较少。作者认为，在皮肤损伤修复时，真皮组织的修复是表皮再生和重建的基础，它向表皮提供所需营养，会加快表皮的再生和重建。本研究采用骨髓间充质干细胞藻酸钙凝胶和碱性成纤维细胞生长因子复合降解膜置入皮肤缺损局部，旨在加速真皮组织的再生和修复，从而进一步促进表皮的新生和重建。碱性成纤维细胞生长因子是中胚层来源细胞的有丝分裂原和分化诱导的维持因子，它能激活有丝分裂原活性，促进成纤维细胞的分裂转化和胶原纤维的合成，也可促进间质干细胞分裂、增殖和分化为成纤维细胞^[4]；碱性成纤维细胞生长因子是体内发现的最有效的血管形成因子之一，能有效地促进血管内皮细胞的增殖、分裂，进而促进血管的形成。在机体的正常发育、创伤愈合、缺血性疾病治疗以及在组织移植中有重要的作用^[5]。大量研究证明，维生素C是胶原纤维合成过程中所需羟化酶的辅因子，维生素C具有参与和活跃成纤维细胞合成胶原纤维及无定形基质的作用^[6]。骨髓间充质干细胞是来自中胚层的早期细胞，具有多向分化潜能。在体外适当的条件下，经诱导可转化为多种不同类型的细胞^[7-8] ，其分化方向易受微环境所调控；免疫原性较弱，在移植时不需要免疫抑制剂，植入部位未见有肿瘤发生^[9]，因此安全性能好，是细胞移植的理想选择，它作为种子细胞已得到广泛关注。研究表明，骨髓间充质干细胞在适当的条件下可转化为上皮细胞，为组织工程皮肤提供种子细胞，另外它能参与真皮的修复重建，促进皮肤创伤愈合^[10-11]。目前骨髓间充质干细胞促进皮肤创伤愈合的机制仍不清楚，学者们说法不一，但归纳起来有以下两个方面：一是骨髓间充质干细胞分化为表皮细胞^[12]、血管内皮细胞、成纤维细胞等皮肤组织成分，直接参与皮肤重建；二是骨髓间充质干细胞分泌表皮生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，这些因子在调节细胞表型和创面修复中起重要作用。本研究中采用藻酸钙凝胶作为载体可使骨髓间充质干细胞在损伤局部积聚，减少迁移和扩散；骨髓间充质干细胞与藻酸钙凝胶有较好的生物相容性，并能保持其增生分裂能力^[13-14]，伴随着藻酸钙的降解而被释放出来，从而在局部维持一定浓度。在损伤局部置入自行研制的碱性成纤维细胞生长因子和维生素C缓释降解膜，二者可自膜内缓慢释放，不影响其生物活性和效能，在局部维持一定的浓度和时间，改善了局部微环境，在诱导骨髓间充质干细胞分化的同时也促进局部组织损伤修复，而膜本身逐渐降解被机体吸收。该膜已获国家发明专利(专利号200410021474.0)，其用于修复肌腱、周围神经及脊髓损伤已证明有明显促进其修复的作用^[15-16]。局部置入骨髓间充质干细胞、碱性成纤维细胞生长因子和维生素C后，新生真皮组织生长速度较快，覆盖范围较大，新生的组织中可见较多的功能旺盛成纤维细胞、Ⅰ型胶原阳性成纤维细胞和胶原纤维，其中实验组真皮组织再生情况明显好于对照1组和对照2组。结果表明：置入碱性成纤维细胞生长因子和维生素C缓释降解膜后，一方面碱性成纤维细胞生长因子促进骨髓间充质干细胞分裂增殖和分化为成纤维细胞，另一方面与维生素C共同作用促进成纤维细胞合成胶原纤维；促进血管内皮细胞的增殖、分裂，促进血管的形成。由于3者的共同作用，改善了损伤局部的微环境，明显地促进了真皮组织的再生与修，其作用机制可能是以下几个方面：①碱性成纤维细胞生长因子通过其趋化作用使巨噬细胞、间充质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等参与组织修复的细胞向创伤局部聚集，启动创伤修复过程^[17]。②碱性成纤维细胞生长因子作用于骨髓间充质干细胞表面的受体，通过促分裂效应加速细胞周期转变，从而促进它向表皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等皮肤组织细胞转化，从而参与修复过程。③碱性成纤维细胞生长因子直接作用于成纤维细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、表皮细胞等参与组织修复细胞，促进其增殖，加速组织修复。④碱性成纤维细胞生长因子通过竞争作用激活内源性生长因子活性或上调组织修复细胞上生长因子受体的活性，进而加速信号传递，从而加速创面修复^[18]。实验结果表明：术后21 d，新生真皮组织较厚、结构成分较多，新生的真皮组织几乎完全被再生的表皮所覆盖，可见再生的表皮较厚，结构近似于正常表皮结构，靠近表皮附近的真皮组织近似于真皮乳头层，其下方颇似真皮网状层。此种病理变化在术后21 d明显好于术后14 d和7 d，实验组明显好于对照1组和对照2组。由此可知：在真皮组织修复过程中并非其全程对表皮再生都起同样的作用，在不同时期对表皮再生和重建存在不同的影响。真皮的修复程度对表皮的再生和重建有重要作用，应该有最佳时期存在，提示皮肤全层损伤后，应选择最适宜的时间进行表皮细胞移植，将对表皮的新生和重建起到积极促进作用。本研究在植入骨髓间充质干细胞的同时，置入碱性成纤维细胞生长因子和维生素C缓释降解膜，改善了损伤局部环境后，明显地促进真皮的再生和修复，从而加速表皮的再生和重建。由此可见：在组织工程皮肤研究中，除了侧重种子细胞和基质材料研究，还应关注移植部位微环境的改善，它对表皮的新生和重建也起到至关重要的作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

骨髓间充质干细胞藻酸钙移植物与复合降解膜修复皮肤缺损

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