神经干细胞移植脑出血恢复期大鼠神经功能和促血管生成素1及受体的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.021

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (32): 5199-5203.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.021

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神经干细胞移植脑出血恢复期大鼠神经功能和促血管生成素1及受体的表达

任虹宇，李明轩，何承，樊永丽，马建功，司昊天，方树民，张小广，王晓斌

河南大学第一附属医院，河南省开封市 475000

出版日期:2015-08-06 发布日期:2015-08-06
通讯作者: 何承，主任医师，教授，河南大学第一附属医院，河南省开封市 475000
作者简介:任虹宇，男，1985年生，河南省鹿邑县人，汉族，2015年河南大学毕业，硕士，医师，就职于河南大学第一附属医院，主要从事神经外科疾病的临床与基础研究。
基金资助:
2011年河南省医学科技攻关计划项目(2011020110)

Neurologic function and expression of angiopoietin-1 and its receptor at recovery stage of cerebral hemorrhage after neural stem cell transplantation in rats

Ren Hong-yu, Li Ming-xuan, He Cheng, Fan Yong-li, Ma Jian-gong, Si Hao-tian, Fang Shu-min,
Zhang Xiao-guang, Wang Xiao-bin

First Affiliated Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, Henan Province, China

Online:2015-08-06 Published:2015-08-06
Contact: He Cheng, Chief physician, Professor, First Affiliated Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, Henan Province, China
About author:Ren Hong-yu, Master, Physician, First Affiliated Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, Henan Province, China
Supported by:
the Medical Science Key Project of Henan Province in 2011, No. 2011020110

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年研究发现骨髓间充质干细胞经过长时间体外培养后，可自然分化为神经干细胞，从而再定向分化为神经细胞及神经胶质细胞，为帕金森病、脑梗死后遗症、小脑萎缩和脑发育不良等疾病的治疗提供了一种新的思路。
目的：探讨神经干细胞移植对脑出血恢复期大鼠神经功能的影响及其作用机制。
方法：将60只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为正常组(18只)、脑出血组(21只)和移植组(21只)，后2组大鼠采用Ⅶ型胶原酶诱导法建立大鼠脑出血模型，造模21 d后移植组大鼠通过尾静脉注射神经干细胞，脑出血组给予等量生理盐水。移植后第7，14，21天进行改良黏附物移除试验(MST)评分，评分结束后处死各组大鼠，采用RT-PCR法测定大鼠出血周围脑组织促血管生成素1 mRNA表达，采用Western Blotting法检测大鼠出血周围脑组织酪氨酸激酶受体2蛋白表达。
结果与结论：与正常组相比，脑出血组和移植组各时点MST评分均明显降低，差异均有显著性意义(P < 0.05)；从移植后7 d开始移植组各时点的MST评分均明显高于脑出血组，差异均有显著性意义(P < 0.05)。移植后7，14，21 d移植组和脑出血组促血管生成素1 mRNA和酪氨酸激酶受体2蛋白含量均明显高于正常组，且移植组升高更为明显，差异均有显著性意义(P均< 0.05)。结果表明神经干细胞移植能够有效促进脑出血恢复期大鼠神经功能的恢复，其机制可能与增加出血周围脑组织促血管生成素及酪氨酸激酶受体2的含量有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 脑出血, 神经干细胞, 促血管生成素1, 酪氨酸激酶受体, 神经功能

Abstract:

BACKGROUND: Recent studies have found that bone marrow mesenchymal stem cells that cultured in vitro for a long time can naturally differentiate into neural stem cells, which then differentiate into neurons and glial cells, thereby providing a new therapeutic thinking for Parkinson’s disease, sequela of cerebral infarction, cerebellar atrophy and brain dysplasia.

OBJECTIVE: To discuss the influence of neural stem cell transplantation on neurologic function of rats with cerebral hemorrhage at recovery stage and the relevant mechanism of action.

METHODS: Sixty male Sprague-Dawley rats were randomly divided into normal group (n=18), cerebral hemorrhage group (n=21) and transplantation group (n=21). Cerebral hemorrhage models were established in the latter two groups using VII type collagen enzyme induction method. At 21 days of modeling, rats in the transplantation group were injected neural stem cells via the tail vein, and those in the other two groups received the same volume of normal saline. At 7, 14, 21 days after cell transplantation, modified adhesive removal test (MST) was employed to evaluate the neurologic function of rats, and then the rats were killed. RT-PCR was used to detect angiopoietin-1 mRNA expression in the bleeding tissues, and western blot assay was employed to measure tyrosine kinase receptor-2 protein expression.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the normal group, the MST scores in the cerebral hemorrhage group and transplantation group were significantly decreased (P < 0.05). From the 7th day after transplantation, MST scores in the transplantation group were significantly higher than those in the cerebral hemorrhage group (P < 0.05). At 7, 14, 21 days after transplantation, expressions of angiopoietin-1 mRNA and tyrosine kinase receptor-2 protein were ranked as follows: transplantation group > cerebral hemorrhage group > normal group, and there was a significant difference among the three groups (P < 0.05). These findings indicate that neural stem cell transplantation can effectively promote the neurologic recovery of rats with cerebral hemorrhage at recovery stage, and the concrete mechanism may be related to the increase of angiopoietin-1 mRNA and tyrosine kinase receptor-2 protein in the bleeding tissues.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Cerebral Hemorrhage, Neural Stem Cells, Angiopoietin-1, Receptor, TIE-2

中图分类号:

R394.2

任虹宇，李明轩，何承，樊永丽，马建功，司昊天，方树民，张小广，王晓斌. 神经干细胞移植脑出血恢复期大鼠神经功能和促血管生成素1及受体的表达[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(32): 5199-5203.

Ren Hong-yu, Li Ming-xuan, He Cheng, Fan Yong-li, Ma Jian-gong, Si Hao-tian, Fang Shu-min, . Neurologic function and expression of angiopoietin-1 and its receptor at recovery stage of cerebral hemorrhage after neural stem cell transplantation in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(32): 5199-5203.

图/表（结果） 2

参考文献

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引言

脑出血是神经科常见的急危重症之一，其发病急骤、病情凶险，死亡率极高，引起脑出血的主要原因有高血压、动脉瘤和动静脉畸形等，其中以高血压病最为常见。脑出血好发于50岁以上人群，大多因情绪激动或体力活动后发病，症状可在数分钟内达到高峰^[1-2]。近年来虽然治疗脑出血的效果有所提高，但是仍有相当一部分病情较重的患者在经过急性期治疗后遗留各种各样的后遗症状，如神志障碍、感觉缺失、瘫痪、甚至昏迷等，给家庭和社会带来沉重的心理和经济负担^[3-5]。如何有效治疗脑出血后遗症、改善患者的生活质量一直是神经科医生关注和研究的热点之一。随着干细胞技术的迅猛发展，使得在精确定位下应用微创移植针将自体干细胞移植至脑组织坏死区，治疗脑出血后遗症成为可能^[6-7]。骨髓基质干细胞是来源于骨髓的一类具有多向分化能力的非造血干细胞，在体外经过一定的诱导能够向多个胚层的细胞分化。诸多研究已经证实骨髓基质干细胞移植可以下调血肿周围轴突生长抑制因子的表达，明显改善脑出血大鼠的神经功能^[8-9]。促血管生成素1(Ang-1)是一类特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，酪氨酸激酶受体2(Tie-2)是促血管生成素1的特异性受体^[10]。国内陈志聪等^[11]的研究显示骨髓基质干细胞移植能够明显上调缺血周围脑组织中促血管生成素1和酪氨酸激酶受体2的含量，而对促血管生成素2的表达无明显影响，最终改善脑缺血恢复期大鼠的神经功能。目前关于神经干细胞移植治疗脑出血恢复期的临床和基础研究较少。本实验在体外将骨髓基质干细胞诱导分化为神经干细胞，然后通过尾静脉移植于脑出血恢复期大鼠，观察神经功能改变和脑组织促血管生成素1、酪氨酸激酶受体2表达变化，为临床治疗脑出血后遗症提供依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

设计：重复测量的资料分析。

时间及地点：实验于2013年1月至2014年10月在河南大学神经病研究所、免疫学实验室及病理实验室、河南大学第一附属医院细胞生物技术转化医学研究工程中心完成。

材料：

实验动物：SPF级雄性SD大鼠65只，体质量240-260 g，由河南省动物实验中心提供。动物饲养和相关操作符合河南大学伦理委员会标准。

神经干细胞移植脑出血恢复期大鼠促血管生成素1及受体表达实验所用主要试剂和仪器：
试剂和仪器	来源
DMEM/F12、胎牛血清	Hyclone 公司
RT试剂盒、Taq聚合酶、DNA Marker	Takara公司
兔抗大鼠Ang-1 IgG多克隆抗体	美国Jackson ImmunoResearch
兔抗大鼠Tie-2 IgG多克隆抗体	北京博奥森公司
Ⅶ型胶原酶	美国Sigma公司
荧光定量PCR仪	美国ABI公司
倒置光学显微镜	DMILLED，德国Leica公司
细胞培养瓶	美国Coring公司
SN-3大鼠脑立体定位仪	日本Narishige公司
二氧化碳恒温培养箱	美国Thermo公司
分光光度计	Amersham Bioscience公司
电泳仪、凝胶成像系统	Bio-Rad公司

实验方法：

动物分组：将60只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为正常组18只、脑出血组21只和移植组21只。

大鼠脑出血模型的建立：术前脑出血组和移植组大鼠禁食12 h、禁水4 h，腹腔注射1%氯胺酮(30 mg/kg)实施麻醉。麻醉成功后采取俯卧位固定在立体定位架上，用耳钉插入大鼠骨性外耳道内将大鼠固定以保持颅骨为平面，将大鼠的门齿固定于门齿孔内以保持大鼠的人字点和前囟点在同一水平上。于大鼠双眼连线后约0.5 cm处正中位置切开头皮，切口长度约为1.5 cm。轻轻剥离头皮下筋膜暴露出骨缝。以前囟为原点，分别向左3 mm和向后2 mm为穿刺点。使用牙科钻以垂直角度钻透颅骨直到有落空感即可停下，切勿伤及脑组织。用5 μL微量进样针抽取 2.5 μLⅦ型胶原酶溶液(0.2 U/μL)通过钻孔点缓慢进针约6 mm，缓慢注射胶原酶溶液。注射完毕后停留约10 min防止药液倒流。之后缓慢退出进样针并小心缝合切口。术后均在保暖通风的条件下苏醒后转移至鼠笼继续饲养并观察。

脑出血模型建立成功的标准：术后完全苏醒的大鼠提起尾巴悬空观察可见右侧肢体与左侧不对称的屈曲，无法走直线。神经功能缺损症状过轻而无明显症状或者过重而出现意识障碍甚至死亡的大鼠弃去，重新造模补齐数量。

神经干细胞的制备：①骨髓基质干细胞的分离培养：选取5只约6周龄大小的雄性SD大鼠，采用颈椎脱臼法处死，取双侧股骨，用DMEM培养基冲洗骨髓腔收集骨髓制备成单细胞悬液，之后以2×10⁵ L^-¹的细胞浓度接种在25 mL培养瓶中置于37 ℃、体积分数为5%CO₂和饱和湿度孵育箱中，按照Zacharek等方法进行骨髓基质干细胞的原代培养及传代培养，取第5代骨髓基质干细胞置于DMEM/F12分化培养基预分化处理3 d(图1A，B)。②骨髓基质干细胞源神经干细胞的体外鉴定：荧光显微镜下标志物nestin为阳性(图1C)。③神经干细胞的收集：将诱导分化的细胞用胰酶消化，收集细胞悬液、离心，活细胞计数后调细胞浓度为3×10⁹ L^-¹，供移植用。

干预方法：移植组大鼠在建立模型21 d后通过尾静脉注入神经干细胞悬液约1 mL(大约含3×10⁶个神经干细胞)，脑出血组大鼠注入等量的生理盐水，正常组不进行干预。

主要观察指标：在造模后28，35，42 d(即神经干细胞移植后第7，14，21天，正常组每个时间点6只大鼠，脑出血组和移植组每个时间点7只大鼠)进行改良黏附物移除试验(MST)评分，评分结束后处死各组大鼠，采用反转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)测定大鼠出血周围脑组织促血管生成素1 mRNA表达，采用Western Blotting法检测大鼠出血周围脑组织酪氨酸激酶受体2蛋白表达。

MST评分^[12]：将医用胶带缠绕在大鼠左前爪(即无力侧)形成一个袖套样胶圈。将大鼠转移至鼠笼中严密观察30 s，记录大鼠用嘴或者对侧前爪撕扯试图移除胶圈的时间，每日测试3次取最短两次的平均值。MST评分=大鼠试图移除胶圈时间/30 s×100%。

促血管生成素1 mRNA指标检测：采取组间定位法取出血周围组织，正常组取右侧皮质脑组织。用Trizol法提取出总mRNA后用分光光度计测定吸光度A₂₆₀和A₂₈₀，参照试剂盒说明操作进行RT-PCR。促血管生成素1引物为F: 5’- AGG AGG CAC GGA AGG CGA GT；R: 5’- CAG CAT GGT GGC CGT GTG GT，由上海英俊生物技术有限公司合成。促血管生成素1引物的退火温度、循环数和PCR产物片段数分别为63.5 ℃、35个和416 bp。取10 μL PCR产物加样于1.5%琼脂凝胶电泳，采用Image J软件进行分析，以目的条带与β-actin条带吸光度值的比值表示促血管生成素1 mRNA的水平。

酪氨酸激酶受体2蛋白表达的检测：采用Western blotting法检测大鼠出血周围脑组织酪氨酸激酶受体2蛋白的含量，具体方法为取脑组织40 mg提取总蛋白后选择10%凝胶电泳，采用湿转法将蛋白质转到PVDF膜上，加入5%的脱脂奶粉溶液在室温下封闭2 h，加入兔抗大鼠酪氨酸激酶受体2 IgG多克隆抗体，在4 ℃条件下孵育过夜，TBST清洗，加入山羊抗兔血清IgG-HRP，室温下孵育1 h。将PVDF膜置于发光液孵育后用X射线胶片曝光显影。采用Labscan系统扫描分析，以目的条带的相对灰度值表示酪氨酸激酶受体2蛋白含量。

统计学分析：采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料用x(_)±s表示，均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Bonferroni检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

应用自体骨髓基质干细胞移植治疗脑出血后遗症，避免了外源性干细胞所引起的机体免疫排斥反应，且具有取材方便、可多次抽取等优点^[13]。骨髓基质干细胞是骨髓中的非造血干细胞，具有多种分化潜能。近年研究发现骨髓基质干细胞经过长时间的体外培养后，可自然分化为神经干细胞，从而再定向分化为神经细胞及神经胶质细胞，为细胞移植治疗帕金森病、脑梗死后遗症、小脑萎缩和脑发育不良等疾病提供种子细胞^[14-16]。神经干细胞的发现和研究是近年来神经生物领域内最重要的进展之一，它为许多神经系统疾病的治疗开辟了一条新路。就目前看来，将移植外源性的神经干细胞和激活内源性神经干细胞相结合，可能是治疗出血性脑卒中后遗症的适宜方法。脑出血恢复期的改变主要涉及出血部位周围组织血管及侧支循环的生成，研究显示促血管生成素1及酪氨酸激酶受体2蛋白在血管生成过程中发挥了重要作用^[17-18]。血管生成过程包含了血管内皮细胞的新生、迁移、微血管的形成及侧支循环的吻合等环节。促血管生成素1由血管旁细胞分泌，其与酪氨酸激酶受体2蛋白结合后激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K/Akt)信号通路引起内皮细胞活化并吸引血管周围细胞包绕、支持内皮细胞并形成完整的血管壁，从而促进血管的成熟和稳定^[19-20]。研究显示在损伤部位的脑组织内促血管生成素1及酪氨酸激酶受体2蛋白的表达上调^[21]，可能通过调节血管生成过程促进脑出血损伤区微血管系统重建，而使用酪氨酸激酶受体2抑制剂则可以有效阻断这一过程^[22]。本研究通过动态观察发现接受脑出血干预的大鼠(脑出血组和移植组)术后均表现出促血管生成素1及酪氨酸激酶受体2蛋白含量明显上升，而且接受神经干细胞移植的大鼠上升更为明显，移植组大鼠各时点的MST评分也明显高于脑出血组，表明神经干细胞移植可以有效促进出血部位脑组织内促血管生成素1及酪氨酸激酶受体2蛋白的表达，从而促进血管生成和重建，有助于损伤部位的修复。考虑移植干细胞增加出血部位促血管生成素1及酪氨酸激酶受体2蛋白表达的作用机制如下：①神经元细胞分化和代替：干细胞移植到病灶部位经诱导分化为所需要的神经元以及神经经胶质细胞等，最终代替病损部位的细胞并恢复缺失的神经功能^[23]。但是移植后的干细胞具体能够分化到何种程度尚无明确的结论和判断指标，对其产生的疗效缺乏一定的科学依据。②对局部微环境的影响：研究证实干细胞移植后病灶周围的微环境发生了变化，这些可能是其发挥作用的机制之一^[24]。国外有研究将大鼠的神经干细胞通过一定方式注入到大鼠脑组织不同部位^[25]，结果发现注入海马、嗅球等部位的干细胞主要分化为神经细胞，而注入到黑质和纹状体部位的干细胞主要分化为星形胶质细胞，考虑这种不同的分化方向受到了局部微环境的影响。③生物活性物质的影响：研究显示在脑出血部位周围存在着多种生物活性物质，如血管生长因子、表皮生长因子、神经生长因子等，这些生物活性物质可能参与病灶部位干细胞的增殖、分化和迁移过程。Lee等^[26]研究认为人脐血中的单核细胞产生了白细胞介素8、白细胞介素1和单核细胞趋化蛋白1等细胞因子在神经功能的恢复过程中发挥了重要作用。④神经网络和神经突触的重建：干细胞移植到病灶部位后能否发挥作用的判断标准之一就是其能否与宿主神经元建立正常的突出联系并发挥生理功能^[27]。综上所述，神经干细胞移植可以有效促进出血部位脑组织内促血管生成素1及酪氨酸激酶受体2的表达，促进血管生成，改善神经功能。目前关于此类研究报道尚少，还需要更多的动物实验和临床研究来证实这一疗效。

神经干细胞移植脑出血恢复期大鼠神经功能和促血管生成素1及受体的表达

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