生物全降解聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架植入大鼠体内后周围组织的钙化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.30.017

摘要/Abstract

摘要：

背景：新型生物全降解聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架展现了良好的应用前景，但支架材料植入后是否引起周围组织钙化尚不明确。

目的：观察聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架植入SD大鼠肌内组织后对周围组织钙化的影响。

方法：将48只SD大鼠随机均分为实验组与对照组，在实验组大鼠背部肌肉组织中植入聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架，在对照组大鼠背部肌肉组织中植入聚左旋乳酸支架。植入后1，2，4，12周，分别检测肝肾功能及血钙、磷、碱性磷酸酶水平；取支架及周围肌肉组织进行苏木精-伊红染色、钙化Von kossa染色、碱性磷酸酶染色及免疫组织化学核因子κB染色，Western blot检测周围肌肉组织白细胞介素6、骨形成蛋白2水平，并检测组织匀浆钙、碱性磷酸酶含量。

结果与结论：两组支架植入未造成大鼠肝肾功能的改变，并且随着植入时间延长亦无明显变化。实验组植入后2，4，12周的白细胞介素6表达少于对照组(P < 0.05)，植入后4，12周的核因子κB阳性表达指数、骨形成蛋白2、炎症细胞计数少于对照组(P < 0.05)，植入后12周的支架周围组织钙含量低于对照组(P < 0.05)；两组周围组织碱性磷酸酶含量表达、VonKossa钙化相关染色及血中Ca、P、碱性磷酸酶含量对比均无明显差别(P > 0.05)。表明聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架具有良好的安全性及生物相容性，未引起周围组织钙化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 聚左旋乳酸, 无定型磷酸钙, 血管支架, SD大鼠, 钙化

Abstract:

Abstract
BACKGROUND: Novel fully biodegradable poly-L-lactic acid/amorphous calcium phosphate (PLLA/ACP) scaffold shows a good prospect of application, but whether the scaffold material has impact on the surrounding tissue calcification is unknown.
OBJECTIVE: To observe the influence of PLLA/ACP scaffold material on the calcification of surrounding tissue after implantation of PLLA/ACP scaffold into rats.
METHODS: A total of 48 SD rats were divided into experimental group and control group randomly. The experimental group was implanted with PLLA/ACP scaffold material, while the control group was implanted with PLLA scaffold material. At 1, 2, 4, 12 weeks after implantation, the liver function, kidney function and concentrations of calcium, phosphorus, alkaline phosphatase in serum were detected; the muscle tissue around the scaffold was collected for hematoxylin-eosin staining, Von Kossa staining, alkaline phosphatase staining and immunohistochemical staining of nuclear factor-kappa B. Then, western blot assay was used to detect the contents of interleukin-6, bone morphogenetic protein-2, and meanwhile, the contents of calcium and alkaline phosphatase in tissue homogenate were measured.
RESULTS AND CONCLUSION: There was no significant difference in either group about the liver and kidney functions at each time. The content of interleukin-6 in the experimental group was less than that in the control
group at 2, 4 and 12 weeks after implantation (P < 0.05). The positive expression of nuclear factor-kappa B, bone morphogenetic protein-2 and inflammatory cell count in the experimental group were less than those in the control group at 4 and 12 weeks after implantation (P < 0.05). The content of calcium in the experimental group was less than that in the control group at 12 weeks after implantation (P < 0.05). No difference was found in the expression of alkaline phosphate, the Von Kossa staining and the content of calcium, phosphorus, alkaline phosphatase in the muscle tissue around the scaffold between the two groups (P > 0.05). These findings indicate that the PLLA/ACP scaffold has a good biocompatibility and biological security, which cannot induce peripheral tissue calcification.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Calcium Phosphates, lkaline Phosphatase, Interleukin-6

中图分类号:

R318

秦超师，李晓艳，冯高科，蒋学俊，卢钊，李君. 生物全降解聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架植入大鼠体内后周围组织的钙化[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(30): 4842-4848.

Qin Chao-shi, Li Xiao-yan, Feng Gao-ke, Jiang Xue-jun, Lu Zhao, Li Jun. Effect of poly-L-lactic acid/amorphous calcium phosphate scaffold on the surrounding tissue calcification after implantation into the rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(30): 4842-4848.

图/表（结果） 11

2.1 一般情况共成功植入192枚片状支架材料(每组各半)。所有实验动物术后切口无明显红肿、无感染迹象，愈合良好。取材前大鼠均健康存活，无明显活动及饮食异常。两组大鼠体质量均有增加，两组间植入后1，2，4，12周的体质量比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1

2.2 PLLA/ACP支架材料的安全性材料植入后1-12周，两组肝功能指标和肾功能指标结果显示比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，各组12周同1周时结果同样无明显差异(P > 0.05)，见表2。两组支架的植入没有造成大鼠肝肾功能的改变，并且随着植入时间延长亦无明显变化，可以反映出材料的安全性。

2.3 PLLA/ACP支架材料植入后的炎症反应情况动物取材时两组支架表面肌肉组织未见明显红肿、糜烂、溃疡、分泌物等异常反应。苏木精-伊红染色可见对照组支架周围可见大量炎症细胞浸润，而实验组支架周围炎症细胞明显少于对照组(图2)。通过对炎症细胞计数可以发现在4，12周时间点上，实验组炎症细胞计数明显少于对照组(P < 0.05)，见表3。分子生物学Western Blot检测炎症相关蛋白白细胞介素6的结果显示，实验组植入2，4，12周时的白细胞介素6表达量明显少于对照组(P < 0.05)，见图3。数据分析显示实验组支架从植入后到12周时白细胞介素6的表达几乎没有明显改变，但对照组支架植入后白细胞介素6表达量有逐渐增加趋势，且2，4，12周的结果均明显大于植入后1周结果(P < 0.05)，见图3，4；对照组植入4，12周的免疫组化核因子kB阳性表达指数明显大于实验组(P < 0.05)，见表3。

2.4 PLLA/ACP支架材料植入后的钙化情况两组血液学中钙、磷、碱性磷酸酶水平无明显差别，且每个组内各时间点的钙、磷、碱性磷酸酶水平差异无显著性意义(P > 0.05)，见表4，说明支架的植入没有引起血液学中钙化相关离子、蛋白水平的改变。

VonKossa钙化相关染色中黑色区域表示组织钙化部位，从染色结果可以看出两组支架植入后均未见明显阳性表达区域，可见两组支架植入后均没有导致支架周围组织明显钙化的发生(图5)。

碱性磷酸酶染色中棕黑色沉淀为碱性磷酸酶阳性区域，从本实验染色结果来看，均未见明显阳性表达区域，说明两组支架植入后在1-12周的观察期内，支架周围组织未出现明显的钙化活动(图6)。

组织匀浆进行钙、碱性磷酸酶水平测定的结果显示，在各个复查时间点两组碱性磷酸酶水平没有明显改变，在1，2，4周时两组钙水平没有明显统计学差异(P > 0.05)，但到12周时实验组钙水平低于对照组(P < 0.05)，见表5。Western Blot检测钙化相关蛋白骨形成蛋白2，在1周和2周时对比两组的表达水平无明显差异(P > 0.05)，但从4周开始到12周时，对照组的表达明显多于实验组(P < 0.05)，钙化蛋白的表达量增加，见图3，4。

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引言

聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid，PLLA)作为生物降解材料因在体内最终降解生成二氧化碳和水^[1]，具有良好的支撑性能和降解性能，已被FDA批准应用多年，被广泛应用于外科手术缝线、骨科内固定材料、牙科材料及心血管支架材料等。PLLA作为血管支撑支架在应用中展现了不错的支撑性能及可吸收性能^[2]，但化学、物理结构特性使其面临着诸多问题：材料的硬度同其分子量关系密切，分子量越大硬度越高，弹性模量越强，但随之脆性增加，分子量越低柔韧性越好，但硬度欠缺，支撑性能稍差，降解时生物相容性差，难以平衡其硬度、脆性、柔韧性的最佳结合点^[3]；PLLA为高分子聚合物，属于疏水性材料，不适合细胞的贴壁生长，生物相容性不足^[4]；PLLA降解过程中的中间代谢产物为乳酸，呈酸性，造成支架周围组织细胞处于酸性环境中，细胞稳态发生变化，容易发生无菌炎症反应及免疫反应，导致组织增生、内皮修复延迟等一系列问题^[5]。为了解决上述问题，本课题组将纳米级生物陶瓷材料无定形磷酸钙(amorphous calcium phosphate，ACP)均匀的融入到PLLA当中，形成独具特色的高分子聚合物-生物陶瓷混合材料，ACP具有硬度高、支撑力强、弹性模量大的优点，拥有良好的无机界面，亲水性强，适合细胞贴壁生长，呈弱碱性，能够中和周围PLLA代谢产生的酸性产物，具有良好的生物相容性，从而为支架材料提供一个良好的选择。本课题组前期实验已证实PLLA/ACP支架较之PLLA支架有良好的支撑性能，并且能够中和PLLA酸性代谢产物，减少炎症反应，促进内皮修复。但ACP降解产物之一为钙离子，对于血管及周围组织是否会造成病理性钙化尚并不明确，因此本实验进一步探讨及观察新型生物全降解PLLA/ACP支架材料植入动物体内后对植入处周围组织钙化情况的影响，从而为PLLA/ACP冠状动脉支架的临床应用提供更多可靠安全的证据。

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材料方法

设计：对比观察动物实验。

时间及地点：于2014年4至7月在武汉大学人民医院心血管病研究所完成。

材料：PLLA(M_W=250 000 g/mol，Purac Biomaterials， Lincolnshire，IL，USA)；无定形磷酸钙ACP (Sigma-Aldrich，Size<150 nm； Ca/P≈1∶1)。

实验动物：健康成年雄性SD大鼠48只，约6周龄，体质量280-320 g，购于湖北省疾病预防控制中心，许可证号：SYXK(鄂)2013-0004。将SD大鼠随机均分为实验组和对照组，动物饲养和实验过程均遵循武汉大学人民医院动物伦理委员会规定并符合良好实验室规范(GLP)要求。

实验方法：

支架材料的加工制作：实验组片状支架材料采用PLLA和ACP以98∶2的质量比例在speed mixer (SpeedMixer™ DAC 600)中进行材料混合，压制成3 mm×5 mm大小长方形片状材料，四周进行钝化处理，最终形成150 μm× 3 mm×5 mm的片状材料。对照组片状支架材料由单纯的 PLLA制成，其他制成工艺同实验组材料。所有片状支架材料均由美国VasoTech公司提供，见图1。

支架材料植入：术前实验大鼠禁食水12 h，采用1%戊巴比妥钠(10 g/L)以3.5 mL/kg的剂量对SD大鼠行腹腔注射麻醉，将大鼠背部向上固定在鼠板上，植入处备皮，碘伏常规皮肤消毒、铺巾，沿背部正中切一1.0-2.0 cm的直线切口，逐层切开皮肤、皮下组织直至肌肉。通过锐性植入方法，在平行于脊柱两侧1 cm肌肉中制成肌肉囊袋，植入片状支架材料。植入处平行于脊柱，左右相隔2 cm，上下间隔2 cm，每只大鼠共植入4个同组片状支架材料，植入后常规消毒切口并缝合，整个过程严格无菌操作。植入片状支架材料的SD大鼠在清洁恒温的环境下饲养，植入后3 d每日予以青霉素20×10⁴ U肌肉注射预防感染。

取材：在材料植入后1，2，4，12周处死动物，每个时间点每组各处死6只，心脏穿刺取血用于血液学检测，其后立即取出片状支架材料及周围0.5 cm左右肌肉组织，每只大鼠2枚支架及周围肌肉组织行40 g/L多聚甲醛固定，另外2枚将支架从肌肉中分离，将肌肉组织放入液氮中保存。

血液学检查：采取SD大鼠心脏血液4 mL，分离血清进行谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素、肌酐、钙、磷、碱性磷酸酶的检测。根据西门子公司试剂盒，血谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶采用速率法检测，血尿素氮、肌酐采用酶法检测，血钙采用偶氮胂Ⅲ比色法检测，血磷采用磷钼酸盐法检测。

组织匀浆检查：各时间点对支架周围肌肉组织进行匀浆，检测支架周围肌肉组织匀浆中钙、磷、碱性磷酸酶的含量。根据南京建成生物工程研究所试剂盒，采用磷酸苯二钠法测定碱性磷酸酶活性及甲基百里香酚蓝比色法测定钙含量。支架周围肌肉组织匀浆进行Western blot检测，检测肌肉组织中骨形成蛋白2、白细胞介素6的水平。

病理学检查：支架及周围肌肉组织用40 g/L多聚甲醛固定后石蜡包埋、切片。切片行苏木精-伊红染色，观察周围炎症细胞的分布情况；Von Kossa染色检测钙分布的情况；碱性磷酸酶染色观察碱性磷酸酶表达的情况。免疫组织化学核因子κB染色，通过Image-proPlus6.0图像分析系统随机测定视野中阳性细胞百分率及平均吸光度值，取其两者均值的乘积乘以100作为该指标的阳性表达指数。

主要观察指标：聚左旋乳酸/无定形磷酸钙支架植入SD大鼠肌内组织后对周围组织钙化的影响。

统计学分析：所有数据采用x(_)±s表示，多组之间均数的比较采用方差分析，两时间点间均数的比较采用t 检验，由SPSS 17.0统计软件进行处理，P < 0.05(双侧检验)为差异有显著性意义。

讨论

生物全降解PLLA/ACP支架植入血管后，对血管钙化情况的影响不得而知；而全降解支架的初衷就是在支架完全降解后，血管可以恢复原有的舒缩功能，若支架植入后加重血管钙化，管壁硬度增加，血管弹性下降，进而不利于病变血管舒缩功能恢复。本实验将PLLA和PLLA/ACP两种材料植入大鼠背部肌肉，通过1，2，4，12周的连续动态观察看出PLLA/ACP支架具有良好的安全性，炎症反应轻微，并且相对于单纯PLLA材料组无明显钙化反应。 3.1 安全性及生物相容性两组支架植入大鼠肌肉内没有造成动物的死亡，两组肝肾功能的检查没有差异，且各时间点之间亦无统计学差异，说明两种支架材料植入大鼠体内后对于大鼠的肝肾功能没有明显影响，可以看出对于实验动物整体来说两组材料的植入没有造成致死毒性反应。另外在各时间点解剖时观察两组均未见明显炎症反应，进一步可以证明两种支架材料是安全的，没有明显毒害作用。这一结果同作者之前的动物实验结果相一致^[6-11]。 3.2 炎症反应核因子κB是一种能调控多种基因的、具有多种效应的炎症相关转录因子，可诱导一系列超氧化自由基的形成，促进基质金属蛋白酶及趋化因子如单核细胞趋化因子等炎症因子的产生^[12-13]。同时组织炎症细胞中释放的黏附分子、细胞因子、生长因子、环氧化酶、单核细胞趋化因子等物质又促进核因子κB的激活，且核因子κB是启动动脉粥样硬化的一个关键信号通路^[14-15]。因此当局部炎症反应较明显时，核因子κB的表达增强，在某种程度上反映了炎症的强度。白细胞介素6是调控C-反应蛋白的相关蛋白。研究表明，单核细胞和巨噬细胞产生的白细胞介素6进入外周血循环，刺激肝细胞产生大量的C-反应蛋白，从而不断加剧再狭窄病变处炎症反应^[16]。另外白细胞介素6和C-反应蛋白同属炎症血清学标记物，相关性良好，白细胞介素6同样可以很好地反映炎症病变的程度。因此本实验通过检测局部白细胞介素6和核因子κB的表达来间接反映局部炎症情况。本实验探讨支架材料植入大鼠肌肉12周后对局部炎症反应的影响发现，支架植入2周后炎症相关蛋白白细胞介素6的表达，对照组较实验组明显增加，并且4周后无论是炎症细胞百分率还是核因子κB阳性表达指数，对照组均多于实验组。可以看出PLLA材料植入后随着植入时间延长炎症反应逐渐增加，而PLLA/ACP支架植入后炎症反应没有明显变化，并且晚期出现下降趋势。植入材料PLLA在体内炎症反应属于非特异性无菌性炎症反应，初期支架周围组织炎症反应为一种轻度的急性及亚急性无菌性炎症反应，是因为手术和机械损伤刺激及植入物共同引起。随着植入时间延长支架降解，PLLA降解的碎片、寡聚物、单体、聚合反应催化剂的释放均可引起周围酸性无菌性炎症反应，炎性细胞增多。而ACP材料是良好的无机生物降解材料，亲水性强，利于细胞生长，能够中和PLLA分解降解产生的酸性代谢产物^[17]，为细胞提供弱碱性环境。借助这种特点使得ACP的加入增加了PLLA降解支架的生物相容性。 3.3 钙化的形成及可能原因众所周知，碱性磷酸酶由成骨细胞分泌，是成骨细胞的表型标记物之一，可直接反映成骨细胞的活性及功能状况。骨形成蛋白是一种多功能的生长因子，属于转化生长因子B超家族成员，其中骨形成蛋白2是研究最为广泛，也是公认的成骨活性最强的细胞因子，其可以反映钙化的范围和程度^[18]。本实验结果进一步发现，材料植入后第4周和第12周，对照组骨形成蛋白2含量明显多于实验组，植入后第2，4，12周碱性磷酸酶活性明显高于实验组；对照组骨形成蛋白2含量和碱性磷酸酶活性随着时间的增加均呈增多趋势，而实验组在骨形成蛋白2含量和碱性磷酸酶活性方面随着时间增加均未见明显差异，这说明PLLA的植入实际上促进了组织的钙化，而ACP加入PLLA中恰恰拮抗了PLLA促钙化的能力。但VonKossa染色切片发现，两组均未见明显棕黑色颗粒沉积，这可能和钙质在组织中沉积的程度有关，组织中过少的钙质沉积，用肉眼不足以辨别。另外材料植入后两组血中钙、磷、碱性磷酸酶含量对比均无明显差异，说明2%ACP的降解不足以影响血液中钙化相关离子和钙化相关蛋白的含量。对于PLLA促进组织钙化，而ACP的加入抑制钙化的结果分析可能是：PLLA分解降解中诱发局部酸性炎症反应，炎症诱导钙化^[19-22]，而呈弱碱性的ACP的加入则减轻了PLLA材料的酸性炎症反应，从而抑制了钙化；ACP亲水性强，利于细胞生长，避免了细胞损伤后凋亡所造成的钙化；ACP中钙磷比为1∶1，不像其他磷酸钙诸如磷酸三钙和羟基磷灰石(钙磷比为1.5-1.67)，ACP中钙含量相对较少，且2%ACP中所含钙磷含量更少，不足以引起钙化；ACP分解产生的Ca²⁺与PLLA的代谢中间产物乳酸形成乳酸钙类非沉淀物，进而阻止磷酸钙在组织的沉积；ACP是磷酸钙的无定形中间相，其无定形特性使其均匀分散、均匀释放，加上溶解性能良好，很少形成磷酸钙沉积于组织中。因此2%ACP的加入非但没有促进组织钙化，反而由于减轻了PLLA的酸性炎症反应抑制了支架片状材料对组织钙化的影响。结论：ACP/PLLA片状支架材料具有良好的安全性及组织相容性，炎症反应轻微。小剂量ACP的融入在提高PLLA支架支撑性能、减轻PLLA支架炎症反应的同时，并没有引起周围组织钙化，从而为新型生物全降解支架对冠状动脉钙化影响情况的实验奠定了实验基础，同时为新型生物全降解支架在冠心病患者中的推广提供可靠安全的证据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程