静脉注射骨髓间充质干细胞条件培养基治疗脑缺血再灌注损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.28.021

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (28): 4544-4548.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.28.021

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静脉注射骨髓间充质干细胞条件培养基治疗脑缺血再灌注损伤

陈峰¹，刘斌¹，明圆圆¹，周苏芹¹，沈霞¹，花放¹，崔桂云¹，岳炫烨¹，昝坤¹，叶新春²

1徐州医学院，江苏省徐州市 221002；
2徐州医学院附属医院神经内科，江苏省徐州市 221002

出版日期:2015-07-02 发布日期:2015-07-02
通讯作者: 叶新春，副主任医师，徐州医学院附属医院神经内科，江苏省徐州市 221002
作者简介:陈峰，男，1986年生，江苏省徐州市人，汉族，徐州医学院在读硕士，主要从事脑血管病的基础与临床研究。
基金资助:
国家自然科学基金青年项目(81201025)；江苏省自然科学基金面上项目(BK20131118)；江苏省六大高峰人才项目(WSN-081)资助

Conditioned medium of bone marrow mesenchymal stem cells via intravenous injection to treat cerebral ischemia-reperfusion injury

Chen Feng¹, Liu Bin¹, Ming Yuan-yuan¹, Zhou Su-qin¹, Shen Xia¹, Hua Fang¹, Cui Gui-yun¹, Yue Xuan-ye¹, Zan Kun¹, Ye Xin-chun

¹Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China;
²Department of Neurology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China

Online:2015-07-02 Published:2015-07-02
Contact: Ye Xin-chun, Associate chief physician, Department of Neurology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China
About author:Chen Feng, Studying for master’s degree, Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, Jiangsu Province, China
Supported by:
the Youth Program of National Natural Science Foundation of China, No. 81201025; the Natural Science Foundation of Jiangsu Province, No. BK20131118; Six Peak Talent Projects of Jiangsu Province, No. WSN-081

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究证实骨髓间充质干细胞对于脑缺血再灌注损伤有积极的治疗作用，但是经尾静脉给予骨髓间充质干细胞条件培养基的研究报道较少。

目的：观察经尾静脉注射骨髓间充质干细胞条件培养基对大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能恢复的影响。

方法：体外分离培养大鼠骨髓间充质干细胞，第2、3代骨髓间充质干细胞培养融合达90%时弃培养基，DMEM培养基无血清培养18 h，收集的培养液即为骨髓间充质干细胞条件培养基。将36只右侧大脑中动脉缺血再灌注模型大鼠随机分为3组：对照组，单纯培养基对照组和条件培养基组，分别于术后2，24，48 h经尾静脉给予生理盐水、DMEM培养基、条件培养基(10 mL/kg)。

结果与结论：术后2 h各组大鼠神经功能缺损评分差异无显著性意义(P > 0.05)。术后第1，3，5天对照组与单纯培养基组大鼠神经功能缺损评分差异无显著性意义，条件培养基组大鼠神经功能评分明显低于对照组和单纯培养基组，差异有显著性意义(P < 0.05)。术后5 d条件培养基组较对照组、单纯培养基组脑组织含水量显著减少(P < 0.05)，对照组和单纯培养基组相比差异无显著性意义(P > 0.05)。结果说明尾静脉注射骨髓间充质干细胞条件培养基可以减轻大鼠脑缺血再灌注损伤后脑水肿程度，改善神经功能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 骨髓间充质干细胞, 条件培养基, 经尾静脉, 缺血再灌注, 脑水肿, 神经保护, 大脑中动脉, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Large numbers of experimental data have confirmed that bone marrow mesenchymal stem cells have a positive therapeutic effect on cerebral ischemia-reperfusion injury, but there are few reports about intravenous administration of bone marrow mesenchymal stem cell conditioned medium in the treatment of stroke.
OBJECTIVE: To investigate the effects of the conditioned medium of rat bone marrow mesenchymal stem cells on the recovery of neurological function in rats after cerebral ischemia-reperfusion injury.
METHODS: The bone marrow mesenchymal stem cells were isolated from rat bone marrow. When cells at passage 2 or 3 reached 90% confluence, the original culture medium was removed. Then the cells were cultured in serum-free DMEM for 18 hours. After that, the culture solution was collected as the conditioned medium of rat bone marrow mesenchymal stem cells. Adult rats were subjected to 2 hours of right middle cerebral artery
occlusion. Ischemia-reperfusion injury rats were randomly assigned to three groups: control group, simple culture medium group and conditioned medium group, and respectively given injection of normal saline, DMEM, conditioned medium (10 mL/kg) via the tail vein at 2, 24, 48 hours after operation.
RESULTS AND CONCLUSION: There was no difference in the behavioral tests among the three groups at postoperative 2 hours (P > 0.05). Compared with the control and simple culture medium group, neurological impairment was significantly improved in the conditioned medium group at postoperative 1, 3, 5 days (P < 0.05), but there was no significant difference between the control and simple culture medium groups. At postoperative 5 days, brain edema was significantly eased in the conditioned medium group in comparison to the control and simple culture medium groups (P < 0.05), and there was also no difference between the latter two groups (P > 0.05). These results suggest that rat bone marrow mesenchymal stem cells-conditioned medium via intravenous administration can significantly ease brain edema and improve the neurologic function after cerebral ischemia-reperfusion injury.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Culture Media, Conditioned, Infarction, Middle Cerebral Artery, Reperfusion Injury, Brain Edema

中图分类号:

R394.2

陈峰，刘斌，明圆圆，周苏芹，沈霞，花放，崔桂云，岳炫烨，昝坤，叶新春. 静脉注射骨髓间充质干细胞条件培养基治疗脑缺血再灌注损伤[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(28): 4544-4548.

Chen Feng1, Liu Bin1, Ming Yuan-yuan, Zhou Su-qin, Shen Xia, Hua Fang, Cui Gui-yun, Yue Xuan-ye, Zan Kun, Ye Xin-chun. Conditioned medium of bone marrow mesenchymal stem cells via intravenous injection to treat cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(28): 4544-4548.

图/表（结果） 4

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年4月至2014年3月在徐州医学院神经生物学实验室完成。

材料：

实验动物：Wistar雄性大鼠43只，清洁级，体质量220-250 g，用于脑缺血再灌注模型的制备，另选3月龄大鼠5只，体质量100-150 g，用于骨髓间充质干细胞条件培养基的制备。所有大鼠由徐州医学院实验动物中心提供。实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。

静脉给骨髓间充质干细胞条件培养基治疗脑缺血再灌注损伤实验所用主要试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
DMEM培养基	GIBCO公司
胰酶	Sigma公司
培养瓶、离心管	Corning公司
酶标仪	Throma公司
CO₂恒温培养箱	Electron corporation
PBS	北京中山金桥生物技术有限公司
离心机	科大创新股份有限公司
倒置显微镜	Motic公司

实验方法：大鼠骨髓间充质干细胞的分离、培养及条件培养基的制备：3月龄Wistar大鼠，麻醉处死，无菌条件下取出股骨，剪开股骨两端，用5 mL注射器吸取DMEM培养液从骨的一端缓慢冲洗骨髓腔，加入等体积Percoll分离液，1 500 r/min离心20 min，取中间云絮状层，加DMEM培养液至10 mL，1 500 r/min离心10 min，弃上清液加入含体积分数为20%胎牛血清的DMEM培养基10 mL，胎牛血清︰培养基为1︰4。在体积分数为5%二氧化碳孵育箱内37 ℃培养4 d，更换培养液，将未贴壁细胞弃去，继续培养，每周换液2次。待其长满单层细胞融合后，用2.5 g/L的胰蛋白酶消化3 min，吹打成细胞悬液，以1︰2传代培养。第2，3代骨髓间充质干细胞培养融合达90%时弃培养基，DMEM培养基无血清培养18 h，收集的培养液即为骨髓间充质干细胞条件培养基，置于-20 ℃冰冻保存。

大鼠脑缺血再灌注模型的制备：正常健康成年Wistar雄性大鼠43只，体质量220-250 g，用10%水合氯醛以 3.5 mL/kg麻醉。大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型参照Chen等^[9]的线栓法。模型制备过程及术后维持大鼠体温在37 ℃左右。

实验分组：脑梗死造模成功36只，造模成功率83%，随机分为对照组、单纯培养基组和条件培养基组，每组12只。条件培养基组分别于术后2，24，48 h经尾静脉给予大鼠骨髓间充质干细胞条件培养基(10 mL/kg)，单纯培养基组注射同体积DMEM培养基，对照组注射同体积生理盐水。各组分别在术后2 h以及1，3，5 d进行神经功能缺损评分，术后5 d处死所有大鼠，利用干湿重法检测脑组织含水量。

神经功能缺损评分：参照Chen等^[5^，^9-10]的改良神经功能缺损评分(modified neurological severity score，mNSS)方法，分别于术后2 h以及1，3，5 d进行神经功能评分，总分为18分，1-6分为轻度损害，7-12分为中度损害，13-18分为重度损害。

脑组织含水量测定：各组大鼠处死后，采用干湿重法进行脑组织含水量的测定，比较3组大鼠的脑水肿程度。具体方法，将脑组织准确称质量后，置于110 ℃的烤箱中烘烤48 h以上至恒质量后，再称取脑组织干质量。脑组织含水量(%)=[(湿质量-干质量)/湿质量]×100%。

主要观察指标：①各组大鼠改良神经功能缺损评分。②各组大鼠脑组织含水量。

统计学分析：使用SPSS 16.0统计软件和广义估计方程软件进行统计分析，数据以x(_)±s表示，组间比较采用单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

缺血性脑血管病严重威胁人类健康，新的治疗策略集中在促进神经再生，其中间充质干细胞的应用已经获得了越来越多的关注。大量实验研究证实，移植骨髓间充质干细胞可改善脑缺血模型的神经功能缺损，例如以啮齿类动物脑缺血为模型的实验，在脑缺血后的数小时或数天内移植啮齿类动物的间充质干细胞，可以减少缺血面积和改善神经功能^[11-12]。另外，静脉注射骨髓间充质干细胞后，通过MRI或者是组织切片计算病灶面积减少，并且伴有功能的改善^[11^，^13]。然而，有学者研究认为骨髓间充质干细胞移植也有弊端，如移植后不能在损伤环境中生存，无法替换病变细胞。当在其他病理环境下使用，骨髓间充质干细胞移植可导致不良后果，如增加感染、致瘤性等^[14]。既往对骨髓间充质干细胞的研究，多侧重于其分化功能，对其旁分泌作用的研究较少。本实验选用骨髓间充质干细胞条件培养治疗缺血性脑卒中，从组织和行为学上观察脑梗死大鼠的神经功能恢复情况，以此证明大鼠骨髓间充质干细胞条件培养基对脑缺血的治疗作用，具有很强的创新性。

Chen等^[15]研究发现，骨髓间充质干细胞在损伤局部反应性分泌各种各样的神经营养因子。这些因子包括脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-l，IGF-1)等，这些因子能产生神经保护作用和促进局部血管新生、神经再生等，从而起到了治疗神经损伤的作用^[16]。已证实，骨髓间充质干细胞条件培养基有诱导血管再生作用，在体外实验中，能使神经元免受凋亡，促血管生成。在体内实验中，分泌的因子能使血管生长，提高损伤后的功能恢复^[14]。通过海马神经元和骨髓间充质干细胞共培养体系显示条件培养基能促进神经元生长^[17]。

脑源性神经营养因子是脑内的一种碱性蛋白，广泛分布于中枢神经系统内，对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用，并具有调节突触可塑性和神经递质传递等功能；同时能防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物学效应，参与脑缺血损伤的保护过程^[18]。

骨髓间充质干细胞在培养基中分泌的血管内皮生长因子在血管形成过程中举足轻重。血管内皮细胞生长因子是一种外分泌糖蛋白^[19]，促进血管形成，对神经有保护作用。它还能提高血管内皮的渗透性，引起血浆蛋白的外渗和纤维的沉积，主要分布在神经元、胶质细胞和内皮细胞。Flt-1和Flk-1(KDR)两种酪氨酸受体对血管内皮生长因子有高度特异性亲和力，与受体结合后即发生自体酪氨酸磷酸化，激活信号传导途径，调节内皮细胞的增殖、移行和分化，在血管发生、生成、保持和增强血管内皮功能等方面发挥重要作用^[20]。

在缺血性脑血管疾病中，血管内皮损伤是起病的始动因素，而缺血半暗带区受损血管和内皮的修复是挽救缺血受损神经元的前提，同时脑微血管内皮细胞损伤也是导致血脑屏障开放、脑水肿发生，从而加重神经元细胞损伤的重要因素。作为构成血脑屏障的最主要部分，脑微血管内皮细胞具有细胞间紧密连接、极少的胞饮囊泡和特殊的跨膜转运系统等独有生理特点^[21]。许多调节因子可通过对内皮细胞的转运系统和酶系统产生影响，以改变血脑屏障的通透性。因此，促进血管内皮再生、改善内皮功能、减轻脑水肿是治疗缺血性血管疾病的关键。Suri等^[22]研究表明脐血间充质干细胞分泌的血管紧张素1(Angiopoietin-1，Ang1)有促进内皮细胞增生、转移、成活和调节血管再生的作用。通过转基因转染方法可以使血管紧张素1大量表达，从而能够提高血管的稳定性，保护血脑屏障，阻止了缺血半暗带区血浆渗出，减轻脑水肿程度^[23]。

研究发现经鼻给人脐血间充质干细胞条件培养基可促进大鼠脑卒中后神经功能恢复。人脐血间充质干细胞分泌的细胞因子及营养因子可能促进内因性的血管及神经再生、增强血管重构，从而促进神经功能恢复^[24]。骨髓间充质干细胞条件培养基通过旁分泌作用保护神经组织有利于功能恢复，血管生成，保护神经组织，血管生成后能给损伤区重新提供氧气及营养因子，保护损伤组织，诱导轴突再生，提高神经功能恢复^[25]。

目前关于干细胞给药途径主要有静脉给药、动脉给药、立体定向给药、经鼻给药等，本实验选用静脉给药，其优势在于操作简单，应用广泛，安全性、可行性、有效性都较高。

结论：经静脉给骨髓间充质干细胞条件培养基可以改善大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能。骨髓间充质干细胞对脑缺血后的神经保护作用可能是通过其旁分泌途径实现的，骨髓间充质干细胞分泌的细胞因子及营养因子可以作为一种新颖的疗法应用于临床，其可能的作用机制有待于进一步研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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