抗骨结核缓释药物：载体材料的选择

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.020

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨关节结核抗结核药物局部使用是目前常用的治疗方法，但由于结核药物吸收快，难以发挥持久抗结核作用，因而需要寻找一种能够使得抗菌药物缓慢释放达到持久治疗效果的理想药物载体。
目的：总结分析目前抗结核缓释药物的研究进展。
方法：由第一作者应用计算机检索1990年1月至2014年12月PubMed数据库、维普中文期刊网有关抗骨结核缓释药物文章，检索英文关键词为“osteoarticular tuberculosis；anti-tuberculosis；sustained-released drugs”，中文关键词为“骨关节结核；抗结核；缓释药物”。
结果与结论：目前抗结核药物研究常用的缓释载体有无机材料、高分子材料和生物材料3大类。无机材料包括有磷酸钙、硫酸钙及碳酸钙等，高分子材料主要包有聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物，生物类材料包括蛋白、明胶、藻酸盐、甲壳素、脱矿骨基质等。每种材料有着其固有的优势和弊端，还不能充分具备作为理想载体材料的所有条件。不同材料的复合可相互取长补短，为今后载体材料改进的研究方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 抗结核, 缓释药物, 骨关节结核, 宁夏自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Local administration of anti-tuberculosis drugs is a commonly used therapy. Due to the rapid absorption, the drugs cannot have the durable therapy effect; therefore, it is necessary to seek an optimal carrier material for the agents.
OBJECTIVE: To review the new development for the carrier materials of anti-tuberculosis drugs.
METHODS: A computer-based search of PubMed and VIP databases was performed by the first author to search articles related to sustained-released anti-tuberculosis drugs published from January 1990 to December 2014. The key words were “osteoarticular tuberculosis; anti-tuberculosis; sustained-released drugs” in English and Chinese, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: Inorganic materials (calcium phosphate, calcium sulfate), polymer materials (polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid) and biomaterials (protein, glutin, alginates, chitin, demineralized bone matrix) are the main three kinds of carrier materials for anti-tuberculosis drugs. These carrier materials have their own advantages and disadvantages, which cannot be the optimal carrier materials. However, the complex of these materials is a promising technology for the optimal carrier materials in the future.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Antitubercular Agents, Delayed-Action Preparations, Tuberculosis, Osteoarticular

中图分类号:

R318

费正奇，胡蕴玉. 抗骨结核缓释药物：载体材料的选择[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(21): 3387-3391.

Fei Zheng-qi, Hu Yun-yu. Sustained-released anti-tuberculosis drugs: a choice of carrier materials [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3387-3391.

图/表（结果） 1

2.1 缓释植入系统中抗结核药物的选择目前，临床应用的抗结核病药物有链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等，骨关节结核病灶清除后传统的病灶用药以链霉素最为常用。虽然链霉素是广谱抗菌素，但在体内很难达到杀菌作用，主要起抑菌作用，不易进入细胞膜及干酪组织，对骨结核、纤维空洞类结核效果差。并且由于链霉素过敏出现的严重后果，使其在临床使用上有一定的局限性^[1]。吡嗪酰胺是一种口服有效抗结核药物，对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用，在酸性环境中抗菌作用增强，但毒性较大^[2]。目前抗结核药物缓释研究常选利福平、异烟肼。选用这两种药物是因为该药：①杀菌作用强，对繁殖细菌有杀菌作用；对静止期的结核杆菌，提高药物浓度或延长接触时间也可有杀菌作用，且对细胞内外的结核杆菌具有同等杀灭作用。②对多种细菌有作用。③在室温中稳定。因此临床应用比较多^[3]。
2.2 缓释植入系统载体材料的选择在骨关节结核治疗中理想的抗结核药物载体应具备下列条件^[4]：良好的生物相容性；良好的生物降解性；复合材料的药物可以持续缓慢释放，且药物释放速度可控；复合方法简便有效，不影响药物活性；无细胞毒性；无免疫原性或很低；来源广泛，价格低廉；易于消毒，储备。另外作为具有缓释型抗结核骨修复材料还应具备良好的引导成骨及骨诱导作用，有一定的孔隙度和机械强度。
目前药物缓释研究所采用的材料大致可分为以下3大类:无机材料、高分子材料和生物材料，而多种物质的复合型材料在近年来逐渐成为研究的热点。
2.2.1 无机材料此类载体包括有磷酸钙、硫酸钙及碳酸钙等，研究较多的为磷酸钙，因其具有良好的生物相容性和骨传导性，在半个多世纪以来成为骨修复研究的热点，主要是羟基磷灰石、磷酸三钙和磷酸钙骨水泥等。陈安民等^[5]采用多孔羟基磷灰石作为利福平的载体，制成利福平-陶瓷人工骨。研究表明，复合材料组织相容性良好，在体内至少持续27周释放有效浓度的药物，对结核杆菌具有长时间的抑制作用，临床应用疗效满意。邹学农等^[6-7]则将珊瑚羟磷灰石作为利福平的载体，珊瑚羟磷灰石作为一种生物载体系统，其微孔较其他人工合成的羟基磷灰石具有优越性，这种天然珊瑚的微孔结构特点在于没有盲孔，孔间相互沟通。体内外药物释放试验显示，在4周内复合材料持续释放高浓度的抗生素，血清浓度明显低于局部浓度，组织炎性反应小，生物相容性好。
磷酸钙骨水泥又称羟基磷灰石骨水泥，是一种具有生物学活性的新型非陶瓷型羟基磷灰石类人工骨材料，是几种磷酸钙盐混合物，包括磷酸四钙、磷酸三钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸八钙、氟磷灰石加入磷酸或磷酸盐溶液后，自固化生成的羟基磷灰石，具有良好的生物相容性、可降解性、可塑性和骨传导能力，因此已被广泛应用于骨科修复及作为药物缓释载体^[8-10]。钱志松等^[8]将磷酸钙骨水泥作为乙胺丁醇的载体制备乙胺丁醇磷酸钙骨水泥复合体，磷酸钙骨水泥中的乙胺丁醇体能在体内持续缓慢释放达4周，对治疗骨结核可能是一有效植入式缓释剂。但作为骨修复及药物载体材料，磷酸钙骨水泥存在孔隙较小及孔隙度较低的不足，导致其降解速度较慢。理想的生物材料应是材料的吸收与新骨形成保持平衡，如吸收太慢则不利于新骨的形成和骨的改建^[11-12]。同时作为药物的缓释载体，如药物释放减慢不利于药物活性的发挥^[13]。为增加磷酸钙骨水泥的孔径及孔隙度，加快材料的降解，促进成骨及释药，Simon等^[14]将聚乳酸-乙醇酸共聚物微球加入磷酸钙骨水泥中，由于聚乳酸-乙醇酸共聚物微球降解较快，当加入的聚乳酸-乙醇酸共聚物微球溶解后，在磷酸钙骨水泥中可观察到大的相互交通的孔隙，这种大的孔隙或孔道有利材料降解。费正奇等^[15-16]将磷酸钙骨水泥粉与聚乳酸-乙醇酸共聚物微球复合骨形态发生蛋白，体外药物释放结果显示与磷酸钙骨水泥相比较，聚乳酸-乙醇酸共聚物微球的掺入可提高药物释放率，同时材料降解速度加快，增加成骨(图1)。

2.2.2 人工合成高分子材料高分子材料中的聚酯材料因具有良好的生物相容性、可降解性、可吸收性、一定的机械强度及降解时间可调控等特征，在当前生长因子载体材料的研究中是一个热点^[17-19]，主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物。聚乳酸在体内降解生成乳酸，聚乙醇酸在体内降解为羟基乙酸，而聚乳酸-乙醇酸共聚物中联接聚乳酸和聚乙醇酸的酯键易于水解，它们的降解产物均无毒，可参加正常的体内代谢。作为缓释基质来控制生物活性物质的释放，其具有以下优点^[19]：聚合物载体无毒；按药物的要求，可通过改变共聚物的组成来控制降解速度；缓释剂载体可通过溶液或熔体来制作；增加药物本身的稳定性，可有效保持药物生物活性，降低药物的免疫原性；聚乳酸共聚物复合药物缓释系统有利于实现靶向给药，提高局部药物浓度，降低机体内药物浓度的总体水平，减少药物对正常细胞和组织的毒副作用；减少用药次数。聚乳酸、聚乙醇酸已被美国食品与药品管理局(FDA)批准广泛用作医用缝线、暂时性支架和药物控释载体。
目前聚酯类材料作为抗结核药物的载体，在与抗结核药物复合后多被制作成载药微球使用。微球是一种以适宜高分子材料为载体，包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，具有可注射性、可降解性。随微球的降解其所携带的活性蛋白逐渐释放，达到缓释的目的。微球中药物的释放有扩散和降解2种机制^[20]，扩散机制是指微球溶液溶解早期，药物进入后经微球的孔隙介质溶解及扩散，可形成释药突释效应，有利于尽快在局部达到有效浓度；而聚合物降解可使药物缓慢释放，维持局部有效浓度，达到有效的治疗作用，因而抗结核药物的缓释载体多为微球。李良等^[17]应用溶剂挥发法制备了利福平聚乳酸微球，分析了不同因素对聚乳酸球径及包封率、收率的影响。杨亚楠等^[18]以聚乳酸-乙醇酸共聚物为载体，采用乳化-溶剂挥发方法制备了药物缓释微球，分析研究了影响微球制备的工艺条件，发现体外释药速度可通过改变聚乳酸-乙醇酸共聚物分子量的降解速率来调控。刘江涛^[21]用复乳法制备异烟肼聚乳酸微球，体外释药结果显示药物持续释放长达56 d。伍卫刚等^[22]利用三维打印技术制备具有多孔结构多层同心圆柱体结构的聚酯载药人工骨，并将利福平和异烟肼按由内到外特定顺序加载，体外药物释放表明药物呈现序贯释放，双药释放峰值依次交替出现，持续释放时间超过 50 d，修复材料具有良好的孔隙率、细胞黏附性，MTT检测显示细胞毒性0级，具有良好的组织相容性。Timothy^[23]采用电纺丝法制备携载用利福平的聚已内酯纳米纤维缓释支架材料，体外抗生素释放实验结果显示1 h内药物呈短暂的突释，随后呈缓慢释放。复合材料内体外释放液对假单胞菌及表皮葡萄球菌均有良好的治疗作用。
尽管目前聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物是应用最为广泛的骨修复及药物载体材料，但在应用过程中发现存在不少缺点，突出表现为亲水性差、细胞吸附力较弱、会引起无菌性炎症及机械强度不足等^[24]。针对以上问题人们进行了广泛的研究：①改善材料亲水性，增加细胞吸附力。邹冰等^[24]在聚酯材料羟乙酸与羟丁酸共聚物中加入亲水材料聚乙二醇，结果发现聚乙二醇的加入显著改善了聚酯材料的亲水性，明显提高了细胞黏附及增殖。刘彦春等^[25]选择卵磷脂和多聚赖氨酸共同包埋聚乳酸-乙醇酸共聚物，也显著提高了支架的亲水性和细胞吸附力。Yang等^[26]则将合成的含有Arg-Gly-Asp-(RGD)多肽序列通过共价与多聚赖氨酸结合，然后吸附在聚乳酸-乙醇酸共聚物材料表面，通过体外实验证实材料的细胞黏附能力明显增强。Fahmy等^[27]在聚乳酸-乙醇酸共聚物微球制备过程中加入脂肪酸与生物素的共聚物，以加强材料的细胞黏附能力。Yao等^[28]在聚乳酸-乙醇酸共聚物微球中加入生物活性玻璃，不仅加强了材料的细胞黏附能力，同时有利于成骨分化。②预防无菌性炎症。临床上在聚乳酸、聚乙醇酸的应用过程中发现，降解产生酸性产物容易引起非特异性无菌性炎症^[29-30]。目前认为出现无菌性炎症的原因可能与聚合物降解过程中，酸性降解产物引起局部pH值下降有关。为此，有人将碱性物质，如碳酸钙、碳酸氢钙、羟基磷灰石加入聚合物中，以代偿降解产物引起的pH值下降，有助于防止无菌性炎症的发生^[29-30]。
2.2.3 生物材料生物类材料包括蛋白、明胶、藻酸盐、甲壳素、脱矿骨基质等。总的来讲，天然有机材料生物相容性好，大多具有细胞识别信号，利于细胞黏附、增殖和分化。但也存在许多共同的缺点，如组成成分不稳定、纯度不一、机械强度较差、某些材料体内降解速度难以调控等不足。
崔一民等^[31]采用聚合物分散法制备利福平白蛋白微球，所得微球粒径为10-30 µm，体外释放实验结果显示，利福平微球体外释放符合Higuchi方程，具有明显的缓释作用。胶原蛋白是细胞外基质中的主要成分，李怀芬等^[32]将异烟肼与赋形剂明胶制成的海绵植入骨结核病灶，异烟肼呈现缓慢释放过程，持续1个月之久，可有效杀灭残留结核菌，没有毒副作用。孟晓林等^[33]在脊柱结核合并巨大冷脓肿治疗中，施行病灶清除椎间植骨的同时植入以异烟肼、利福平与赋形剂明腔制成的缓释药膜，随访27例中治愈26侧，仅1例复发。史朝晖等^[34]采用乳化化学交联法制备了利福平明胶微球制剂，微球制剂体外释药前8 h符合Higuchi方程，释药可达 24 h，具有明显的缓释效果。甲壳素是自然界中仅次于纤维素的天然多糖，甲壳素经脱乙酰化反应变成壳聚糖。壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，刘利萍^[35]用超声混匀-乳化-化学交联技术制备利福平-壳聚糖微球，对其制备工艺条件优化。经过优化制得的微球载药量和包封率分别为8.80%，44.0%，其体外释放符合Higuchi方程。王心静等^[36-37]利用静电液滴法制备了口服利福平海藻酸钠微球，平均粒径70.2 µm，包封率83.5%，将利福平粉剂和利福平微球分别喂服两组大鼠后，测定不同时间点的血药浓度，利福平海藻酸钠微球组消除慢并能保持约36 h的有效杀菌浓度。但藻酸钙也存在着机械强度差、组成成分不稳定、纯度不一等不足。
同种异体骨从材料本身的角度分析最适于修复骨缺损，但异体骨有强烈的免疫原性，使用前需要进行脱蛋白、脱脂和部分脱钙等处理，此种异体骨称为脱矿骨基质。脱矿骨基质是一种良好的骨修复材料，因含有骨形态发生蛋白，故具有骨诱导作用。冯会成等^[38]将脱矿骨基质与载有利福平的明胶复合制备抗结核复合材料，通过标准兔桡骨缺损模型观察复合材料骨修复特性及利福平缓释效果。结果显示异体脱矿骨基质-利福平-明胶复合材料能够有效修复骨缺损并达到药物缓释的目的，认为异体脱矿骨基质-利福平-明胶复合材料具有良好的成骨活性和药物缓释效果，可作为临床植骨的缓释药物使用。

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引言

材料方法

讨论

综上所述，3大类骨组织工程常用的细胞外基质材料具有不同的理化性质、生物学及力学性能，有着其固有的优势和弊端，还不能充分具备作为理想的载体材料的所有条件。解决的方法有两种，一是在发现某类生物材料的弊端后，采用新的方法合成新材料或者加以改性，以求克服缺点。但更多的学者基于取长补短、相辅相成的考虑，研究不同材料的复合物，以弥补弊端发挥优势，向实现更理想的生物材料迈进一步。因此，复合载体往往具有比单一材料作为载体更好的效果。这种复合材料的制备不仅体现在同类生物材料间的复合，如羟基磷灰石-磷酸三钙复合物、聚乳酸-乙醇酸共聚物，更具有吸引力的是不同类别生物材料间的交叉复合。它们包括钙磷陶瓷/胶原复合材料、胶原/高分子聚合物复合材料、钙磷盐陶瓷/高分子聚合物复合材料等。崔旭等[39]将磷酸三钙与聚乳酸-乙醇酸共聚物复合作为异烟肼和左氧氟沙星的缓释载体，磷酸三钙较羟基磷灰石吸收快、降解完全且富含钙磷离子，是较好的骨修复材料，单材料脆性大，不易成型，作为药物的缓释载体药物的降解速度不可调。聚乳酸-乙醇酸共聚物韧性大、降解时间可调，载药量大但不含钙磷离子，两者复合可形成韧性及强度均好、降解速度可调的骨修复缓释系统。可以通过调整磷酸三钙的掺入比例调控材料的降解时间，使之与骨形成速度一致，且呈弱碱性磷酸三钙的加入，可以中和聚乳酸-乙醇酸共聚物降解所产生的酸性物质，减少无菌性炎症的发生^[40-41]。另外，对于骨结核的治疗主张联合用药，目前已有部分学者研究多药复合，以提高抗结核效果、减少耐药性^[42-43]。

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