针刺对可降解脑血管支架材料置入后康复效果及生物相容性的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.019

摘要/Abstract

摘要：

背景：颅内外动脉支架置入是脑血管病治疗的主要手段，特别对一些无法耐受外科手术的患者显示出显著优越性，但置入后康复及生物相容性等问题制约了该项技术的进一步发展。
目的：探讨针刺对可降解脑血管支架材料置入后康复效果及生物相容性的影响。
方法：纳入脑动脉狭窄患者70例，其中男41例，女29例，年龄43-79岁，均进行药物涂层可降解脑血管内支架置入治疗，其中颈动脉支架31例，椎动脉支架21例，锁骨下支架5例，大脑中动脉支架13例。支架置入后随机均分两组，对照组采用常规康复治疗，针刺组在对照组基础上联合头电针刺理疗，治疗3个月后评估两组神经功能缺损程度评分、简化Fugl-Meyer(FMA)运动功能评分、Barthel指数评定量表得分，以及支架处血管狭窄度和血栓素A2、前列环素、血栓素A2/前列环素水平。
结果与结论：治疗3个月后，针刺组神经功能缺损得分显著低于对照组(P < 0.05)，FMA、Barthel指数得分显著高于对照组(P < 0.05)；两组血栓素A2、血栓素A2/前列环素均低于治疗前(P < 0.05)，前列环素高于治疗前(P < 0.05)，两组间血栓素A2、血栓素A2/前列环素、前列环素比较差异无显著性意义；针刺组再狭窄率显著低于对照组(P < 0.05)，两组间参考血管直径、支架血管直径、血管直径减少指数、再介入率等血管狭窄参数比较差异无显著性意义(P > 0.05)。说明针刺能够促进可降解脑血管支架材料置入后的康复效果，降低再狭窄发生率，显示了良好的生物相容性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 针刺, 脑血管支架, 生物相容性, 脑动脉狭窄, 康复

Abstract:

BACKGROUND: Intracranial and extracranial arterial stent implantation is the main therapy for cerebrovascular diseases, especially for some patients who cannot tolerate surgical operation, but the postoperative rehabilitation and biocompatibility problems restrict the further development of the technology.
OBJECTIVE: To explore the rehabilitation efficacy and biocompatibility of acupuncture after degradable cerebrovascular stent implantation.
METHODS: A total of 70 patients with cerebral arterial stenosis aged 43-79 years were enrolled, including 41 males and 29 females, who were all treated with drug-eluting stent implantation, carotid artery stent implantation in 31 cases, vertebral artery stent implantation in 21 cases, subclavian stent implantation in 5 cases, and middle cerebral artery stent implantation in 13 cases. After stent implantation, all the patients were randomly divided into two groups: control group with routine rehabilitation therapy and acupuncture group with routine rehabilitation therapy+electroacupuncture. After 3 months of treamtnet, neurologic impairment scores, Fugl-Meyer score for motor function, Barthel index, degree of stent stenosis, thromboxane A2, prostacyclin, thromboxane A2/ prostacyclin levels were detected.
RESULTS AND CONCLUSION: At 3 months after treatment, the neurological impairment scores were significantly lower in the acupuncture group than the control group (P < 0.05), but the Fugl-Meyer score for motor function andBarthel index were higher in the control group (P < 0.05). After treatment, the thromboxane A2 and thromboxane A2/prostacyclin levels were significantly decreased in the two groups (P < 0.05), but the
prostacyclin levels were increased than those before treatment (P < 0.05). In addition, there were no differences in the thromboxane A2, prostacyclin, thromboxane A2/prostacyclin levels between the two groups. Compared with the control group, the rate of restenosis was significantly lower in the acupuncture group (P < 0.05), and there were no significant difference in the reference vessel diameter, blood vessel stent diameter, decreased vessel diameter index, re-intervention rate between the two groups (P > 0.05). Taken together, acupuncture can promote the rehabilitation efficacy following degradable cerebrovascular stent implantation, reduce the incidence of restenosis, and show good biocompatibility.

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Key words: Stents, Acupuncture, Rehabilitation

中图分类号:

R318

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Li Xiao-hong, Yu He-ping, Cao Wan-qun. Acupuncture following degradable cerebrovascular stent implantation: rehabilitation efficacy and stent biocompatibility [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3382-3386.

图/表（结果） 4

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引言

组织工程是用细胞和细胞外基质替代物再造组织或器官的新方法，将使组织器官缺损的治疗进入制造组织或器官的新时代。新兴的组织工程利用可降解材料做成三维支架，对细胞外基质结构和功能进行仿生，起到细胞外基质替代物的重要作用，在形成或长出相应的组织或器官后材料就自动降解消失，巧妙地解决了异体排斥问题。用于制备支架的材料有胶原、多聚糖、聚己内酯、聚乳酸及其共聚物PLGA等一系列可降解聚合物，另一为材料科学家所广泛研究的课题是包括羟基磷灰石和生物活性玻璃的生物陶瓷。如果将二者有机的结合起来，形成新一代生物医用材料(即第3代生物材料)，不仅保持生物学活性特点，同时又不会象惰性物移植那样为病患带来二次手术痛苦，生物材料在完成其使命后充分降解并直接由代谢排出体外。目前，新一代生物材料已成为国际上材料前沿领域一个十分活跃的研究方向，在组织工程中已有广泛的临床应用。
脑血管病是人类死亡的头号杀手，其具有发病率、死亡率、致残率及复发率高等特点^[1-2]。目前对于脑血管病治疗的主要手段是使狭窄部分血管重新恢复灌注，随着颅内外动脉支架置入被应用于临床，其逐渐成为血管狭窄治疗的主要手段，特别对一些无法耐受外科手术的患者显示出显著优越性，但置入后康复及生物相容性等问题制约了该项技术的进一步发展。头针疗法是联合祖国经络学和现代医学而发展的一种新型针刺疗法，对脑血管病神经功能、偏瘫肢体康复有显著效果。本研究对行可降解脑血管内支架置入后患者采用头电针刺理疗，观察针刺对置入后患者康复及支架生物相容性的影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

设计：前瞻性随机对照试验。
时间及地点：于2009年8月至2014年8月在重庆医科大学附属第一医院完成。
对象：选择2009年8月至2014年8月因脑动脉狭窄行脑血管支架置入治疗的70例患者作为研究对象，其中男41例，女29例；年龄43-79岁，平均(58.3±9.5)岁；高血压53例，糖尿病21例，冠心病7例。所有患者均行脑血管支架置入治疗，其中颈动脉支架31例、椎动脉支架21例、锁骨下支架5例、大脑中动脉支架13例。将支架置入后患者按照随机数字表法均分为针刺组和对照组，对照组采用常规康复治疗，针刺组在对照组基础上联合头电针刺理疗。
诊断标准：所有患者均符合全国第四届脑血管病学术制定的诊断标准，并经过影像学检查证实脑动脉狭窄。
纳入标准：择期行脑血管支架置入治疗的患者；支架置入前常规检查，无手术禁忌证；经医院伦理委员会审核并批准，取得患者及家属同意，并签署知情同意书。
排除标准：凝血功能异常者；年龄> 79岁者；先天性心脏病、心力衰竭者；对手术无法耐受者。
药物涂层可降解支架：采用生物降解药物涂层冠状动脉支架系统，商品名为BuMA，赛诺医疗科学技术有限公司生产，批号：090321，该系统由输送器和支架组成；支架采用316L不锈钢材料制造，涂覆两层涂层，底部涂层材料为聚甲基丙烯酸丁酯(BuMA)，该涂层不可降解；表面涂层由雷帕霉素药物和聚乳酸-羟基乙酸组成，为可降解涂层。支架载药量为1.40 g/mm2，最大规格支架(4.00 mm×35 mm)的载药量为285 g。输送器由TIP头(聚醚酰胺嵌段共聚物)、球囊保护鞘管(聚四氟乙烯)、球囊(尼龙)、Marker(铂金)、球囊外管组成。
方法：
支架置入方法：所有患者术前评估并行影像学检查；采用改良Seldinger穿刺法行股动脉穿刺，行脑血管造影及脑血管支架置入，支架扩张采用球囊，所选材料均为药物涂层可降解支架；术前造影，了解颈动脉狭窄情况，确定病变血管后，将钢丝在指导管指引下进入病变血管；同时在导丝指引下置入相应导管至狭窄血管部位，测量狭窄直径和长度；再选择匹配的球囊扩张，然后置入大小合适的支架，满意后释放支架；球囊扩张后再次造影确认支架释放满意，见图1；所有操作均由同一医师完成。造影结束后动态及静态造影图像分析。术后将动脉鞘保留5 h，若患者无凝血功能异常，给予低分子肝素3 d。术后口服阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，连续3个月，若无不良反应可终身服用。

康复方法：
对照组：采用常规康复治疗。治疗后第1天根据患者恢复情况，指导患者进行轻微床上活动；治疗后1周，由家属或护理人员协助患者进行起坐训练，并通过摇床调整患者坐卧、进食角度；治疗后2周，帮助患者进行地下训练，首先协助患者站立，随后要求患者自行缓慢行走；以3个月为1个疗程。
针刺组：在对照组基础上于治疗后第1天联合针刺治疗，穴位选择：上下肢偏瘫患者分别选择对应大脑部位运动区上1/5或2/5；上下肢麻木者选择对应大脑感觉区上1/5或2/5；选择30号头针，常规消毒后以针尖与头皮约成30°角进针，当针尖抵至帽状腱膜且阻力明显减小时，再使头针与头皮平行，在针刺区连接上海华谊G-6805电针仪，选择疏密波，强度以患者适宜为度，每次留针20 min，连续治疗10 d为1个疗程，1个疗程结束后休息1 d，总计3个疗程。治疗后3个月对两组患者进行综合评价。
主要观察指标：
康复效果评价：①采用神经功能缺损程度评分标准[3](全国第四届脑血管病学术会议，1995年)对患者病残程度进行评价，该标准最高分45分，最低分0分，其中轻型病残0-15分，中型病残16-30分，重型病残31-45分。②采用简化Fugl-Meyer(FMA)运动功能评分法评价患者偏瘫情况[4]，FMA得分0-100分，其中100分代表正常，96-99分代表轻度障碍，85-95分代表中度障碍，50-84分代表重度障碍。③采用Barthel指数评定量表对患者日常生活活动能力进行评价^[5]，最高分100分，> 60分代表良，生活基本自理；41-59分代表中度残疾，日常生活需要帮助；21-40分重度残疾，日常生活明显依赖；≤ 20分完全残疾，日常生活无法自理。
生物相容性评价：血管支架置入后是否发生再狭窄是评价支架生物相容性最直接的方法，狭窄度测量标准参考北美症状性颈动脉内膜切除术试验协作组[6](North AmericanSymptomaticCarotid Endarterectomy Trial Collaborators，NASCET)：狭窄度=(1-颈内动脉最窄处血流宽度/狭窄病变远端正常颈内动脉内径)×100%。行全脑血管造影判断是否出现脑血管再狭窄，如脑血管支架置入后原始治疗部位狭窄程度> 50%，说明存在再狭窄。支架置入后再狭窄发生于治疗后3-6个月。
血清指标检测：分别于治疗前、治疗后3个月抽取患者静脉血5 mL，高速离心(2 500 r/min)分离血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测两组患者血清血栓素A2、前列环素水平，相关试剂盒购至上海酶联生物技术有限公司，操作参考试剂盒说明书。
统计学分析：采用SPSS 19.0统计学软件进行检验，计数资料以率的形式表示，率的比较采用χ2检验，计量资料以x±s表示，两组间比较采用t 检验，以P < 0.05表示差异有显著性意义。

讨论

随着血管内导管技术的发展，支架置入在神经学领域中发挥着作用；目前支架置入已在脑血管病方面取得了突破性进展。伴随着材料学的发展，生物相容性材料已开始应用于脑血管支架。与常规材料相比，可降解支架最终会将降解为二氧化碳和水，最大程度减少对血管内皮的刺激^[7-8]，有效降低血管再狭窄的发生率。然而临床医生发现，即使是可降解支架，置入后所带来的脑出血、高灌注依然存在，严重影响支架置入的效果。此外置入支架后患者日常生活恢复情况依然不容乐观，Kono等^[9]报道证实约有30%患者置入脑血管支架后出现偏瘫，给其工作、生活带来极大影响。
在支架技术领域中，引入生物可降解性或生物可再吸收性聚合物涂层具有可观的发展前景。在邱洪等^[10]的试验中进行了超过9个月的随访，探究涂层可在三四个月内吸收的BP-SES和PP-EES支架在疗效和安全性上的差异。在9个月的随访期间，采用BP-SES和PP-EES做支架置入的两试验组无靶病变失败率无显著性差异，PP分析结果也无显著性差异，每个试验组仅有5例发生支架内血栓形成。以上结果提示BP-SES并不次于PP-EES。为了更好地评估再狭窄病变，有429例患者(BP-SES和PP-EES分别为214例和215例)参与了1个血管造影亚组。尽管BP-SES组的管内支架晚期脱落率高于PP-EES组，但这两种支架在支架内再狭窄率上却无显著性差异。研究人员发现，可降解聚合物涂层的新雷帕霉素洗脱钴铬支架和永久性聚合物涂层的依维莫司洗脱钴铬支架同样安全高效^[11-16]。肖国胜等^[17]将可分解聚合物涂层的biolimus(西罗莫司类似物)洗脱支架(BES)与裸金属支架(BMS)进行对比研究，患者被随机分配到BES组(n=578)或BMS组(n=583)，研究结果显示：1年的随访期间，BES组的主要终点事件率为1.7%，而BMS为 3.7%。因此，对于ST段抬高的心肌梗死患者而言，可降解聚合物涂层的biolimus支架在预防主要不良心血管事件方面优于裸金属支架。
康复治疗对患者运动功能的恢复、降低致残率、改善患者生活质量方面具有重要作用，关于康复训练的报道较多，但是目前仍无统一定论，且无论按摩、训练其疗效差异较大。头针疗法是结合了现代解剖医学和中国传统经络理论而发展的一项新的康复疗法。张伟等^[18]证实头针疗法能够改善脑卒中患者神经功能缺损，对合并偏瘫患者肢体功能康复也有显著疗效。头针疗法所选穴位与大脑皮层功能区相对应，通过兴奋大脑皮质、改善微循环，促进病灶区神经功能的重建。更值得一提的是，与传统手法相比，电针刺激强度均匀、持久，可连续对大脑皮质进行刺激，更有利于改善置入部位缺氧、缺血状态，有助于患者术后康复。本研究显示康复3个月后，针刺组神经功能缺损得分显著低于对照组，FMA、Barthel指数得分显著高于对照组，提示针刺对改善置入脑血管支架患者术后康复更有利。周翠侠等[19]报道称针刺能够加强缺血性脑卒中患者脑血管舒缩反应能力、脑血流自动调节功能及大脑半球侧支循环代偿功能；詹燕等^[20]采用针刺预防急性缺血性脑血管病综合征，结果显示针刺组总有效率97.14%，对照组为55.71%，针刺组疗效明显优于对照组，证实针刺治疗及预防急性缺血性脑血管病综合征疗效显著。但是上述研究均体现在脑血管病或脑血管病常规治疗后康复，本试验研究针刺对置入脑血管支架的康复效果的影响尚属首次。
良好的生物相容性是保证脑血管支架安全性和有效性的前提，即使可降解支架也属于异物，置入后会刺激血栓形成、炎症反应、趋化因子释放等。Hunter等^[21]证实置入支架会刺激肝细胞产生C-反应蛋白，后者与脂蛋白结合后激活补体系统诱发血管内膜损伤。目前多在置入支架后联合药物治疗血管再狭窄。如刁丽梅等^[22]采用补阳还五汤与氯吡格雷联合预防脑血管支架置入后再狭窄，取得了一定效果；Fuchs等^[23]对行脑血管支架置入患者静脉滴注20mg阿加曲班，结果显示阿加曲班组发生支架内再狭窄率(9.3%)明显低于对照组(24%)。然而关于针刺对支架生物相容性的研究尚未见报道。本研究显示针刺组再狭窄率显著低于对照组，提示针刺对再狭窄有一定预防作用。血栓素A2、前列环素分别是血小板聚集和抗血小板聚集生物活性物质，正常情况下处于动态平衡中，共同保持血管形态和生物功能的稳定。常规抗血小板药物只能针对血小板活化的某一环节，如阿司匹林通过抑制血栓素A2，氯吡格雷则选择性抑制ADP依赖的血小板活化。当选择性抑制血小板活化某一途径时，血小板依然可以通过其他途径被激活。本研究显示针刺在抑制血栓素A2同时促进前列环素释放，更加有利于调节血栓素A2/前列环素的平衡，产生协同抗血栓作用，抑制血管再狭窄的发生，显示了良好的生物相容性。
综上所述，针刺能够促进可降解脑血管支架材料置入后的康复效果，降低再狭窄发生率，显示了良好的生物相容性，值得临床推广。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程