丁丙诺啡透皮贴剂的缓释镇痛作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.21.011

摘要/Abstract

摘要：

背景：丁丙诺啡透皮贴剂具有血药浓度稳定、镇痛时间长、呼吸抑制和其他不良反应较小的特点，被广泛应用于治疗中度到重度慢性疼痛。
目的：观察丁丙诺啡透皮贴剂超前镇痛对腰椎后路椎弓根螺钉内固定治疗后疼痛的抑制效果。
方法：选择拟行全麻下腰椎后路减压椎间植骨融合椎弓根螺钉内固定患者80例，其中男45例，女35例，年龄42-71岁，随机均分为两组，试验组于内固定治疗前2 d使用丁丙诺啡透皮贴剂，治疗后使用帕瑞昔布钠镇痛；对照组内固定治疗前给予与丁丙诺啡透皮贴剂相似的空白贴剂，治疗后使用静脉自控镇痛泵及帕瑞昔布钠镇痛。记录患者治疗后 6，12，24，48 h的目测类比评分、术后追加盐酸曲马多及盐酸哌替啶用量和不良反应，治疗后48 h患者满意度、引流量及血常规、血沉、C-反应蛋白水平。
结果与结论：两组目测类比评分、术后追加盐酸曲马多及盐酸哌替啶用量、术后引流量、白细胞总数、血沉、C-反应蛋白水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)，试验组恶心呕吐及术后谵妄的发生率低于对照组(P < 0.05)，试验组的患者满意度高于对照组(P < 0.05)。表明丁丙诺啡透皮贴剂对腰椎后路椎弓根螺钉内固定治疗后具有较好的超前镇痛效果，不良反应少，提高了患者满意度。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 丁丙诺啡透皮贴剂, 腰椎退行性疾病, 超前镇痛, 帕瑞昔布钠

Abstract:

BACKGROUND: Buprenorphine transdermal patches have the characteristics of stable blood concentration, long duration of analgesia, respiratory depression and less side effects, which have been widely used in the treatment of moderate to severe chronic pain.
OBJECTIVE: To observe the clinical outcome of preoperative analgesia by buprenorphine transdermal patches for pain management after posterior lumbar surgery.
METHODS: Eighty patients scheduled for posterior lumbar decompression and interbody fusion under general anesthesia were enrolled, 45 males and 35 females, aged 42-71 years, who were randomly divided into two groups, 40 cases in each group: experimental group and control group. In the experimental group, buprenorphine transdermal patches were given 2 days prior to the internal fixation, and intravenous injection of parecoxib was given for postoperative pain management. In the control group, placebo patches were given prior to the internal fixation, and self-control vein analgesia pump and intravenous injection of parecoxib were given for postoperative pain management. Visual analog scale scores were recorded at 6, 12, 24, 48 hours after surgery as well as doses of tramadol hydrochloride and pethidine hydrochloride used postoperatively and side effects. The patient’s satisfaction, drainage and blood count, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level at 48 hours postoperatively were detected and recorded in the two groups.
RESULTS AND CONCLUSION: There was no significant difference between these two groups in visual analog
scale scores, dosage of tramadol hydrochloride and pethidine hydrochloride used postoperatively, postoperative drainage amount, leukocyte count, erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein level (P > 0.05). Postoperative incidence of nausea, vomiting and delirium was lower in the experimental group than the control group (P < 0.05), but the patient’s satisfaction in the experimental group was better than that in the control group (P < 0.05). These findings indicate that buprenorphine transdermal patches have better preemptive analgesia for posterior lumbar surgery, with less adverse effects and better patient’s satisfaction.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Buprenorphine, Transdermal Patch, Analgesia

中图分类号:

R318

任晓凤，任娜娜，张爱文，哈承志，郑颂浩，刘宁，徐建. 丁丙诺啡透皮贴剂的缓释镇痛作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(21): 3339-3343.

Ren Xiao-feng, Ren Na-na, Zhang Ai-wen, Ha Cheng-zhi, Zheng Song-hao, Liu Ning, Xu Jian. Buprenorphine transdermal patches as preemptive analgesia [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(21): 3339-3343.

图/表（结果） 5

参考文献

[1] 江铭,朱文雄,吴海谊,等.PLIF手术治疗退行性腰椎管狭窄症伴腰椎失稳的疗效观察[J].右江民族医学院学报,2015,37(1): 68-69,72.

[2] 菅振,傅一山.微创新理念新途径—腰椎传统手术微创化[J].中国矫形外科杂志,2015,31(5): 402-406.

[3] 梁亮,甫拉提•买买提,张健,等.后路单侧和双侧内固定治疗腰椎间盘突出症临床疗效[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(2): 148-151.

[4] 李明明,侯岩珂,王禹增.两种椎间融合手术对腰椎退变性疾病术后神经功能恢复的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志,2015,18(3): 24-25.

[5] 黄帅豪,郑秋坚,王义生,等.非甾体类抗炎镇痛药在腰椎后路内固定术后镇痛效果的比较[J]. 实用医学杂志,2014,43(20): 3321-3323.

[6] 苏祥正,毛克亚,刘郑生,等.帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯在多节段腰椎融合术后的镇痛效果比较[J].解放军医学院学报,2015,33(2): 109-111,139.

[7] 王晓.无痛治疗模式管理脊柱椎体骨折术后疼痛的临床观察[D].山东大学,2014.

[8] 王强,贾瑞芳,孙常太.氟比洛芬酯在老年患者后路腰椎融合手术术后的镇痛效果观察[J].脊柱外科杂志,2014,12(5): 274-278.

[9] 陈爽,苏毅,刘沂.塞来昔布联合帕瑞昔布钠超前镇痛方案对胸腰椎后路手术术后镇痛的效果观察[J].中国脊柱脊髓杂志,2013, 23(1):37-41.

[10] 刘传荣.药用透皮材料的制备与研究[D].上海工程技术大学, 2014.

[11] 许关煜.透皮贴剂及产品漫谈[J].中国处方药,2007,6(5): 42-43.

[12] 包玉胜.透皮给药系统的研究进展[J].山东化工,2014,43(6): 58-61.

[13] 胡榕,张传汉.阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用[J].中国疼痛医学杂志,2015,21(2):133-137.

[14] 刘涛.不同剂量盐酸丁丙诺啡应用于术后患者硬膜外自控镇痛效果[J].新乡医学院学报, 2014,31(6):464-466.

[15] Plosker GL,Lyseng-Williamson A.Buprenorphine 5, 10 and 20 mug/h transdermal patch: a guide to its use in chronic non-malignant pain.CNS Drugs.2012;26(4):367-373.

[16] 孟海,王宁.舒芬太尼与丁丙诺啡对老年骨科患者术后镇痛效果比较[J].淮海医药, 2014,32(2): 116-117.

[17] 沈龙祥,曾炳芳.药物贴剂治疗骨科疼痛[J].国际骨科学杂志, 2014,34(3):137-139.

[18] Al-Tawil N,Odar-Cederlof I,Berggren AC,et al. Pharmacokinetics of transdermal buprenorphine patch in the elderly.Eur J Clin Pharm.2013;69(2):143-149.

[19] Hamaguchi S,Ikeda T.Buprenorphine transdermal patch (Norspan tape).Masui.2013; 62(7):799-807.

[20] Karlsson J,Soderstrom A,Augustini BG,et al.Is buprenorphine transdermal patch equally safe and effective in younger and elderly patients with osteoarthritis-related pain? Results of an age-group controlled study.Curr Med Res Opin.2014;30(4): 575-587.

[21] Schutter U,Ritzdorf I,Heckes B.The transdermal 7-day buprenorphine patch--an effective and safe treatment option, if tramadol or tilidate/naloxone is insufficient. Results of a non-interventional study.MMW Fortschr Med.2010;152(31-33): 49.

[22] Gordon A,Callaghan D,Spink D,et al.Buprenorphine transdermal system in adults with chronic low back pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study, followed by an open-label extension phase.Clin Ther.2010; 32(5):844-860.

[23] Plosker GL.Buprenorphine 5, 10 and 20 mug/h transdermal patch: a review of its use in the management of chronic non-malignant pain.Drugs.2011;71(18):2491-2509.

[24] Uberall MA,Muller-Schwefe GH.Long-term treatment of chronic pain with low-dose 7-day buprenorphine transdermal patch. Observational data from elderly patients of pain relief and quality of life.MMW Fortschr Med.2013;155 Suppl 3: 87-96.

[25] Pergolizzi JV Jr,Ben-Joseph R,Chang CL,et al.US practitioner prescribing practices and patient characteristics of those newly treated with a buprenorphine transdermal patch system. Curr Med Res Opin.2014;30(8): 1579-1587.

[26] 陆长旺.丁丙诺啡贴剂治疗膝骨性关节炎骨痛的疗效观察[J].中国老年保健医学,2014,12(3): 44.

[27] Miller K,Yarlas A,Wen W,et al.Buprenorphine transdermal system and quality of life in opioid-experienced patients with chronic low back pain.Expert Opin Pharmacother. 2013;14(3):269-277.

[28] Hu ZJ,Fang XQ,Zhou ZJ,et al.Effect and possible mechanism of muscle-splitting approach on multifidus muscle injury and atrophy after posterior lumbar spine surgery. J Bone Joint Surg Am.2013;95(24):e192(1-9).

[29] Wu MH,Wong CH,Niu CC,et al.A comparison of three types of postoperative pain control after posterior lumbar spinal surgery.Spine.2011;36(25):2224-2231.

[30] 宋进良,黄明辉,赵爱玲,等.腰椎后路手术围手术期多模式镇痛的临床评价[J].中国医学创新,2014,7(29):50-52.

[31] 赵智慧,铁木尔.地佐辛在腰椎内固定术后患者自控静脉镇痛中的应用[J].临床和实验医学杂志,2013,12(24):1989-1992.

[32] 翁玉英,梁彩明.骨科术后使用镇痛泵患者出现不良反应及其处理[J].当代医学,2013,19(13): 120-121.

[33] 中华医学会骨科学分会.骨科常见疼痛的处理专家建议(摘录)[J].中国社区医师,2012,28(21):13.

[34] 顾美珍,艾红珍,姜习凤.多模式镇痛在骨科术后管理中的作用[J].苏州大学学报:医学版, 2011,31(1):136-137+149.

[35] 杨金星,杨欣建,李旭春,等.超前镇痛在骨科术后疼痛治疗中的应用[J].国际骨科学杂志, 2011,32(3):199-201.

[36] Miller K,Yarlas A,Wen W,et al.The impact of buprenorphine transdermal delivery system on activities of daily living among patients with chronic low back pain: an application of the international classification of functioning, disability and health. Clin J Pain.2014;30(12):1015-1022.

引言

腰椎退行性疾病的治疗方式多种多样，腰椎后路减压椎间植骨融合椎弓根钉内固定是其治疗的经典方法^[1]。但此种手术方式创伤较大，术后疼痛强度大，局部炎症反应重，不仅给患者术后带来较大痛苦，而且影响手术效果及患者生理功能的恢复^[2-4]。尤其是腰椎退行性疾病多是老年患者，由于自身体质的特殊性和对疼痛的敏感性等因素，导致其术后疼痛较中青年患者更为剧烈，若不及时加以控制甚至可促发心脑血管疾病的发生^[5]。
有效的术后镇痛是脊柱外科围手术期处理的重要组成部分，如何有效防止腰椎后路手术的术后疼痛，抑制围手术期过度应激反应是术后镇痛研究的热点^[6]。目前超前镇痛、多模式镇痛和个体化镇痛相结合的无痛病房模式，提高了术后镇痛效果及安全性^[7]。有研究在老年患者腰椎后路融合中应用氟比洛芬酯复合舒芬太尼进行术后镇痛，发现其在提高镇痛效果的同时可以降低舒芬太尼用量，减少不良反应的发生。镇痛泵内复合氟比洛芬酯持续镇痛的效果较仅术前预注和术毕给予氟比洛芬酯的效果更佳[8]。陈爽等[9]研究也发现塞来昔布联合帕瑞昔布钠超前镇痛方案对胸腰椎后路手术术后早期疼痛效果良好，其镇痛作用强于单纯应用塞来昔布或帕瑞昔布钠，并可显著减少追加镇痛药物的用量，不良反应发生率较低。
在临床工作中，为了最大限度发挥药物疗效并方便使用，需要将药物制作成适当的剂型。口服制剂和注射剂是最为常用剂型，但它们存在着若干缺点：口服剂型需经胃肠道吸收才能发挥作用，容易被胃酸破坏，有的药物还需经肝代谢，会因此而失去活性；注射剂常引起疼痛，产生不良反应可能较大^[10]，于是透皮吸收制剂便应运而生。透皮吸收制剂是在皮肤表面给药，使药物以恒定或接近恒定速度通过皮肤(表皮、真皮和皮下组织)进入人体血液循环，产生局部或全身治疗作用。皮肤组织中有丰富的毛细血管网，全身血循环有1/3在肤进行，这使透皮给药成为可能^[11-12]。透皮贴剂的研发也是当前的研究热点，一些透皮贴剂已在国内外研发成功，被广泛应用于临床，如利多卡因透皮贴剂、芬太尼透皮贴剂、司来吉兰透皮贴剂、沙丁胺醇透皮贴片及丁丙诺啡透皮贴剂等。
丁丙诺啡是一种半合成的阿片类止痛剂，具有高效镇痛，呼吸抑制、戒断症状轻的特点，等效剂量的丁丙诺啡镇痛效果是吗啡的75-100倍^[13-14]。就有效性、安全性、多样性和经济性而言，丁丙诺啡在治疗中至重度疼痛中具备多项优势，被推荐作为一线镇痛药物[15-16]。丁丙诺啡具有相对分子质量小、脂溶性高、皮肤渗透力良好、药效持续时间长、血浆蛋白结合力高、阿片样受体的高亲和力和低解离率、药物本身及其赋形剂无刺激性等药理学特性，使其可制成透皮贴剂外用于局部镇痛^[17]。丁丙诺啡透皮贴剂不仅具有丁丙诺啡的一般药理性能，还具有血药浓度稳定、镇痛时间长、呼吸抑制和其他不良反应较小的特点^[18-20]。目前丁丙诺啡透皮贴剂已在国外被广泛用于治疗慢性腰背痛，取得了良好效果^[18，21]。尽管丁丙诺啡透皮贴剂治疗仍伴有阿片类药物的相关不良反应，但未发生严重并发症^[22-24]。由于丁丙诺啡透皮贴剂的良好镇痛效果其已在骨科术后镇痛领域逐步应用^[25-27]。聊城市人民医院骨科于2014年1月起，对部分接受腰椎后路手术患者采用丁丙诺啡透皮贴剂超前镇痛方案，以缓解早期术后疼痛，旨在探讨这一方案的临床效果及安全性等问题，为骨科无痛化病房管理提供新的方案。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

设计：前瞻性随机对照研究。
时间及地点：于2014年1至12月在聊城市人民医院脊柱外科、青岛大学附属医院黄岛骨科完成。
对象：选择拟全麻醉下行腰椎后路减压椎间植骨融合椎弓根钉内固定的择期手术患者80例，其中腰椎间盘突出症 38例、腰椎管狭窄症29例、腰椎滑脱13例，年龄42-71岁。将入选患者根据住院时间先后预先编号，然后根据随机数字表随机均分为试验组和对照组。
纳入标准：依据美国麻醉师协会(ASA)评级Ⅰ至Ⅱ级；排除有重度心肺及脑血管疾病史患者、肝肾功能异常患者、有活动性消化道溃疡或胃肠道出血患者、阿片类药物过敏患者、长期服用阿片或非阿片类镇痛药患者。
材料：丁丙诺啡透皮贴剂(Buprenorphine Transdermal Patch)，生产商：MundipharmaGmbH(德国)；注册证号：国药准字J20130126。美国 FDA 2010 年 7 月 1 日批准其上市。丁丙诺啡透皮贴剂分为5层，从外到内为肤色网状聚酯表层、黏胶层无活性药物、分离隔膜、含丁丙诺啡的黏胶层、防黏垫片(用前揭下)，其机械破坏贴剂不会引起贴片中有效成分的流失，且药物过量及活性成分丢失的风险均很小。一系列标准的遗传毒性试验结果表明，丁丙诺啡没有细胞毒性，无遗传毒性。大鼠和小鼠的长期研究结果表明，丁丙诺啡对人无致癌作用。现有的毒理学数据表明，该透皮贴剂中的添加剂均不具有致敏作用。
方法：
试验组镇痛方案：术前2 d开始将丁丙诺啡透皮贴剂贴在上臂外侧中上1/3处(左右侧没有影响)，如若双侧上臂处具有皮肤缺损或较大瘢痕，改贴在前胸上部。该贴剂持续用至术后24 h，手术时不必取下。术后静脉推注帕瑞昔布钠40 mg，2次/d。
对照组镇痛方案：术前停用任何镇痛药物，给予与丁丙诺啡透皮贴剂相似的空白贴剂，术后使用静脉自控镇痛泵及静脉推注帕瑞昔布钠(Pharmacia and Upjohn Company)40 mg，2次/d；静脉自控镇痛泵中镇痛液的配置：地佐辛(扬子江药业集团有限公司)0.3 mg/kg与舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)1.5 µg/kg加生理盐水到100 mL。参数设置：背景量2 mL/L，单次给药剂量2 mL，锁定时间15 min。
当两组患者仍有疼痛症状，如目测类比评分≥ 4分，则予盐酸曲马多100 mg口服；如目测类比评分≥7分，予盐酸哌替啶(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)100 mg 肌注。
主要观察指标：记录每例患者术后 6，12，24，48 h的疼痛情况，疼痛的评估方法采用目测类比评分。具体做法是：在纸上面划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让患者根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度。0分表示无痛；3分以下表示有轻微的疼痛，患者能忍受；4-6分表示疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7-10分表示有渐强烈的疼痛，疼痛难忍。同时分别记录盐酸曲马多和盐酸哌替啶用量和发生不良反应的例数。术后48 h，根据患者满意度调查表记录患者满意度及术后引流量、白细胞总数、血沉、C-反应蛋白结果。
统计学分析：所有数据采用 SPSS 14.0统计包处理，计量资料采用x±s表示，组间比较采用两独立样本t 检验，计数资料采用卡方检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

腰椎后路减压椎弓根钉内固定椎间植骨融合的创伤范围较大，手术对皮肤、肌肉、韧带、棘突、椎板及椎间盘等切除剥离，导致局部及血浆中致痛物质水平升高，刺激外周感受器，产生外周性疼痛[28]；另外手术过程中对神经根的过度牵拉也可直接刺激中枢神经系统，引起中枢性疼痛[29]。而且外周性损伤可将伤害性感觉冲动上传到脊髓与大脑，导致术后早期中枢痛觉敏感化，痛阈降低，从而进一步加重中枢性疼痛[30]。由于术后疼痛较重，患者不能积极配合腰背肌、下肢及括约肌功能锻炼，从而造成术后康复慢、住院时间长、患者满意度低^[31]。
既往腰椎后路术后常规使用静脉自控镇痛泵，持续泵入大量阿片类镇痛药物对症治疗^[6]。这种方式操作简单快捷，镇痛效果持续稳定。但近年来发现长期使用静脉镇痛泵持续泵入大量阿片类镇痛药物容易诱发一些不良反应，如：肠胃功能紊乱、排尿功能障碍、中枢神经系统症状等。镇痛泵引起的不良反应，在年龄较大或体质差的患者中发生率较高^[32]。可见单一镇痛模式不能有效控制腰椎后路术后的早期镇痛。2012年发表的《骨科常见疼痛处理专家建议》中提出围手术期的疼痛控制方案为：合理评估疼痛和进行疼痛宣教，釆用超前镇痛、多模式镇痛和个体化镇痛方案，其中多模式镇痛和超前镇痛是围手术期推荐的镇痛方法^[33]。多模式镇痛旨在联合应用作用机制不同的两种或多种药物，以达到镇痛作用协同或相加，加快起效时间和延长镇痛作用，并降低单一用药的剂量和不良反应，提高患者耐受性[34]。超前镇痛是指在伤害性感受产生之前，就给予抗伤害处理，以阻断伤害性刺激传入中枢，从而达到减少术后镇痛药用量的目的，即防止外周及中枢敏感化的发生来预防性镇痛，以求取得完全的、长时间的、覆盖整个围手术期的有效镇痛手段^[35]。
本研究采用丁丙诺啡透皮贴剂联合帕瑞昔布钠超前、多模式的镇痛方案来控制腰椎后路术后早期疼痛。通过与经典的术后静脉自控镇痛泵联合帕瑞昔布钠多模式镇痛方案比较发现：两组镇痛方案的术后镇痛效果相似，没有统计学差异，而且采用丁丙诺啡透皮贴剂联合帕瑞昔布钠超前、多模式的镇痛方案患者的术后不良反应率明显低于使用静脉自控镇痛泵的患者；采用丁丙诺啡透皮贴剂超前镇痛组的患者满意度也高于术后使用静脉自控镇痛泵组，可见采用丁丙诺啡透皮贴剂联合帕瑞昔布钠超前、多模式的镇痛方案可有效控制腰椎后路术后早期疼痛症状，降低阿片类镇痛药物的不良反应。
丁丙诺啡透皮贴剂属于经皮给药制剂，是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂^[36]。与其他药物剂型相比，经皮给药制剂具有不可比拟的优点：透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异；维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应；减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数患者易于接受；使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。有研究比较丁丙诺啡透皮贴剂及芬太尼透皮贴剂的镇痛效果，结果表明丁丙诺啡透皮贴剂及芬太尼透皮贴剂均能有效缓解慢性非癌性疼痛，但芬太尼透皮贴剂副反应相对于丁丙诺啡透皮贴剂较多。丁丙诺啡对呼吸抑制具有平顶效应，对呼吸抑制轻。由于丁丙诺啡在最大量时能拮抗阿片类作用，常用作美沙酮的替代品，所以丁丙诺啡的戒断反应小，药物成瘾性小，药品的滥用性明显降低。本研究也发现丁丙诺啡透皮贴剂并未增加腰椎后路术后的引流量及感染风险，可见丁丙诺啡透皮贴剂用于腰椎后路手术是安全有效的。
本研究也存在一些不足之处：一方面本试验总体样本数量限，不能大规模的分析反映丁丙诺啡透皮贴剂超前镇痛真实的情况；另一方面，虽然目测类比评分是临床医学领域以疼痛为结局指标研究中测量疼痛最敏感可靠的方法，但仍受到患者焦虑程度及对治疗期望值等因素的影响，所以不乏存在有误差的结果。在将来的研究中将扩大样本量，采用更有效、确切的镇痛评估方法，以期取得更好的试验结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程