间充质干细胞治疗肝硬化：应用中的问题与前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.19.025

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究表明，间充质干细胞在一定诱导条件下可分化成为肝细胞，促进局部血管再生，生成新的毛细血管网，建立丰富的侧支循环，以达到改善和治疗肝硬化的目的。
目的：综述间充质干细胞移植治疗肝硬化的最新进展。
方法：利用计算机在PubMed、CNKI、万方数据库和维普数据库中检索2000年1月至2014年12月关于间充质干细胞移植治疗肝硬化的相关文章，在标题和摘要中以“间充质干细胞，肝硬化”或“marrow stem cell， hepatic cirrhosis”为检索词进行检索，最终选择53篇文章进行综述。
结果与结论：间充质干细胞具有自我复制能力和多向分化潜能，是细胞替代治疗的理想种子细胞，同时它还具有旁分泌和免疫调节功能。目前间充质干细胞的分离、培养、鉴定以及体外扩增等技术已相当成熟，且有动物实验研究证实脐带间充质干细胞治疗失代偿肝硬化安全有效，可从根本上治疗靶器官损伤，改善肝脏功能，但应用于临床仍然有很多问题尚待解决。

关键词: 干细胞, 移植, 肝硬化, 肝脏祖细胞, 间充质干细胞, 肝星形细胞, 肝再生, 肝衰竭

Abstract:

ACKGROUND: Studies have shown that under certain conditions, mesenchymal stem cells can be induced to differentiate into hepatocytes and promote local angiogenesis to generate new capillary network and build rich collateral circulation for the purpose of improvement and treatment of liver cirrhosis.
OBJECTIVE: To review the latest advances in mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of liver cirrhosis.
METHODS: PubMed, CNKI, Wanfang and VIP databases were searched using keywords of “marrow stem cells, hepatic cirrhosis” in the title and abstracts for articles addressing mesenchymal stem cell transplantation for liver cirrhosis published from January 2000 to December 2014. Finally, 53 articles were reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: Mesenchymal stem cells have self-replication and multi-directional differentiation potential, and also possess paracrine and immune functions, which are ideal seed cells used for cell replacement therapy. At present, the techniques for isolation, culture, identification and in vitro amplification of mesenchymal stem cells have been quite mature, and animal studies have confirmed that umbilical cord mesenchymal stem cells is safe and effective to treat decompensated cirrhosis, which can fundamentally treat target organ damage and improve liver function, but there are still many clinical issues to be resolved.

Key words: Liver Cirrhosis, Liver Regeneration, Mesenchymal Stem Cells, Hepatic Stellate Cells

中图分类号:

R318

李翠芳，姚远. 间充质干细胞治疗肝硬化：应用中的问题与前景[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(19): 3102-3106.

Li Cui-fang, Yao Yuan. Mesenchymal stem cells for liver cirrhosis: problems and prospects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(19): 3102-3106.

图/表（结果） 1

肝硬化为临床常见的慢性进行性肝病，其病理表现为广泛的肝细胞坏死及残存肝细胞结节性再生，结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化，临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发性感染等并发症，每年因肝病死亡的患者中55%的病因是肝硬化，肝硬化的病理主要表现为肝纤维化，其特征是以胶原蛋白为主的细胞外基质合成与降解失衡的动态过程，细胞外基质合成过多，降解减少，堆积增加，是造成肝纤维化的原因(图1)。
2.1 器官移植的局限性器官移植治疗急性慢性肝脏疾病的局限性为捐献器官有限，且需要行长期免疫抑制剂治疗。而肝细胞移植治疗方法存在的最严重问题是要确保移植后有足够的肝细胞存活，存活的时间足以弥补肝功能恢复以保证移植顺利进行，很多实验显示移植后肝功能暂时性恢复，这表明移植后肝细胞的存活率很低^[20]。最近的方法旨在利用基于干细胞的替代方案，比如诱导肝脏祖细胞。另一个选择是非肝干细胞的移植，但多能性细胞具有自发突变和染色体重组的高风险。
2.2 各类干细胞应用的局限性干细胞能够持续增殖并分化成特殊类型的细胞^[21]。干细胞依靠自我更新能力来维持细胞的对称和非对称细胞分裂^[22]。成体肝组织存在肝细胞，在位于Hering管区域内，除了肝组织来源以外，一些组织干细胞在体外培养条件下也可以向肝细胞分化，包括造血干细胞、脐血干细胞、骨髓干细胞和间充质干细胞等，可应用于先天性代谢异常、自身免疫或病毒性肝炎、非酒精性肝病等疾病^[23]。所有细胞移植治疗保存了完好的肝脏架构，促进其再生。干细胞大致可以分为多能胚胎干细胞和多能的成体干/祖细胞，后者在出生后的组织中获得(如骨髓、脂肪组织、血液)。由于其具有无限增殖的潜能，干细胞已成为损伤性疾病或代谢性疾病的理想种子细胞。然而，目前没有批准治疗应用胚胎干细胞的原因是自发突变和染色体重组 ^[24]。此外，伦理问题和技术障碍也是面临的重大挑战。多能干细胞，也被称为诱导多能干细胞，可以生成为成熟体细胞^[25](如源自成人皮肤组织)。在理论上，自体诱导多能干细胞不需要服用免疫抑制剂来控制免疫排异^[26]。目前，临床应用最重要的问题也是伦理问题及分离有效细胞。相比之下，间充质干细胞可以很容易地分离和培养^[27]。晚期肝病肝硬化患者可耐受骨髓间充质干细胞治疗，且对肝脏功能的恢复有积极作用[28]。Cardinale成功用骨髓培养技术分离出骨髓间充质干细胞[29]，证明这些细胞具有分化为肝细胞的能力。
2.3 间充质干细胞治疗肝硬化的机制肝硬化是慢性肝病共有的病理改变，不同病因引起的慢性肝损伤，导致以胶原为主的细胞外基质合成增多，降解相对不足，过多沉积在肝内引起肝纤维化。若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，则进入肝硬化。各种肝脏损伤因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应，激活Kupper细胞等分泌多种细胞因子，与肝细胞、血小板及窦内皮细胞分泌的细胞因子、脂质过氧化物等化学递质, 共同作用于肝星状细胞，使之激活转变为肌成纤维细胞，发生表型及功能改变，并通过旁分泌或自分泌机制，使肌成纤维细胞增殖，合成大量的胶原和蛋白多糖等。而肝星状细胞的激活是肝纤维化及肝硬化发生的中心环节，涉及多种递质间的相互作用。间充质干细胞直接分化为肝细胞，补充肝细胞数量，改善肝功能，从而可以防止肝纤维化的进一步发展。间充质干细胞的可获得性、可扩增性及可多向分化性展示了良好的研究及应用前景。它具有向肝脏细胞分化的能力，故其能作为种子细胞应用于修复替代受伤的肝脏组织，间充质干细胞支持造血作用并具有免疫调节作用，提高移植存活率，加快肝脏系统及免疫系统的重建。
2.3.1 间充质干细胞的分化机制间充质干细胞应用肝衰竭是基于分化成肝细胞的能力和改变急性肝损伤免疫细胞的功能。间充质干细胞分泌营养因子和免疫调节因子^[30]，减少NKT细胞增殖，促进细胞凋亡。间充质干细胞注射后可以在肝脏和其他器官血管周围增生^[31]。它们可以独立于各种组织，如骨髓、脂肪组织、脐带组织和羊水。由于其低表达MHC Ⅰ和缺乏MHC Ⅱ，间充质干细胞具有风险小的优势^[32]，显然间充质干细胞是治疗肝脏疾病发挥最大作用的细胞。有多个临床试验证明间充质干细胞治疗肝硬化有明显的临床疗效。除了细胞因子和生长因子还有地塞米松、转录因子或其他类型细胞共培养促进间充质干细胞分化为成熟肝细胞^[33-34]。有研究证实，部分切除大鼠肝脏，间充质干细胞具有向成体肝脏细胞转变能力，成体肝脏细胞具有强大的增殖能力，切除大鼠2/3的肝脏，切除的肝叶不再生长，但剩下的两个小叶迅速生长，2周后恢复正常肝脏大小。与肝脏生理性更新相同，切除2/3肝脏后，剩余的肝细胞首先进入DNA合成，最终细胞增殖实现肝脏再生，其可能是间充质干细胞向肝细胞分化可能的机制^[35]。
2.3.2 间充质干细胞修复肝脏的研究有研究表明骨髓间充质干细胞具有修复肝脏的作用，通过性别交叉模型用来识别雌性大鼠肝脏内的雄性干细胞，研究表明雄性大鼠骨髓衍生的间充质干细胞在雌性大鼠肝脏内转分化为肝细胞^[36]。而Best等[37]通过体外研究进一步证实，间充质干细胞在一定的条件下可分化成具有肝细胞特征性功能的细胞。Russo等^[38]研究证明间充质干细胞能够直接促进肝细胞再生，最短在移植后24 h或48 h内，使移植的间充质干细胞开始迅速生成表达肝细胞特异性标记的细胞，同时还发现在供体细胞和受体细胞之间发生线粒体或膜衍生的囊泡独立的转移^[39]，因此间充质干细胞与肝细胞再生有着密切的联系，其不但可以通过细胞融合和转分化形成肝细胞，还可以通过旁分泌的方式刺激肝细胞再生。大量研究证明间充质干细胞具有抗肝纤维化作用。Takahashi等^[40]通过动物模型研究证明间充质干细胞抗纤维化的潜在分子机制主要是通过高表达基质金属蛋白酶，尤其是基质金属蛋白酶9，可直接提高纤维基质的降解，并导致肝星状细胞凋亡。Yu等^[41]将活化的肝星状细胞和间充质干细胞共培养使胶原沉积显著减少，抑制肝星状细胞增殖，诱导活化的肝星状细胞凋亡。另外间充质干细胞通过旁分泌细胞因子抑制肝星状细胞活性，阻断其介导的白细胞介素10、肿瘤坏死因子α，就会消除间充质干细胞对肝星状细胞增殖和胶原生成的抑制作用^[42]。间充质干细胞对肝损伤后的再生过程是由不同的肝细胞之间相互作用，以及细胞因子、有丝分裂原和一些生长因子介导的^[43-44]，起作用的细胞因子包括白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、骨桥蛋白、转化生长因子β、转录因子核因子κB(NF-κB)和CAAT启动子结合蛋白β，生长因子包括肝细胞生长因子和表皮生长因子^[45]。此外，激素(生长抑素、胰岛素)^[46]、脂肪因子(脂肪组织中细胞因子)^[47]，神经递质(血清素、肾上腺素、去甲肾上腺素)也调节肝脏细胞的功能和刺激肝脏祖细胞向成熟肝细胞的增殖、分化和转变^[48]。间充质干细胞治疗肝硬化通过调节这些细胞因子起作用，肝生长因子由肝脏内其他细胞产生，其在肝脏细胞从G0期向G1期转换过程中发挥重要作用，肿瘤坏死因子对肝脏再生的启动也非常重要，剔除肿瘤坏死因子α受体或用肿瘤坏死因子α受体处理的小鼠，其DNA合成严重受损^[49]，其机制可能是无法激活STAT3和NF-κB，也无法增加c-jun及AP1的产物，可通过对肿瘤坏死因子α受体缺陷的小鼠注射间充质干细胞改善DNA合成受损^[50]。受肿瘤坏死因子α调控的白细胞介素6是启动再生必要的有丝分裂原。在部分肝切除后，NF-κB诱导肿瘤坏死因子α的表达，后者继续诱导白细胞介素6表达进而导致STAT3的激活，STAT3和NF-κB的激活启动快速基因的表达^[51]。肝细胞生长因子也能启动肝脏的再生，肝脏许多组织中存在未激活的肝细胞生长因子，注射间充质干细胞使肝细胞生长因子增加。间充质干细胞可以增加血管生长因子表达，从而促进肝细胞生长因子的表达，促进肝脏细胞的再生^[52]。并不是所有肝再生过程都是由成熟肝细胞的增殖而实现的，当广泛而慢性的损伤导致大量肝细胞死亡或者肝细胞的增殖能力被抑制时如被化学毒物，病毒导致肝损伤，在再生的肝脏中可观察到所谓的胆管反应，即在肝脏门管区出现一种小细胞，称为椭圆细胞^[53]，椭圆细胞增殖和分化在肝脏损伤后修复中起作用，其具有肝干细胞的作用，具备分化为肝细胞和胆管上皮细胞的双向潜能。

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引言

目前肝硬化的患病率逐年增加，肝硬化患者存在大面积损伤及肝细胞变性坏死，如果肝硬化得不到有效的逆转，随着病情的恶化就会出现肝硬化并发症。在很多情况下，肝脏移植仍然是惟一的治疗方法。对慢性和急性肝硬化患者进行肝脏移植后，需要服用大量免疫抑制剂来减少免疫排异作用，但肝脏供体紧缺，大多数患者不能得到肝移植治疗。目前没有直接方法可促进肝脏再生，其可能机制是由于肝脏祖细胞及非肝脏干细胞未被激活所致，肝脏祖细胞在健康的肝脏中处于静止期，但其在激活条件下可促进严重受损肝脏细胞再生。
成熟肝细胞是肝脏内的主要细胞类型，肝细胞组成肝小叶维持肝脏功能，并能够快速应对有害刺激对肝脏的损伤。相比之下，肝脏祖细胞只具有促进肝细胞再生的能力，慢性肝硬化严重破坏肝脏细胞，形成假小叶[1-2]。当细胞死亡超过肝脏的自我再生能力，发生肝衰竭，那么就需要进行肝移植。迄今为止，肝移植仍然是治疗急性肝衰竭和肝脏代谢缺陷的最为有效的治疗手段[3.-5]。供体器官短缺和终身免疫抑制治疗促使研究人员寻找替代治疗方案[6-7]。此外，目前还不清楚肝细胞移植是否能实现持续改善肝功能，由于需要改善肝脏功能的肝细胞数量远远超过了移植的肝细胞，严重制约肝细胞移植治疗相关肝脏疾病的发展。在晚期肝纤维化或肝硬化患者肝细胞移植更加困难而且门静脉高压风险性更大[8]。由于这些原因，研究人员转向替代干细胞为基础的研究，因为干细胞具有促进肝细胞再生的巨大潜力[9-13]。在发生急性肝坏死[14-15]、血色素沉着症[16]、慢性淤胆型疾病[14]、酒精性肝病[17]、慢性病毒性肝炎等情况下[18]，肝细胞通过其肝脏代偿性增生进行替换而发挥治疗作用[19]。本文将介绍非肝脏干细胞即间充质干细胞对肝硬化的作用。