高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能的性别差异

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.19.019

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (19): 3061-3066.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.19.019

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能的性别差异

蒋艳平¹，曾高峰¹，任姿²，曾海涛^2，3，杨震⁴

¹南华大学附属第二医院心内科，湖南省衡阳市 421001；²中山大学附属第六医院生殖中心，广东省广州市 510000；³中山大学附属第三医院妇产科，广东省广州市 510000；⁴中山大学附属第一医院心内科，广东省广州市 510080

出版日期:2015-05-06 发布日期:2015-05-06
通讯作者: 杨震，博士，副主任医师，硕士生导师，中山大学附属第一医院心内科，广东省广州市 510080 曾高峰，博士，主任医师，教授，硕士生导师，南华大学附属第二医院心内科，湖南省衡阳市 421001
作者简介:蒋艳平，女，1988年生，湖南省道县人，汉族，在读硕士，主要从事心血管内科方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(31270992，30800215)；广东省自然科学基金(2014A030313086)；广东省科技计划项目(2013B021800275)；广州市科技计划珠江新星项目(2013J2200019)；高校基本科研业务费中山大学青年教师培育项目(13ykpy20)

Sex differences in the number and activity of circulating endothelial progenitor cells in prehypertension

Jiang Yan-ping¹, Zeng Gao-feng¹, Ren Zi², Zeng Hai-tao^{2, 3,} Yang Zhen4

¹Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China; ²Center for Reproductive Medicine, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; ³Department of Obstetrics and Gynaecology, the Third Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; 4Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China

Online:2015-05-06 Published:2015-05-06
Contact: Yang Zhen, M.D., Associate chief physician, Master’s supervisor, Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China Zeng Gao-feng, M.D., Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China
About author:Jiang Yan-ping, Studying for master’s degree, Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31270992, 30800215; the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. 2014A030313086; the Science and Technology Plan of Guangdong Province, No. 2013B021800275; Zhujiang Star Project of Guangzhou Science and Technology Plan, No. 2013J2200019; the Fundamental Research Fund for Young Teacher Culture in Sun Yat-sen University, No. 13ykpy20

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前对高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能的性别差异尚不明确。
目的：探讨性别差异对高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能的影响。
方法：选择79例年龄(46.4±4.5)岁的人群作为研究对象，其中绝经前健康女性志愿者18例、绝经前高血压前期女性患者21例、健康男性志愿者21例和高血压前期男性患者19例，取外周血用流式细胞仪测定CD34和 KDR双标阳性循环内皮祖细胞水平，ac-LDL 及 lectin 荧光标记方法评估体外培养内皮祖细胞数量， MTT法和Transwell小室评估内皮祖细胞的增殖能力和迁移能力，测定各组血浆雌激素水平。
结果与结论：与高血压前期男性患者和健康男性志愿者比较，绝经前高血压前期女性患者和绝经前健康女性志愿者的CD34+/KDR+双阳性循环内皮祖细胞数量、ac-LDL及lectin 抗体双阳性内皮祖细胞数量增加 (P均< 0.05)，内皮祖细胞迁移和增殖能力明显增强(P < 0.05)，血浆雌激素水平增高(P < 0.05)。绝经前高血压前期女性患者与绝经前健康女性的内皮祖细胞迁移和增殖能力无明显差异(P > 0.05)，而高血压前期男性患者的内皮祖细胞迁移和增殖能力较健康男性减弱。血浆雌激素水平与循环内皮祖细胞数量及功能呈明显的直线相关关系(P < 0.05)。这些结果证实，高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能存在性别差异，相比高血压前期男性患者，绝经前高血压前期女性患者循环内皮祖细胞数量增多，增殖和迁移能力增强，其可能与机体内较高的雌激素水平有关。

关键词: 干细胞, 培养, 内皮祖细胞, 高血压前期, 性别差异, 雌激素, 细胞增殖, 细胞迁移, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The sex differences in circulating endothelial progenitor cells under the condition of prehypertension are still unclear.
OBJECTIVE: To investigate whether there is a sex difference in circulating endothelial progenitor cells in prehypertension.
METHODS: Seventy-nine volunteers, (46.4±4.5) years old, were divided into four groups: normotensive
premenopausal women (n=18), prehypertensive premenopausal women (n=21), normotensive men (n=21) and prehypertensive men (n=19). Flow cytometry analysis was used to evaluate the number of CD34 and KDR double-positive labeled circulating endothelial progenitor cells in the four groups, and acetylated low density lipoprotein (LDL) and lectin fluorescent staining method were used to evaluate the number of cultured endothelial progenitor cells. The migration and proliferation of endothelial progenitor cells were detected. In addition, the estradiol level in plasma was measured in the four groups.
RESULTS AND CONCLUSION: Flow cytometry analysis showed that the number of CD34+/KDR+ circulating endothelial progenitor cells in normotensive and prehypertensive premenopausal women was higher than that in normotensive and prehypertensive men (all P < 0.05). The acetylated-LDL and lectin fluorescent staining method indicated that the cultured endothelial progenitor cells also increased in normotensive and prehypertensive premenopausal women (P < 0.05). The proliferative and migratory activities of cultured endothelial progenitor cells were higher in normotensive and prehypertensive premenopausal women compared with normotensive and prehypertensive men (P < 0.05). There was no difference in the migratory or proliferative activity of endothelial progenitor cells between normotensive and prehypertensive premenopausal women (P > 0.05). However, the migratory or proliferative activity of endothelial progenitor cells was higher in normotensive men than in prehypertensive men (P < 0.05). The level of plasma estradiol in normotensive women and prehypertensive premenopausal women was significantly higher than that in normotensive and prehypertensive men (P < 0.05). The plasma estradiol level showed a linear correlation with the number or activity of circulating endothelial progenitor cells (P < 0.05)．In all, sex differences in the number or activity of endothelial progenitor cells exist in prehypertension. Therefore, the number and activity of circulating endothelial progenitor cells in prehypertensive premenopausal women were preserved when compared with prehypertensive men, which may be related to the enhanced plasma estradiol level.

Key words: Vascular Diseases, Estrogens, Cell Movement, Cell Proliferation

中图分类号:

R394.2

蒋艳平，曾高峰，任姿，曾海涛，杨震. 高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能的性别差异[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(19): 3061-3066.

图/表（结果） 5

2.1 各组循环内皮祖细胞数量比较流式细胞仪检测显示绝经前高血压前期女性患者与健康绝经前女性志愿者循环内皮祖细胞数量差异无显著性意义(P > 0.05)；高血压前期男性患者与健康男性志愿者循环内皮祖细胞数量差异无显著性意义(P > 0.05)；而绝经前高血压前期女性患者和健康绝经期前女性志愿者循环内皮祖细胞数量及活性较高血压前期男性患者和健康男性志愿者增加(P均< 0.05)，见图1，2。

2.2 各组循环内皮祖细胞功能比较与绝经前高血压前期女性患者与健康绝经前女性志愿者相比，高血压前期男性患者与健康男性志愿者循环内皮祖细胞的迁移能力和增殖能力明显减弱(P均< 0.05)；绝经前高血压前期女性患者与健康绝经前女性志愿者循环内皮祖细胞迁移能力或增殖能力差异无显著性意义(P > 0.05)；而高血前期男性患者循环内皮祖细胞的迁移和增殖能力较健康男性志愿者减弱 (P < 0.05)，见图3，4。

2.3 各组血浆雌激素水平比较绝经前高血压前期女性患者与健康绝经前女性志愿者血浆雌激素水平差异无显著性意义(P > 0.05)；同样，高血压前期男性患者与健康男性志愿者血浆雌激素水平差异无显著性意义(P > 0.05)；而与健康男性志愿者和高血压前期男性患者相比，健康绝经前女性志愿者和绝经前高血压前期女性患者血浆雌激素水平明显增高(P均< 0.05)，见图5。

2.4 各组血浆雌激素水平与循环内皮祖细胞数量或功能的关系将4组血浆雌激素水平和循环内皮祖细胞数量或功能进行了直线相关回归分析，结果发现，血浆雌激素水平与循环内皮祖细胞数量呈显著的直线相关(P均< 0.05)，见图6，7。同时两组血浆雌激素水平与循环内皮祖细胞增殖或迁移能力也呈明显的直线相关(P均< 0.05)，见图8，9。

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引言

材料方法

设计：对照观察。
时间及地点：资料于2013年7月至2014年5月在中山大学附属第一、第三、第六医院收集。
对象：在中山大学附属第一、第三、第六医院招募了79例志愿者，平均年龄(46.4±4.5)岁，分为4组：绝经前健康女性18例、绝经前高血压前期女性患者21例、健康男性21例、高血压前期男性患者19例。
诊断标准：血压水平按照JNC8指南的标准[11]：正常血压：收缩压<120 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)和/或舒张压< 80 mm Hg；高血压前期：收缩压120-139 mm Hg和/或舒张压80-89 mm Hg。
纳入标准：①所有志愿者进行病史询问、详细的体格检查和实验室检查。②志愿者对各项研究均知情同意。③研究符合医学伦理学标准。
排除标准：①心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、感染或炎症性疾病，以避免对循环内皮祖细胞数量和功能产生影响。②孕妇、哺乳期妇女、子宫切除及吸烟者。
基本临床资料见表1。

表1 四组间临床生化指标比较 (x±s)
Table 1 Clinical and biochemical characteristics in the four groups

项目	绝经前健康女性(n=18)	绝经前高血压前期女性(n=21)	健康男性(n=21)	高血压前期男性(n=19)
年龄(岁)	45.1±4.2	46.1±3.8	47.2±3.8	46.7±4.5
身高(cm)	161.2±6.5	161.0±6.5	165.1±5.9^b	166.6±6.5^b
体质量(kg)	58.9±5.8	59.2±5.7	63.9±4.4^b	64.4±4.9^b
体质量指数(kg/m²)	22.7±2.2	22.9±2.1	23.4±1.2	23.3±2.1
收缩压(mm Hg)	111.4±7.2	130.4±5.1^a	112.5±5.5	132.1±5.4^a
舒张压(mm Hg)	69.0±5.2	81.0±5.1^a	70.0±3.9	80.5±5.8^a
心率(次/min)	72.3±8.4	72.9±7.5	75.1±7.4	74.6±8.7
谷草转氨酶(mmol/L)	24.6±6.1	27.7±5.9	25.6±6.3	24.9±6.4
谷丙转氨酶(mmol/L)	22.7±8.6	25.6±5.8	23.6±5.0	21.7±6.1
尿素氮(mmol/L)	5.4±1.3	5.4±1.1	5.2±0.7	5.1±1.0
肌酐(mmol/L)	69.3±14.3	68.5±15.9	63.5±16.2	67.2±16.7
低密度脂蛋白(mmol/L)	2.88±0.47	2.94±0.47	2.88±0.48	3.04±0.37
总胆固醇(mmol/L)	4.92±0.54	4.97±0.50	4.90±0.53	5.06±0.47
高密度脂蛋白 (mmol/L)	1.44±0.27	1.42±0.25	1.38±0.23	1.37±0.17
三酰甘油 (mmol/L)	1.39±0.24	1.42±0.19	1.43±0.17	1.52±0.13
空腹血糖(mmol/L)	4.76±0.59	4.46±0.53	4.74±0.70	4.64±0.65
超敏C-反应蛋白(mmol/L)	1.108±0.665	1.282±0.840	1.383±0.881	1.671±0.882
雌激素(pmol/L)	217.3±39.8	216.4±39.1	106.5±19.7	105.3±19.5

表注：与健康组比较，aP < 0.05；与女性组比较，bP < 0.05。1 mm Hg=0.133 kPa。

材料：CD34流式细胞荧光抗体购于BD公司，EGM-2培养基购于Clonetics公司，纤维连接蛋白购于Hematologic Technologies公司，ac-LDL 购于Molecular Probes公司，Lectin购于Sigma公司，二苯基四氮唑溴盐(MTT)购自Fluka公司。
方法：
流式细胞仪测定循环内皮祖细胞水平：取200 µL外周血与FLK-1流式细胞荧光抗体一抗孵育20 min，再加入FLK-1二抗孵育20 min，之后加入CD34流式细胞荧光抗体孵育20 min。最后将红细胞溶解，剩余细胞用20 g/L多聚甲醛固定，以流式细胞仪进行检测，CD34和KDR双阳性细胞为循环内皮祖细胞。
荧光标记方法评估培养内皮祖细胞数量：取各组外周血约20 mL置于肝素管中，并以PBS稀释。加入Ficoll-Pague分离液后离心，小心提取血清和Ficoll分离液交界处的单个核细胞层，置于以纤维连接蛋白预衬的EGM-2培养基中。
将上述含有外周血单个核细胞的培养基置于含有体积分数5%CO2、37 ℃孵箱中培养，在倒置荧光显微镜下动态观察细胞形态学变化。细胞培养2周后取一部分贴壁细胞在一定浓度乙酰化低密度脂蛋白溶液中孵育1 h，之后 20 g/L多聚甲醛固定，以一定浓度凝集素抗体溶液孵育1 h，并置于荧光显微镜下观察拍片，红色和绿色双染色细胞为内皮祖细胞。
内皮祖细胞迁移能力检测：将含50 μg/L血管内皮生长因子的DMEM培养液加入改良Boyden小室的下室，用 2.5 g/L胰酶消化贴壁细胞，悬浮于DMEM培养液中。将 2 ×104内皮祖细胞悬浮于500 μL DMEM培养液注入上室，培养24 h后，轻轻刮去滤膜上面的未迁移细胞，用甲醇固定，Giemsa溶液染色，计数迁移的细胞数。
内皮祖细胞能力增殖检测：内皮祖细胞培养7 d后，如上述用0.25%胰酶消化贴壁细胞，悬浮于DMEM培养液中。将相同数量的内皮祖细胞接种到包被有人纤维连接蛋白的96孔培养板，每孔加10 μL MTT(5 g/L)，培养4 h后，弃去上清液，再加入二甲基亚砜(150 μL/孔)充分振荡10 min后，在酶标仪下于波长490 nm处测吸光度值。
主要观察指标：①循环内皮祖细胞的数量。②内皮祖细胞的迁移和增殖能力。③血浆雌激素水平。
统计学分析：采用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，图表结果以x(_)±s表示；组间差异采用方差分析及两两比较，雌激素和内皮祖细胞数量或功能增加水平之间关系采用单因素直线相关分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

内皮祖细胞是一类具有特异性归巢于损伤区域并能分化增殖为成熟内皮细胞的一群干/祖细胞，表达干细胞及内皮细胞的相关抗原。内皮祖细胞可由骨髓、外周血、脐血及脾脏中分离获得，在血管损伤时，内皮祖细胞从骨髓动员到外周血，迁移、黏附到损伤区域，增殖、分化为成熟内皮细胞，促进损伤血管再内皮化，维持内皮细胞单层完整性，从而起到修复损伤血管，预防心血管疾病的发生发展。研究发现，高血压前期是发展为高血压状态的过渡阶段，其循环内皮祖细胞数量减少，迁移和增殖能力减弱^[12-13]，导致内皮细胞得不到修复及更新，血管内皮受损修复能力下降^[14-16]，加重高血压血管损伤及靶器官损害的发生^[17]。因此，维护循环内皮祖细胞的数量和功能，修复损伤的血管内皮，对于防治动脉粥样硬化性心血管疾病具有重要意义。
有研究发现健康成年男女循环内皮祖细胞存在差异，相对同龄成年男性和绝经后女性，绝经前女性内皮祖细胞数量和功能增强，患心血管疾病的风险降低^[18]，提示绝经前女性可改善血管内皮修复能力，而目前还没关于高血压前期循环内皮祖细胞性别差异的系统研究，所以本实验主要以高血压前期男女患者为研究对象，测定外周血的循环内皮祖细胞数量，明确高血压前期男女循环内皮祖细胞数量和功能差异，结果发现高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能存在性别差异，相比绝经前高血压前期女性患者，高血压前期男性患者循环内皮祖细胞数量减少，迁移和增殖能力减弱。这表明在高血压前期阶段，绝经前女性比男性具有更强的内源性血管损伤修复能力，可能是绝经前女性低心血管事件风险的重要因素。
近年来研究表明，雌激素在心血管疾病的发生发展中发挥重要的作用，它不仅可以改善内皮功能，使血管扩张从而增加血流量，还能刺激成熟内皮细胞释放一氧化氮并产生抗内皮细胞凋亡和促增殖作用，同时还可以增加外周血内皮祖细胞的数量，减轻损伤血管内膜增厚，提示雌激素介导的内皮功能改善可能也与其对内皮祖细胞的作用有关^[19-20]。因此，进一步检测各组血浆雌激素水平，并与内皮祖细胞数量或功能进行相关分析，结果显示，绝经前高血压前期女性患者和健康女性血浆雌激素水平较高血压前期男性患者和健康男性高，同时相关分析显示血浆雌激素水平不仅与循环内皮祖细胞数量呈显著的直线相关，还与循环内皮祖细胞迁移或增殖能力呈直线相关。这些结果提示绝经前女性维持高水平的内皮祖细胞的数量和功能可能与血浆雌激素水平有关。
此外，还发现循环内皮祖细胞数量和功能变化仅发生在高血压前期男性患者中，而绝经前高血压前期女性患者未发生改变，该结果表明高血压前期男性循环内皮祖细胞存在功能障碍，内源性血管损伤修复能力下降，这可能是高血压前期男性心血管事件发生风险高于女性的原因之一，通过提高循环内皮祖细胞功能，上调血管损伤修复能力，可作为高血压前期血管内皮损伤修复的新靶点。
总之，与高血压前期男性相比，绝经前高血压前期女性患者循环内皮祖细胞数量和功能明显增加，可能与机体内较高的雌激素水平有关。因此，维持较强的内源性血管损伤修复能力可能是绝经前高血压前期女性血管保护的机制之一。而循环内皮祖细胞数量可作为男性高血压前期血管内皮损伤修复防治的新靶点。

高血压前期循环内皮祖细胞数量和功能的性别差异

Sex differences in the number and activity of circulating endothelial progenitor cells in prehypertension

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