温阳益气法对肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞炎性平衡及遗传稳定性的调控

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.14.023

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (14): 2267-2272.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.14.023

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温阳益气法对肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞炎性平衡及遗传稳定性的调控

高卓越¹，刘永琦^1，2，何建新¹，伍志伟^1，2，骆亚莉¹，苏韫¹，张利英¹，张齐¹，武有明¹，周妮娜¹

¹甘肃中医学院，甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃省兰州市 730000；²敦煌医学与转化省部共建教育部重点实验室，甘肃省兰州市 730000

修回日期:2015-03-13 出版日期:2015-04-02 发布日期:2015-04-02
通讯作者: 刘永琦，博士，教授，博士生导师，甘肃中医学院，甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃省兰州市 730000；敦煌医学与转化省部共建教育部重点实验室，甘肃省兰州市 730000
作者简介:高卓越，女，1988年生，汉族，在读硕士，主要从事中医药免疫与干细胞生物学研究。
基金资助:
甘肃省杰出青年基金项目“基于调控Wnt等信号通路研究当归预防肺癌微环境中MSCs恶性转化的作用(1308RJDA008)”；国家自然科学基金项目“从炎性信号通路失衡研究肺癌微环境中MSCs恶性转化的分子机制及黄芪调控作用研究(81360588)”、及“黄芪对重离子辐射诱发肺癌相关MSCs旁效应及基因组不稳定的防护机制研究(81473457)”

Regulatory effects of warming yang and invigorating qi treatment on the inflammatory balance and genetic stability of bone marrow mesenchymal stem cells under tumor microenvironment

Gao Zhuo-yue¹, Liu Yong-qi^{1, 2}, He Jian-xin¹, Wu Zhi-wei^{1, 2}, Luo Ya-li¹, Su Yun¹, Zhang Li-ying¹, Zhang Qi¹, Wu You-ming¹, Zhou Ni-na¹

¹Provincial-Level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Diseases and the Prevention and Treatment with Traditional Chinese Medicine Research in Gansu Colleges and Universities, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; ²Key Laboratory of Dunhuang Medicine and Transformation at Provincial and Ministerial Level, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Revised:2015-03-13 Online:2015-04-02 Published:2015-04-02
Contact: Liu Yong-qi, M.D., Professor, Doctoral supervisor, Provincial-Level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Diseases and the Prevention and Treatment with Traditional Chinese Medicine Research in Gansu Colleges and Universities, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Key Laboratory of Dunhuang Medicine and Transformation at Provincial and Ministerial Level, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
About author:Gao Zhuo-yue, Studying for master’s degree, Provincial-Level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Diseases and the Prevention and Treatment with Traditional Chinese Medicine Research in Gansu Colleges and Universities, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Supported by:
the Outstanding Youth Foundation of Gansu Province, No. 1308RJDA008; the National Natural Science Foundation of China, No. 81360588, 81473457

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨髓间充质干细胞在癌性微环境中的遗传稳定性问题如何进一步明确并加以有效预防，日益成为推广其临床应用的关键问题。非可控性炎症和肿瘤之间存在互为因果现象，越来越受到科学界关注。
目的：分析骨髓间质干细胞在肿瘤微环境中的炎性信号通路及遗传稳定性的变化，并基于中医学温阳固肾、益气升阳、扶正祛邪理论为指导，探讨温阳益气法提高骨髓间质干细胞在肿瘤相关炎性微环境中的效应及其作用机制。
方法：以“骨髓间充质干细胞，炎性平衡，补肾，温阳，益气，升阳，肿瘤，癌，阳化气，阴成形，遗传稳定性”为中文检索词，以“bone marrow mesenchymal stem cells, inflammatory balance, replenishing qi, warming yang, strengthening shen, elevate yang, tumor, cancer, yang can transform qi, yin shaping up body, genetic stability”为英文检索词，应用计算机检索中国知网CNKI数据库、维普和PubMed数据库，严格按纳入标准、排除标准进行文献质量评估和筛选，最终选择42篇文献进行综合分析。
结果与结论：在理化因素诱导或肿瘤微环境中，骨髓间充质干细胞可促进肿瘤增殖、侵袭转移，另外骨髓间充质干细胞自身也可被诱发转化为肿瘤相关纤维母细胞，发生遗传稳定性改变。炎性微环境及其骨髓间充质干细胞炎性信号通路异常在骨髓间充质干细胞的遗传稳定性改变中发挥重要作用，基于中医学温阳固肾、益气升阳、扶正祛邪理论，发现温阳益气类中药可明显提高肿瘤微环境及化学癌环境中骨髓间充质干细胞的遗传稳定性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

全文链接：

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 炎性平衡, 炎骨髓间充质干细胞, 温阳益气, 遗传稳定性, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: How to further definite and prevent the genetic instability of bone marrow mesenchymal stem cells in tumor microenvironment has increasingly become a key problem for its clinic application. Meanwhile, increasing studies focus on the reciprocal causation relationship between uncontrolled inflammation and tumors.

OBJECTIVE: To analyze the changes of inflammation-related signaling pathways and genetic stability in bone marrow mesenchymal stem cells under the tumor microenvironment, and meanwhile, to investigate the influence and mechanism of “warming yang and benefiting qi” method on inflammatory signaling pathways and the genetic stability of bone marrow mesenchymal stem cells in tumor microenvironment, based on the guidance of the traditional Chinese Medicine theories “warming yang and tonifying kidney, benefiting qi and raising yang, strengthening healthy and discarding evil to eliminate pathogens”.

METHODS: A computer-based online search of PubMed, CNKI and VIP was performed for relevant articles with the keywords of “bone marrow mesenchymal stem cells, inflammatory balance, replenishing qi, warming yang, strengthening shen, elevate yang, tumor, cancer, yang can transform qi, yin shaping up body, genetic stability” in English and Chinese, respectively. Screened literatures were evaluated strictly according to the inclusion and exclusion criteria, and finally 42 articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Under physical and chemical induction or tumor microenvironment, bone marrow mesenchymal stem cells can promote tumor proliferation, invasion and metastasis. In addition, bone marrow mesenchymal stem cells can be induced to differentiate into malignant cells or tumor associating fibroblasts, followed by genetic instability, in tumor microenvironment. Inflammatory microenvironment plays an important role in regulating inflammation-related signals and genetic stability of bone marrow mesenchymal stem cells. Chinese traditional medicines functioning as “warming yang and replenishing qi” can restore the genetic stability of bone marrow mesenchymal stem cells in tumor or chemical microenvironment, based on the guidance of the traditional Chinese Medicine theories of “warming yang and tonifying kidney, benefiting qi and raising yang, strengthening healthy and discarding evil to eliminate pathogens”.

全文链接：

Key words: Bone Marrow, Mesenchymal Stem Cells, Tumor Microenvironment, Drugs, Chinese Herbal

中图分类号:

R318

高卓越，刘永琦，何建新，伍志伟，骆亚莉，苏韫，张利英，张齐，武有明，周妮娜. 温阳益气法对肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞炎性平衡及遗传稳定性的调控[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(14): 2267-2272.

Gao Zhuo-yue, Liu Yong-qi, He Jian-xin, Wu Zhi-wei, Luo Ya-li, Su Yun, Zhang Li-ying, Zhang Qi, Wu You-ming, Zhou Ni-na. Regulatory effects of warming yang and invigorating qi treatment on the inflammatory balance and genetic stability of bone marrow mesenchymal stem cells under tumor microenvironment [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(14): 2267-2272.

图/表（结果） 1

2.1 骨髓间充质干细胞移植治疗肿瘤及其安全性研究

2.1.1 骨髓间充质干细胞是肿瘤细胞生物学治疗的理想干细胞骨髓间充质干细胞具有易于体外分离、扩增，多向分化潜能，能提高组织再生修复能力，易导入外源基因以及低免疫原性等优良特征。当机体有肿瘤、慢性炎症等存在时，在白细胞介素6、白细胞介素8、转化生长因子β1等多种因子作用下，骨髓间充质干细胞会向肿瘤、损伤部位募集等，已成为骨科、心血管病、肿瘤等领域临床细胞学治疗的理想干细胞之一；骨髓间充质干细胞作为载体在结直肠癌、Kaposi肉瘤、前列腺癌肺转移、肾癌、胰腺癌、乳腺癌及其肺转移、肝癌等多种恶性肿瘤的实验模型中有较好的治疗效果^[1-4]。

2.1.2 骨髓间充质干细胞移植治疗肿瘤的安全性问题骨髓间充质干细胞开启了肿瘤等疾病进行细胞生物治疗的可能。但已有越来越多的研究证实，骨髓间充质干细胞在理化因素诱导或肿瘤微环境中也具有促瘤或致瘤性：一方面，骨髓间充质干细胞具有一定的促瘤作用，即可能扮演“促瘤帮凶”作用：①促进肿瘤增殖。肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞可通过HIF-1α信号通路上调血管内皮生长因子表达，从而促进肿瘤新生血管的生成，通过分泌白细胞介素6可促进结肠癌细胞表达CD133和STAT3，进而促进结肠癌生长；通过EGF/EGFR/Akt信号通路也是骨髓间充质干细胞促进癌细胞增殖的机制之一^[10-11]。②促进肿瘤侵袭转移。骨髓间充质干细胞与癌细胞共培养后，可引起乳腺癌细胞侵袭、血管生成、抗凋亡相关基因的表达增加；骨髓间充质干细胞表达CXCR2等配体可调节依赖CXCR2的乳腺癌细胞的迁移^[12]。另一方面，骨髓间充质干细胞自身也可被诱发恶性转化，即可能转化为“致瘤主犯”之一：①骨髓间充质干细胞可能是多种肿瘤的起源细胞。骨髓间充质干细胞与C6胶质瘤细胞共培养后其致癌基因、原癌基因的表达均增加，可转化成恶性肿瘤细胞；STAT3及P-STAT3的过度表达和激活，可能是造成骨髓间充质干细胞在肿瘤微环境中恶性转变的重要原因之一；肿瘤微环境中过表达的白细胞介素6可能通过持续过度激活大鼠骨髓间充质干细胞 STAT3信号通路下游的肿瘤相关基因，导致p53表达降低和MDM2表达增高，从而导致肿瘤的发生；其恶性转化与传代次数的增加、染色体异常的累积、端粒酶表达的逐渐升高和c-myc等基因表达的升高有关^[5-9^，^13]。②分化为肿瘤相关纤维母细胞。骨髓间充质干细胞在肿瘤局部微环境的诱导下可以分化为肿瘤相关纤维母细胞。骨桥蛋白可诱导骨髓间充质干细胞表达CCL5，进而促进乳腺癌细胞生长和向肺、肝的转移，转移灶处骨髓间充质干细胞表达CD34、α-SMA等肿瘤相关纤维母细胞的特征性标记；肿瘤相关纤维母细胞不仅参与了细胞外基质的合成、沉积和重构，而且能刺激邻近上皮细胞增殖和恶性转化，促进肿瘤细胞发生侵袭和转移^[14-15]。

课题组前期研究证实化学致癌物氯化镉(CdCl₂)可导致骨髓间充质干细胞出现微核率及染色体畸变率的增多，这与氯化镉的遗传毒性有关；甲醛对骨髓间充质干细胞具有细胞毒性和遗传毒性，可以诱导骨髓间充质干细胞 DNA链发生断裂，并且呈剂量依赖关系；还可以诱导DNA-蛋白质交联、姐妹染色单体互换、微核的形成，NER通路上的Xpa、Xpc，HR通路上的Brca2、Rad51、Xrcc2可能参与了甲醛诱导的骨髓间充质干细胞DNA损伤的修复；与肺癌A549细胞共培养体系中的骨髓间充质干细胞发生染色体畸变、细胞骨架微丝走行不规则，Ras等癌基因表达显著升高，抑癌基因P53蛋白表达显著降低，出现类肿瘤细胞样转化，但具体分子机制期待进一步研究^[16-22]。

2.2 肿瘤炎性微环境及其炎性信号通路失衡在肿瘤发生发展的作用 近年来关注由众多非肿瘤细胞(包括骨髓间充质干细胞的基质细胞、免疫细胞等)及因子组成的微环境与肿瘤细胞之间(即“土壤与种子”)的相关性研究，为肿瘤发生发展机制及其防治研究提供了新思路。微环境(“土壤”)对于肿瘤细胞(“种子”)而言，是一把双刃剑，正常状态下，组织微环境的自稳性可抑制癌症的发展；但是癌前期，微环境受到癌细胞分泌的细胞因子等影响，原有的信号通路被破坏，向利于肿瘤细胞生长的方向发展。非可控性炎症和肿瘤之间存在互为因果现象，约20%的肿瘤可归因于慢性感染等引起的非可控性炎症，故肿瘤被称为“永不痊愈的炎症”，而炎症被喻为是“肿瘤的十大特征”之一(图1)。如肺癌细胞在体内外均可过表达白细胞介素6、白细胞介素8等炎性因子参与形成肿瘤炎性微环境^[23-25]。炎性信号通路失衡诱发或促进肿瘤的发生发展已被越来越多的研究所证实。

与肺癌发展最为密切的炎性信号转导通路是NF-κB和STAT3通路。核转录因子NF-κB信号通路在细胞生长和凋亡多个方面具有“交叉”，正常水平的NF-κB对细胞的生长是必须的，当细胞处于炎症时，组成性激活的NF-κB可启动抗凋亡基因、黏附分子、基质金属蛋白酶、COX-2等靶基因的转录，可提高多种肿瘤细胞的生存能力、诱发细胞恶性转化，并可参与化疗过程中的抗药性和抗辐射性的形成。信号转导和转录激活因子STAT家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能的胞浆蛋白，其中STAT3为表皮生长因子受体信号传导途径、白细胞介素6介导的JAK-STAT3途径和由src基因介导的信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚成“焦点”；当STAT3发生持续性激活时，一系列与细胞增殖、分化、凋亡等密切相关的基因出现异常的高表达，使细胞凋亡出现阻碍，向恶性转化，表现出强烈的致癌作用。白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等肿瘤自分泌或旁分泌炎性因子可通过引起靶细胞NF-κB、STAT3等炎性信号通路失衡，从而引起Ras等癌基因表达，诱发癌症；或抑制肿瘤细胞凋亡、促进其增殖和免疫逃避等^[25-28]；肿瘤微环境中过表达的白细胞介素6可能通过持续过度激活大鼠骨髓间充质干细胞STAT3信号通路下游的肿瘤相关基因，导致p53表达降低和MDM2表达增高，从而导致肿瘤的发生^[5-9]。目前临床广泛应用的如长春花碱类、拓扑异构酶抑药物、紫衫醇等化疗药物虽可通过激活抑癌蛋白p53的表达来启动肿瘤细胞的死亡程序，但多数同时可以激活NF-κB等炎性信号通路^[29]，增加了毒副作用或拮抗消减了抗瘤效应。

2.3 基于调控炎性信号通路平衡探讨中医对细胞恶性转化的预防效应 中医学阴阳理论思想认为，世间万物凡具有运动的、外向的、上升的、温热的、无形的、明亮的、兴奋的都属于阳；凡相对静止的、内守的、下降的、寒冷的、有形的、晦暗的、抑制的都属于阴。肿瘤发病与阳虚、脏腑功能失调、正气虚弱有关，脏腑功能失调，则气机紊乱或先天脏腑禀赋不足，皆可成为肿瘤发生的内在因素。如《黄帝内经•阴阳应象大论》曰：“故积阳为天，积阴为地，阴静阳躁，阳生阴长，阳杀阴藏，阳化气，阴成形。”又如《难经•五十五难》曰: “积者，阴气也。” 《灵枢•水胀》亦云: “寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。”隋•巢元方在《诸病源候论》中有“积聚者，由寒气在内所生也。血气虚弱，风邪搏于腑脏，寒多则气涩，气涩则生积聚也”，明确指出阳虚寒凝是肿瘤发生的根本原因，即肿瘤的形成与阳虚寒积的密切关系，阳虚不能通达，阴寒之邪渐凝，气血运行不畅，肿块生成；阳虚是肿瘤发生、发展的必要条件，癌毒内结是肿瘤发生的重要病机和物质基础。

《内经》云：“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”人体任何疾病都是正邪相争的结果，若正气虚、无力抗邪则发病，肿瘤亦为正气虚，气血失和、邪气凝聚所致。阳化气的力量不足是机体阴精无力输布，进而堆积的主要原因；阴精要滋养全身四肢百骸、肌肉筋脉，需要阳气来养护推动。当阳气不足(阳化气能力减弱)时，阴精自然无法弥散运动于全身，进而停留于机体某处，变成“垃圾阴精”,“垃圾阴精”的日久积聚，即可诱生大量炎性因子，发生炎症(无菌性炎症)。《灵枢•百病始生篇》中有“积之始生，得寒乃生”，由于外因或者内因使机体内阴性物质过多，正常阳气无法有力运行，这些多余的阴性物质自然堆积于机体某些部位，而成“垃圾”，并顺应“阴成形”的寒凝收引力量，使有形和无形的垃圾堆积至身体无法转运的程度，最终形成大小不等、形态各异、部位不定、密度不一的各种堡垒，即为肿瘤。《素问•生气通天论》所述“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精神乃绝”。癌毒是导致肿瘤发生的一种特异性致病因子，属毒邪之一；肿瘤的发生是正气和癌毒二者之间的平衡被打破，正气内虚为主或者癌毒过盛为主，最后均表现为癌毒占据优势。

纵观临床常见的风寒暑湿燥火六淫外袭、情志内伤、饮食水土失宜、痰浊凝聚、瘀血阻滞、热毒内蕴、阴寒凝、正气亏虚等8种病由，可见各种病因病机最终都导致人体气血、脏腑功能失调而成气滞血瘀、痰凝毒聚，形成癌肿。肿瘤的形成普遍存在各种病因病机导致的“阴成形”，即为内经“阴成形，阳化气”之“阴成形”过程。现代学者也多认为阳虚寒积是肿瘤形成的重要病理环节，陆婷婷等^[30-32]认为阳虚寒凝是恶性肿瘤发病病机的关键，一切恶性肿瘤本质为肾阳不足、阴寒积聚，孙秉严^[33]曾对1 000例肿瘤患者进行分析，得出如下结论：不论是长江以北还是长江以南，也不论是沿海还是内地，寒型和偏寒型证候者最多。因而“阳化气，阴成形”理论对中医恶性肿瘤的治疗有重要的指导意义。并且温通助阳、益气升阳法在临床肿瘤防治中具有显著疗效^[34-37]。

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引言

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讨论

人体脏腑功能正常，正气旺盛，气血充盈流畅，卫外固密，外邪难以入侵，内邪难于产生，就不会发生疾病。故《素问遗篇•刺法论》说：“正气存内，邪不可干。”又如《医宗必读•积聚》所述“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。在细胞生物学水平炎性信号通路中抑炎因子与促炎因子之间的“正邪平衡”及“阴平阳秘”被打破，即发生阴阳离决，有助于癌毒的发生发展；而调控NF-KB、STAT3等炎性信号通路的活性平衡成为近年来防治肿瘤药物研发的潜在靶点和重要途径。温通助阳益气、扶正祛邪(解毒)是防治肿瘤的基本法则。大量研究证实，如熟地、锁阳、黄芪等温通助阳、益气类中药既可提高免疫功能、清除超氧化物歧化酶等自由基酶活性作用而发挥“扶正”作用，又可抑制过度炎症反应、降低丙二醛等自由基水平而发挥“祛邪”作用；还具有抗肿瘤、调节免疫、抗氧化、抗辐射等作用，可通过抑制TLR4/NF-κB等信号通路对抗肿瘤坏死因子α等诱发的细胞损伤^[36-40]。基于调控炎性信号通路平衡应是温阳益气、扶正祛邪(解毒)防治肿瘤的重要机制之一。基于中医学温阳固肾、益气升阳、扶正祛邪理论为指导，课题组观察了温阳益气类中药对化学致癌及肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞遗传稳定性改变的预防作用，结果表明，不同相对分子质量熟地、肉苁蓉超滤膜提取物对氯化镉诱导的骨髓间充质干细胞微核率、染色体畸变率、凋亡率均显著降低，可发挥抗遗传损伤的作用，且以相对分子质量10 000以下预防作用最显著；益气升阳中药黄芪对甲醛环境中骨髓间充质干细胞细胞形态学、DNA断裂、DNA-蛋白质交联水平等遗传损伤具有一定的预防作用；黄芪可通过提高肺癌微环境中骨髓间充质干细胞p16等抑癌基因等的表达水平、纠正p-ERK、NF-κB等炎性信号通路的失衡(扶正)，抑制细胞形态、增殖、凋亡、染色体畸变及相关肿瘤蛋白表达的异常改变(祛邪)，从而提高了其癌环境中的遗传稳定性^{[16-22，41-42]}，这为进一步从调控炎性信号通路平衡探讨温阳益气法预防恶性转化分子机制及其临床开发应用奠定了现代细胞生物学基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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温阳益气法对肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞炎性平衡及遗传稳定性的调控

Regulatory effects of warming yang and invigorating qi treatment on the inflammatory balance and genetic stability of bone marrow mesenchymal stem cells under tumor microenvironment

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