2型糖尿病大鼠骨痂内Osx、Dlx5表达变化与骨折愈合

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.11.012

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (11): 1699-1706.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.11.012

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2型糖尿病大鼠骨痂内Osx、Dlx5表达变化与骨折愈合

刘振东，蔡绪，王魁向，张远军，刘志涛

中南大学湘雅三医院骨科，湖南省长沙市 410013

修回日期:2015-01-24 出版日期:2015-03-12 发布日期:2015-03-12
通讯作者: 王魁向，硕士，医师，中南大学湘雅三医院骨科，湖南省长沙市 410013
作者简介:刘振东，男，1959年生，湖南省长沙市人，汉族，中南大学湘雅医学院大学毕业(原湖南医科大学)，博士，副主任医师，主要从事创伤骨科、代谢性骨病研究。
基金资助:
湖南省自然科学基金(14JJ7018)

The relationship between the change of Osx and Dlx5 expressed in the callus and fracture healing in type 2 diabetes rats

Liu Zhen-dong, Cai Xu, Wang Kui-xiang, Zhang Yuan-jun, Liu Zhi-tao

Department of Orthopedics, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan Province, China

Revised:2015-01-24 Online:2015-03-12 Published:2015-03-12
Contact: Wang Kui-xiang, Master, Physician, Department of Orthopedics, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan Province, China
About author:Liu Zhen-dong, M.D., Associate chief physician, Department of Orthopedics, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Hunan Province, No. 14JJ7018

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究表明Osx、Dlx5等基因的表达水平与骨折愈合障碍可能存在一定关系。

目的：分析2型糖尿病大鼠牵引骨痂中Osx、Dlx5表达变化与骨折愈合障碍的关系。

方法：选择8周龄SD大鼠32只，随机分为2组，实验组(18只)高糖高脂饲料喂养8周，链脲佐菌素腹腔注射制作2型糖尿病大鼠模型；对照组喂普通大鼠饲料予以同样剂量柠檬酸腹腔注射。2组大鼠同时建立骨折牵引模型，定期延长外固定架，牵引模型建立后15 d处死大鼠并收集血液标本检测生化指标，X射线观察骨痂生长情况，取左胫骨骨痂组织进行组织学观察，检测骨痂组织中Dlx5、Osx蛋白及相关基因的表达。

结果与结论：X射线摄片结果：实验组牵引骨痂较对照组明显减少，骨痂组织苏木精-伊红染色显示：实验组较对照组的微骨柱明显减少；初始基质前沿浅染。而骨痂的组织学定量分析则显示：实验组新生骨痂的形成面积较对照组减少而骨折近端脂肪细胞数量增多(P < 0.01)。QPCR检测则显示：实验组较对照组骨痂组织中Osx表达降低(P < 0.05)，Dlx5表达降低(P < 0.05)。结果提示，2型糖尿病大鼠骨折愈合较正常大鼠明显减慢，可能与2型糖尿病Osx、Dlx5表达降低具有相关性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 骨组织构建, 骨折愈合, 2型糖尿病, Osx, Dlx5, 骨痂, 湖南省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Experiments have shown that the expression levels of Osx and Dlx5 may have some relationships with fracture healing disorder.

OBJECTIVE: To probe into the relationship between the change of expression of Osx and Dlx5 in the callus of type 2 diabetes rats and fracture healing disorder.

METHODS: We selected 32 Sprague-Dawley rats with proper weight in 8 weeks age. They were randomly assigned into two groups: the experimental group (n=18) was fed with high fat and sugar diet for 8 weeks, and then received intraperitoneal injection of streptozotocin to induce diabetic models; the control group was fed with normal diet and received intraperitoneal injection of the same dose of citric acid. Two weeks later, all the rats were used to establish left tibia traction fracture models with orthopedic external fixator. We extended the external fixator at a proper length per day. The animals were sacrificed at 15 days after establishment of traction fracture models. The blood specimens were evaluated for biochemical detection. X-ray was used to observe the growth of callus. The callus tissues from the left tibia were taken for histological observation and the expression of Dlx5 and Osx in the callus was detected.

RESULTS AND CONCLUSION: X-ray results showed that the amount of callus tissues in the experimental group was significantly reduced. The hematoxylin-eosin staining of the callus tissue revealed that the microcolumn formation in the experimental group was significantly reduced compared with the control group; the area of primary matrixfront was lightly colored. The callus histological quantitative analysis showed that in the experimental group the area of new callus decreased and more adipose cells presented in the proximal fracture end compared with the control group (P < 0.01). QPCR displayed that the expression of Osx and Dlx5 was lower in the experimental group than the control group (P < 0.05). These findings indicate that the poorer fracture healing in type 2 diabetes than the normal rats may be associated with the decrease of Osx and Dlx5 expression.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: Diabetes Mellitus, Type 2, Bony Callus, Fracture Healing

中图分类号:

R318

刘振东，蔡绪，王魁向，张远军，刘志涛. 2型糖尿病大鼠骨痂内Osx、Dlx5表达变化与骨折愈合[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(11): 1699-1706.

Liu Zhen-dong, Cai Xu, Wang Kui-xiang, Zhang Yuan-jun, Liu Zhi-tao. The relationship between the change of Osx and Dlx5 expressed in the callus and fracture healing in type 2 diabetes rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(11): 1699-1706.

图/表（结果） 6

2.1 实验动物数量分析 实验选用大鼠32只，分为2组，实验过程中无脱失，全部进入结果分析。

2.2 实验组与对照组大鼠血液生化指标

2.2.1 给药前血液生化指标分组饲养8周后，实验组大鼠与对照组大鼠相比较总胆固醇明显升高(P < 0.01)，三酰甘油和空腹胰岛素差异有显著性意义(P < 0.05)，空腹血糖差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.2.2 腹腔注射药物2周后血液生化指标与对照组大鼠比，实验组大鼠血清总胆固醇以及空腹血糖明显升高，差异有非常显著性意义(P < 0.01)；三酰甘油水平升高，差异有显著性意义(P < 0.05)；空腹胰岛素两组比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.2.3 牵引模型持续牵引2周后的血液生化指标牵引2周后，实验组大鼠与对照组大鼠相比，总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖的检测结果则显示差异均有显著性意义(P < 0.05)，而两组大鼠空腹胰岛素比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表3。

通过对比8周时，链脲佐菌素注射2周后，牵引2周后3个不同时期血液生化指标(总胆固醇、三酰甘油、空腹胰岛素、空腹血糖)，可知大鼠骨折牵引模型以及骨折愈合是在典型2型糖尿病病理条件下进行。

2.3 X射线片牵引骨痂生长情况对比 骨折牵引模型采取持续牵引，均匀的间断延长14 d，牵引后第15天采集标本，行X射线检查，见图2。X射线照射条件：40 kV，4 mA•s，将实验组、对照组大鼠随机分为4组统计，对于照射后X射线照片，采用imagej2.1软件分析，将X射线图像转化为8位图像，通过灰度值，对骨折间隙内骨痂面积以及骨痂密度进行量化统计，发现实验组大鼠及对照组大鼠均有骨痂生成，而实验组大鼠与对照组正常大鼠相比骨痂面积明显减少(P < 0.05)，实验组平均灰度值较对照组下降(P < 0.05)，见表4。

2.4 苏木精-伊红染色牵引骨痂生长情况对比 随机选取实验组、对照组大鼠各5只，并行编号1-5号，行苏木精-伊红染色。检测其苏木精-伊红染色显示：实验组大鼠与对照组大鼠相比，实验组大鼠微骨柱排列紊乱，部分甚至未见明显微骨柱，初始基质前沿大部分明显浅染，证明实验组大鼠骨痂形成较正常大鼠明显减慢，部分出现骨痂形成障碍，而骨痂生长，分化能力明显下降，见图3。组织学定量对骨痂面积分析显示：实验组大鼠骨痂面积相对减少(P < 0.05)，见表4。靠近骨折端骨髓内脂肪细胞数量在单位面积内明显增多，见图4。2.5 Western blot结果实验组和对照组相比，实验组大鼠骨折牵引间隙内骨痂组织中Dlx5、Osx蛋白的灰度值较对照组明显降低，表达下调，经统计学分析差异有显著性意义(P < 0.05)，见图5，表5。

2.6 QPCR结果

2.6.1 骨痂组织总RNA提取结果 RNA 的普通琼脂糖凝胶电泳显示，28 S和18 S条带清晰、明亮、锐利，且28 S条带亮度约为18 S条带的2倍，5 S条带不明显，表明提取的RNA质量良好，无降解。见图6。

2.6.2 内参曲线 β-actin扩增曲线拐点(15附近)清楚，基线平直，指数期斜率较大，提示β-actin扩增良好，效率较高；同时扩增曲线整体平行性较好，提示各管反应扩增效率接近，便于后续的数据分析。β-actin扩增产物熔解峰尖锐，各管反应平行性好，表明β-actin引物扩增特异性良好。见图7。

2.6.3 基因Dlx5测定结果 Dlx5扩增曲线拐点(25附近)清楚，基线平直，指数期斜率较大，提示Dlx5扩增良好，效率较高；同时扩增曲线整体平行性较好，提示各管反应扩增效率接近，便于后续的数据分析，见图8。

QPCR测得数据表明，实验组大鼠骨痂Dlx5基因表达较对照组明显降低，t 检验有显著性意义(P < 0.05)。见表6。

2.6.4 基因Osx测定结果 Osx扩增曲线拐点(25附近)清楚，基线平直，指数期斜率较大，提示Osx扩增良好，效率较高；同时扩增曲线整体平行性较好，提示各管反应扩增效率接近，便于后续的数据分析。Osx扩增产物熔解峰尖锐，各管反应平行性好，表明Osx引物扩增特异性良好。见图9。

QPCR测得数据表明，实验组与对照组骨痂内Osx基因表达相比，实验组大鼠骨痂Osx基因表达明显降低，t检验有显著性意义(P < 0.05)。见表7。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：2013年5月至2014年3月在中南大学湘雅医学院动物实验中心完成。

材料：

实验动物：SPF级8周龄雄性SD大鼠32只，由中南大学湘雅三医院动物实验中心提供，体质量175-245 g，应用随机数字表法将大鼠分为实验组(n=18)和对照组(n=14)，实验组大鼠喂以高糖高脂饲料，对照组喂以普通大鼠饲料。实验中对大鼠的处置均符合2006年科技部颁布的《关于善待实验动物的指导性意见》。

方法：

2型糖尿病动物模型的建立：采用高糖高脂饮食联合一次性小剂量链脲佐菌素腹腔注射造模，建立2型糖尿病模型^[4]：①诱导胰岛素抵抗：高糖高脂饮食喂养8周，8周时空腹断尾收集血样样本，测量三酰甘油、总胆固醇、血浆胰岛素(空腹胰岛素)、空腹血糖。②实验组大鼠腹腔一次性注射链脲佐菌素(30 mg/kg)。对照组予以同样剂量柠檬酸腹腔注射，继续按照前面喂养方法喂养，2周后清晨测空腹三酰甘油、总胆固醇、空腹胰岛素、空腹血糖，实验组中血糖大于16.7 mmol/L大鼠继续留于实验组。10周后及实验结束时，实验组大鼠显示血清胰岛素无明显降低等代谢紊乱征象，血糖、血脂升高，胰岛素抵抗，其血液生化结果与人的2型糖尿病代谢紊乱相似，说明实验大鼠成功建立2型糖尿病模型。

建立动物骨延长模型及相关处理：给药2周后，将10 g/L的水合氯醛按照30 mg/kg的剂量行腹腔麻醉，麻醉后剪除大鼠左后肢小腿毛发，络合碘消毒(见图1A)，将大鼠固定在动物无菌手术台上，扪及左踝关节，在踝关节上方5.0 mm处沿胫骨内侧向胫骨外侧钻入直径1.0 mm的消毒克氏针，固定好外固定架，钻入踝关节上方3.0 mm处1.0 mm克氏针，然后钻入外固定架上方胫骨结节下方的两根1.0 mm克氏针，拧紧螺丝，固定外固定架及克氏针(见图1B)，于胫骨外侧肌肉丰富处做长约0.4 cm的切口，暴露左胫骨外侧，于暴露胫骨中上段，在暴露骨段中间用0.8 mm克氏针钻孔直到胫骨完全分离骨折，延长外固定架，剪刀折断左腓骨，检查外固定架延长顺利后，缩短外固定架，入式缝合伤口(见图1C)，左下肢外侧使用塑料敷料包裹防止大鼠咬线以及伤口与外界过多接触，实验组和对照组手术老鼠均肌注硫酸庆大霉素注射液1次(3 mg/kg)，建模后第1天即开始延长外固定架，每天2次(上

午，下午各1次)，0.15 mm/次，连续14 d，第15天停止，断尾取血，水合氯醛麻醉大鼠后，无菌操作取左胫骨标本，行X射线检查及苏木精-伊红染色标本放入体积分数4%甲醛溶液保存，待标本固定后行X射射线检测，行PCR检测标本液氮冻存。

主要观察指标：①血清学检测：第8，10，12周后收集的血液标本中三酰甘油、总胆固醇、空腹胰岛素、空腹血糖含量。②X射线检查：观察骨痂生长情况。③组织学检测：苏木精-伊红染色观察骨痂形成情况。④Western blot检测骨痂组织中Dlx5、Osx蛋白情况，QPCR检测Dlx5、Osx相关基因表达情况并生成扩增和熔解曲线及内参曲线。

统计学分析：实验所得的数据采用x(_)±s表示，采用统计学软件SPSS 16.0进行数据分析，采用t 检验对两组的数据进行比较，概率P < 0.05表示差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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讨论

3.1 2型糖尿病大鼠骨折牵引模型下与骨折愈合减慢，骨痂生成减少 骨折愈合就是新生骨替换受损骨的过程，它包括了细胞的迁移、新生血管的形成和骨痂的重建，由此使受损骨组织生物和机械方面的功能特性恢复到受伤前水平。在创伤部位骨组织的稳定性和局部血供都受到影响^[5]。2型糖尿病骨折导致骨折愈合障碍的机制尚无明确研究，对于糖尿病患者的骨折愈合障碍的机制的研究，关键是建立一个理想的2型糖尿病动物模型。

链脲佐菌素是国内外常用来破坏胰岛细胞的药物，实验采用长期高糖高脂诱发胰岛素抵抗，小剂量一次性腹腔注射链脲佐菌素，继续高糖高脂喂养，其产生的全身代谢紊乱与人一致，高糖环境能使成骨细胞增殖下降，抑制成骨相关因子的表达，如Runx2、骨钙素、Ⅰ型胶原，同时，高血糖能使成脂相关因子表达增加^[6]，这些结果表明，2型糖尿病的骨折愈合障碍与间充质干细胞的成脂成骨分化平衡紊乱相关。

本课题拟采用2型糖尿病SD大鼠胫骨骨折牵引成骨方式构建骨折愈合的动物模型，通过检测动物血液中成骨标志物、牵引骨痂内新生骨量及成骨细胞的增殖、分化功能的变化，观察2型糖尿病大鼠骨折后成骨状态的改变与骨折愈合障碍的关系。X射线显示：2型糖尿病大鼠与正常大鼠牵引间隙内均有骨痂生成，但实验组大鼠与正常大鼠相比，骨痂密度明显较低，骨痂面积明显减少。骨痂苏木精-伊红染色显示：实验组内牵引间隙与正常组相比，部分实验组大鼠内微骨柱缩短甚至未见明显生成，初始基质前沿浅染，证明实验组大鼠骨折愈合明显减慢，骨痂处于增殖分化的细胞较对照组明显减少。组织学定量分析：实验组大鼠牵引骨痂面积相对正常组明显减少，骨髓腔内单位面积脂肪细胞明显增多。通过以上实验结果证明：2型糖尿病大鼠在不控制血糖情况下，骨痂生成较正常大鼠明显减少，脂肪细胞增多，骨痂形成减慢，2型糖尿病大鼠骨折在牵引模型下骨痂细胞增殖明显减少，骨折愈合速度明显变慢，部分出现愈合障碍。

3.2 2型糖尿病大鼠中Osx，Dlx5表达下降，抑制成骨分化，促进成脂分化，可能是导致2型糖尿病骨折障碍的原因 近年来，越来越多的研究证明，间充质干细胞向成骨细胞方向增殖、分化和成熟是一个多步骤的过程，大量转录因子和信号通路对这个过程起到调控作用，值得注意的是，调控这些不同转录因子和信号因子不能被看做是分离、独立的信号通路，相反，这些因子应当看做一个高度相关、可以互相影响的整体。

Ostrerix(OSX)，是一种成骨细胞转录因子，能诱导前成骨细胞成熟，最后成骨^[7]。人类Osterix定位在12q13.13近Sp1基因的位置，其中C端含有3个C₂H₂型锌指结构，又称Sp7(special protein 7)，OSX在维持体内骨平衡具有重要的作用，研究表明，缺乏OSX基因的小鼠缺乏新骨的形成，无矿化软骨，并且骨细胞成熟有明显障碍，而其他成骨标志物如骨粘连蛋白，骨桥蛋白，骨涎蛋白等在OSX基因缺乏小鼠中也不能检测到，此外，OSX还起着抑制软骨形成，促进成骨细胞分化的双重作用^[8]，在临床上，Osterix的表达异常与一些疾病也有关系，研究发现，OSX在人以及小鼠中骨肉瘤表达明显降低，通过转染小鼠骨肉瘤细胞Osx基因，可以减慢肿瘤的生长，缩小肿瘤体积，对抗溶骨作用。

Dlx5远端缺失同源盒基因中一员，能够通过核心结核因子runx2以及Osterix表达上调促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化^[9]，在存在Dlx5缺乏的小鼠中存在明显的骨缺损，并且Dlx5能被骨形态蛋白2迅速诱导^[10]，研究证明，DLX5能够上调骨钙素、碱性磷酸酶通过与他们的启动子基因结合^[11]，同时，Dlx5能下调PPARγ的表达，从而抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化^[12]。

骨髓的成骨细胞和成脂细胞都来源于一个共同的来源，即骨髓间充质干细胞，在一些临床研究中，骨量的减少已经被证明与骨髓脂肪细胞存在关联，提示脂肪细胞和成骨细胞分化呈反比关系^[13]，促进成骨的细胞外信号能够抑制诱导成脂方向的信号通路。PPARγ的配体激活的转录因子，是脂肪细胞分化的主要调控机制。PPARγ基因敲除小鼠即使饲喂高脂肪的饮食，也不能产生脂肪组织^[14]，而Runx2则是成骨分化和骨细胞矿化的主要转录因子， PPARγ和Runx2的相互作用调节，控制骨髓充间质干细胞的成脂分化途径和成骨分化途径^[15]。而老龄化、2型糖尿病骨折风险、骨折愈合障碍典型危险因素是骨形成降低，骨髓脂肪表达增加，糖尿病患者高血糖、高血脂都能增加骨髓脂肪沉积都是已经被证明的^[16]，这些因素都能抑制间充质干细胞向成骨细胞分化。

通过论述及实验结果推测，2型糖尿病骨痂内Dlx5、Osx表达降低，导致成骨能力减弱，可能是2型糖尿病骨折愈合障碍的原因之一。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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